去噪方法对阿尔茨海默病诊断状态与网络拓扑测度之间关系的影响

《Human Brain Mapping》：The Impact of Denoising Approaches on the Relationship Between Alzheimer's Disease Diagnostic Status and Network Topology Measures

　　

摘要翻译：图论为研究阿尔茨海默病（AD）相关的脑网络特性改变提供了一种有前景的技术。然而，在AD连续谱中报告的网络拓扑破坏存在差异。在本研究中，研究人员检验了图指标中的诊断组差异是否归因于fMRI处理中使用的去噪方法差异。从阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库中选取了60名认知正常（CN）、55名轻度认知障碍（MCI）和38名AD参与者的静息态数据，使用11种去噪流程进行处理，包括混淆回归（头部运动参数、白质[WM]、脑脊液[CSF]、全局信号）、体积剔除（擦洗、尖峰回归）和基于成分的噪声去除（基于独立成分分析的自动运动伪影去除[ICA-AROMA]、解剖和时间成分校正）的组合。计算了代表网络分离（聚类系数、模块化、局部效率）、网络整合（最大连通分量、路径长度、全局效率）和小世界性的图指标。结果显示，模块化和局部效率的诊断组差异取决于去噪方法，尤其是在高参数回归模型与剔除方法（36参数和尖峰回归器或体积擦洗）的组合中。独立于去噪方法，CN相比MCI和AD表现出更分离（聚类系数）但整合性更低（最大连通分量、路径长度、全局效率）的网络。独立于诊断，去噪策略显著影响所有指标的幅度，特别是包含全局信号回归的模型。总的来说，这些结果表明网络拓扑中诊断差异的方向性，特别是网络分离的全局指标，可能取决于所采用的去噪方法，尽管效应量较小。透明报告预处理决策对于准确解释AD背景下图理论发现以及更好地理解病理性衰老的机制至关重要。

论文解读：去噪方法对阿尔茨海默病诊断状态与网络拓扑测度关系的影响

一、研究背景与问题

阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结，伴随进行性认知衰退。AD神经病理学，特别是Aβ，在临床症状出现前数年甚至数十年就已发展（Jack等，2018；Sperling等，2011），因此可能导致神经系统的结构和功能改变，最终引发病理性认知衰退。尽管对AD的机制已有较多认识，但其病因和生物学进展仍不清楚。预计到2050年，受AD影响的人数将增加一倍以上（Hebert等，2013），因此需要更好地理解AD的机制，以开发更有针对性的治疗方法并识别生物学标志物，以便在治疗最有效的早期阶段进行干预。

AD被认为是一种断连综合征（Delbeuck等，2003），其中大脑区域之间及神经网络内部精确的时空功能一致性受到破坏，可能是神经病理学的下游后果，这支撑了认知衰退。表征AD连续谱中网络破坏的一种技术是对静息态功能磁共振成像（rsfMRI）数据进行图论分析（Dai和He，2014）。图论将大脑及其功能连接建模为网络，并检查支撑高阶信息处理和整合的拓扑结构。图是大脑网络的数学表示，由一系列节点和边构成（Rubinov和Sporns，2010）。节点由一组脑区组成，而边表示每个节点时间序列之间的功能连接或相关性。从这些图中，可以探索网络的两种全局属性：分离和整合。网络分离表示网络内高度连接的簇中进行专门处理的能力（Rubinov和Sporns，2010）。在功能网络中，分离特性描述了网络内存在的具有高模块内连接性的子模块数量。网络整合捕捉了网络跨专门模块和分布式节点快速传递和组合信息的能力（Rubinov和Sporns，2010）。重要的是，功能网络表现出分离和整合之间的最佳平衡，使得网络结构支持子网络组织以执行专门处理，同时也具有战略性的连接以促进跨子模块的高效信息整合。这种网络组织效率可以通过小世界性来量化（Humphries和Gurney，2008）。全局网络组织的个体差异与健康成人样本中的认知表现相关（Bertolero等，2015；Cohen和D'Esposito，2016；Stumme等，2020），并且这些特性的改变在患者样本中具有功能意义，例如，网络分离的破坏与更严重的AD临床损害相关（Brier等，2014；Dai等，2019）。因此，了解功能网络的全局拓扑如何受年龄和疾病影响，将提供关于病理性年龄相关认知衰退的宏观机制的关键信息。

