摘要
全基因组关联分析已被广泛用于揭示复杂性状的遗传结构。近期研究显示，基于基因敲除的方法能够识别出对表型具有独特且可能具有因果作用的变异。然而，这类方法在涉及亲属的研究中的统计有效性和实用性，比如英国生物银行中的数据，目前尚不明确。在本文中，我们详细评估了一种简单有效的分析策略，该策略结合了GhostKnockoffs方法与最先进的边际关联检验。我们发现，只要输入的Z-分数来自有效的广义线性混合模型，这种方法就能应对各种亲属关系结构。这种稳健性还使得GhostKnockoffs方法可应用于其他全基因组关联分析场景，包括在样本存在重叠的情况下进行元分析（前提是输入的Z-分数经过适当校准），以及在没有样本重叠的独立样本分析中采用超越传统评分检验的关联分析方法。通过模拟研究以及对九项欧洲祖先群体全基因组关联分析研究和阿尔茨海默病全外显子/全基因组测序研究的元分析，我们证明了该方法的有效性与实际应用价值。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
数据可用性说明
- 1.
Huang等人，2017年（NIAGADS编号：NG00058）。
- 2.
Jansen等人，2019年（数据可在CTG_Lab获取）。
- 3.
Kunkle等人，2019年（NIAGADS编号：NG00075）。
- 4.
Schwartzentruber等人，2021年（GWAS目录编号：GCST90012877），可在GWAS_Catalog查询）。
- 5.
使用TOPMed参考面板进行的内部全基因组关联分析。
- 6.
Bis等人，2020年（NIAGADS编号：NG00065）。
- 7.
Le Guen等人，2021年（NIAGADS编号：NG000112）。
- 8.
针对ADSP样本的内部全外显子测序分析（NIAGADS编号：NG00067.v5）。
- 9.
针对ADSP样本的内部全基因组测序分析（NIAGADS编号：NG00067.v5）。
- 10.
此外，相关候选基因的单细胞RNA-Seq数据可通过GEO数据库获取，访问代码为GSE163577。
我们已将所提出的分析流程实现为R语言程序，可在https://github.com/xinranqi/RobustInferenceWithGhostKnockoffs查看。
