摘要
糖尿病性脂肪性肝炎目前被归类为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），其特点是肝脏微结构逐渐受损，同时存在无菌性炎症微环境。法尼醇X受体（FXR）的活性会受到乙酰化作用以及p300蛋白的抑制。CD38介导的NAD+耗竭也会限制SIRT1的活性，这表明两者之间存在调控关联。我们研究了同时抑制CD38和激活FXR是否能够重新调节依赖乙酰化的FXR复合物，恢复肝脏组织结构，并抑制NLRP3炎性小体信号通路。患有糖尿病性脂肪性肝炎的雄性大鼠分别接受了安慰剂、CD38抑制剂、FXR激活剂或二者联合治疗。评估指标包括脂肪性肝炎活动评分、纤维化程度、脂质与葡萄糖稳态、胰岛素抵抗指数，以及NLRP3通路活性，涉及的指标有caspase-1、IL-1β和IL-18。糖尿病性脂肪性肝炎会导致肝脏结构紊乱、血脂异常、胰岛素抵抗，以及NLRP3-caspase-1-IL-1β/IL-18通路的激活。单独调节某一路径可改善这些异常表现，而同时抑制CD38并激活FXR则能最大程度降低脂肪性肝炎活动评分，最有效地使各项代谢指标恢复正常，且未出现明显毒性反应。糖尿病性脂肪性肝炎患者的肝脏组织中FXR存在过度乙酰化现象，且与p300及NLRP3的结合更为紧密；联合治疗可减少FXR的乙酰化程度，减弱其与这两种蛋白的相互作用。通过药物手段抑制SIRT1或FXR可部分逆转相关的代谢、炎症及分子层面的异常变化，而选择性抑制炎性小体则能在不改变CD38-NAD+-SIRT1调控网络的情况下，降低炎性小体的活性。总体而言，协同恢复NAD+/SIRT1活性与FXR信号通路功能，可重新调节FXR的乙酰化状态，阻断炎性小体信号通路，从而改善糖尿病性脂肪性肝炎患者的肝脏组织结构。
图形摘要
78c与OCA联合使用可通过互补机制增强糖尿病NASH模型中FXR的活性：78c能够恢复依赖NAD+/SIRT1的FXR去乙酰化作用，而OCA可直接激活FXR。这两种作用共同降低了FXR与p300、FXR与NLRP3的相互作用，提升了线粒体功能完整性，抑制了NLRP3炎性小体信号通路，同时减少了IL-1β/IL-18的生成。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
数据可用性说明
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