AD相关的病理性衰老与全局网络属性（分离、整合）和局部节点属性的差异相关，这些特征可用于高保真地区分认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和AD组。尽管在这些网络属性中报告了与AD和AD病理相关的显著差异，但这些差异的方向性在不同研究中各不相同，这阻碍了关于AD谱系中网络功能障碍机制及其功能后果的结论。例如，关于聚类系数（网络分离的度量）的研究报告了MCI或AD中聚类系数高于CN、低于CN或没有诊断组差异。特征路径长度（网络整合的度量）和小世界性也报告了类似的差异。

许多方法论因素可能导致研究间缺乏共识，包括MCI或AD患者的诊断标准、每个诊断组中AD神经病理学（Aβ）的存在/负荷的量化、功能数据预处理流程以及节点或边定义。本研究聚焦于预处理决策的潜在影响，特别是去噪策略，对图指标中AD诊断组差异的检测和方向性的影响。rsfMRI中的常见混淆因素，如运动和呼吸，是全局性的，可能导致跨脑区出现非神经元的虚假关联。rsfMRI中干扰回归（或去噪）的目标是从每个体素的时间序列中去除各种非神经元噪声源的影响。已经开发并组合了许多技术来改善静息态信号的全局伪影，包括混淆回归、剔除和基于成分的噪声去除。新兴文献表明，上述去噪方法的组合在去除血氧水平依赖（BOLD）信号中的噪声方面表现出不同的成功率，因此对随后的功能连接估计产生不同影响。考虑到目前没有去噪的金标准，因此研究中使用的去噪策略组合多种多样，不同研究采用的不同去噪方法可能导致AD网络拓扑文献中报告的差异。因此，需要更多工作来更好地表征去噪方法的常见变化如何影响AD连续谱中网络拓扑的组间差异。

本研究的目的是探索AD连续谱中图指标的组间差异在多大程度上依赖于去噪方法。研究人员聚焦于三种旨在减少运动和生理伪影对BOLD信号影响的去噪程序的组合（即混淆回归、剔除、基于成分的噪声去除）。从阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库中选取了具有rsfMRI和18F-Florbetapir正电子发射断层扫描（PET）数据的CN、MCI和AD参与者。根据Ciric等（2017）改编，实施了11种去噪方法（表1）来比较去噪对AD诊断组间图指标差异的影响。具体来说，研究人员计算了聚类系数、局部效率和模块化来量化网络分离，最大连通分量、特征路径长度和全局效率来量化网络整合，以及小世界性。研究人员检查了AD诊断组之间图指标是否存在差异，以及所采用的去噪方法是否会影响这些组间差异的方向性。

二、主要技术方法

研究人员从ADNI数据库选取了60名CN、55名MCI和38名AD参与者，所有参与者均有rsfMRI和PET AV45数据。使用fMRIPrep v20.2.6进行预处理，包括解剖和功能数据的标准步骤。去噪采用了11种流程，包括混淆回归（不同参数组合）、体积剔除（擦洗或尖峰回归）和基于成分的噪声去除（aCompCor、tCompCor、ICA-AROMA）。使用Power等（2011）的264个感兴趣区（ROI）图谱提取时间序列，计算功能连接矩阵，并通过ComBat协调方法校正扫描仪效应。图构建采用比例阈值化（2.5%–25%密度），计算六个图指标（聚类系数、模块化、局部效率、最大连通分量、路径长度、全局效率）和小世界性。统计分析使用混合ANCOVA模型，以诊断组为组间因素，去噪流程为组内因素，控制年龄、性别、教育程度和APOE4基因型。

三、研究结果

3.1 样本特征

诊断组在年龄和性别分布上无显著差异。教育年限存在显著差异，CN完成的教育年限多于AD。MMSE评分存在显著差异，CN和MCI优于AD，CN优于MCI。诊断组与APOE4基因型存在显著关系。诊断组在运动参数（FD、RMS）或运动标记体积百分比上无显著差异。

3.2 网络分离

3.2.1 聚类系数

诊断与去噪的交互作用不显著。但诊断对聚类系数有显著主效应，F(2,146)=4.38，punc=0.014，η_G²=0.026，表明控制协变量后效应量小到中等。简单效应分析显示CN的聚类系数高于MCI和AD（p≤0.030）。去噪方法对聚类系数有显著主效应，F(3.79,552.83)=289.76，punc<0.001，η_G²=0.337，效应量大。主效应均通过FDR校正。

3.2.2 模块化

诊断与去噪的交互作用显著，F(8.29,605.32)=1.97，punc=0.045，η_G²=0.008，表明小交互效应。简单效应分析显示，对于包含36个运动回归器和高运动体积剔除（36PSpike、36PScrub）的去噪流程，CN的模块化高于AD（p≤0.073）。诊断对模块化的主效应不显著。去噪方法对模块化有显著主效应，F(4.15,605.32)=104.31，punc<0.001，η_G²=0.222，效应量大。主效应通过FDR校正。

3.2.3 局部效率

诊断与去噪的交互作用显著，F(8.85,645.92)=2.07，punc=0.032，η_G²=0.008，小交互效应。简单效应显示，对于36PSpike和36PScrub流程，CN的局部效率高于AD（p≤0.043）。诊断对局部效率的主效应不显著。去噪方法对局部效率有显著主效应，F(4.42,645.92)=39.18，punc<0.001，η_G²=0.078，中等效应。主效应通过FDR校正。

3.3 网络整合

3.3.1 最大连通分量

诊断与去噪的交互作用呈趋势，F(7.35,536.89)=1.89，punc=0.065，η_G²=0.009。诊断对最大连通分量有显著主效应，F(2,146)=4.12，punc=0.018，η_G²=0.010，小效应，CN的最大连通分量小于MCI和AD（p≤0.050）。去噪方法有显著主效应，F(3.68,536.89)=175.14，punc<0.001，η_G²=0.416，大效应。主效应通过FDR校正。

3.3.2 特征路径长度

交互作用不显著。诊断对路径长度有显著主效应，F(2,146)=3.54，punc=0.032，η_G²=0.031，小到中等效应，CN的路径长度大于MCI（p=0.042）且趋势大于AD（p=0.084）。去噪方法有显著主效应，F(4.25,620.97)=15.28，punc<0.001，η_G²=0.028，小到中等效应。主效应通过FDR校正。

3.3.3 全局效率

交互作用不显著。诊断对全局效率有显著主效应，F(2,146)=6.75，punc=0.002，η_G²=0.025，小到中等效应，CN的全局效率低于MCI和AD（p≤0.015）。去噪方法有显著主效应，F(3.94,575.15)=148.27，punc<0.001，η_G²=0.336，大效应。主效应通过FDR校正。

3.4 小世界性

交互作用不显著。诊断对小世界性的主效应不显著。去噪方法有显著主效应，F(4.36,636.81)=168.27，punc<0.001，η_G²=0.401，大效应。主效应通过FDR校正。

四、讨论与结论

讨论部分总结了研究发现：去噪方法影响AD谱系中图指标的组间差异，特别是网络分离指标（模块化和局部效率）在36PSpike和36PScrub流程下显示出CN大于AD的差异。独立于去噪方法，CN表现出更分离但更不整合的网络。去噪方法独立于诊断显著影响所有指标的幅度，特别是包含全局信号回归（GSR）的模型。研究强调透明报告预处理决策的重要性，并指出高参数回归与剔除组合可能更有效地减少运动残留效应。局限性包括未检查局部节点属性、平滑核较大、效应量小等。结论部分翻译：总之，本研究全面调查了三种去噪方法（即混淆回归、剔除、基于成分的噪声去除）对AD谱系中功能网络拓扑组间差异的影响。研究结果表明，聚类系数、最大连通分量、特征路径长度和全局效率的组间差异对去噪策略差异具有稳健性。另一方面，模块化和局部效率的诊断差异似乎更敏感于所采用的去噪策略，且效应量较小。基于研究结果，高参数回归器与剔除程序（如尖峰回归）相结合的去噪策略可能最有效地减少运动对功能连接的残留效应，从而在图指标中产生更稳健的诊断组差异。需要进一步考虑样本特定特征和后处理步骤，这些可能进一步影响诊断组差异的方向性。该领域继续实践透明报告fMRI数据预处理和去噪方法至关重要，以帮助在采用的处理流程背景下适当解释发现、复制工作和跨研究综合发现，最终帮助建立网络拓扑估计最佳实践的共识，并更好地理解病理性衰老的机制。