《Thrombosis Research》：Safety and efficacy of fondaparinux in pediatric venous thromboembolism: A retrospective cohort study
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摘要背景儿童静脉血栓栓塞症（VTE）目前缺乏针对不同年龄段的可靠证据来指导静脉抗凝治疗。此前的FondaKIDS研究提示 Fondaparinux具有应用可行性，但由于样本量小、终点指标不统一以及评估标准不规范，其有效性受限。目的通过标准化剂量设定和统一的疗效评估标准，探讨Fon
摘要
背景
儿童静脉血栓栓塞症（VTE）目前缺乏针对不同年龄段的可靠证据来指导静脉抗凝治疗。此前的FondaKIDS研究提示 Fondaparinux具有应用可行性，但由于样本量小、终点指标不统一以及评估标准不规范，其有效性受限。
目的
通过标准化剂量设定和统一的疗效评估标准，探讨Fondaparinux在儿童VTE治疗中的安全性、有效性及药代动力学特征，并收集长期临床应用数据。
方法
这项回顾性队列研究在洛杉矶儿童医院开展，研究对象为18岁以下且至少接受过一次Fondaparinux治疗的患儿（共366例）。研究采用基于体重的剂量调整方案，目标是将抗Xa活性维持在0.5–1.0 mg/L水平。疗效评估依据国际血栓与止血学会的儿童相关标准，分别在治疗1个月和3个月（±15天）进行影像学检查，并对“任意时间点”的病情变化进行评估。疗效指标包括血栓消失情况及复发率；安全性指标则包括严重出血、血栓后综合征、死亡病例以及其他特殊不良事件。
结果
92.6%的患儿在用药后3天内即可达到理想的抗Xa活性水平，其中约55%的患儿无需调整剂量。3个月后，原发性VTE患儿中有44.9%的血栓完全消失，所有类型的VTE患儿中这一比例为44.0%；另有66.2%的患儿出现部分血栓消退。总体而言，75.1%的患儿在任何时间点都出现了血栓消退现象，这一比例在各亚组中保持一致。1年内VTE复发的概率约为8%。严重出血发生率为1.9%，无死亡病例；血栓后综合征发生率为1.6%。8.7%的患儿因合并基础疾病而死亡。
结论
这是迄今为止规模最大的儿童Fondaparinux应用研究，结果表明，在采用标准化剂量和ISTH统一评估标准的前提下，该药物能够快速达到理想抗凝效果，实现具有临床意义的血栓消退，且出血风险较低。这些数据支持其在直接口服抗凝药不适用时作为每日一次的静脉注射治疗选择，同时也有助于完善该药物的儿童用药说明。
引言
静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是儿童群体中越来越常见的疾病。尽管其发病率相对较低，估计每10,000名儿童中仅有0.07到0.14例，但美国的相关数据表明这一趋势正在上升，尤其是在住院儿童中。在某些医疗机构中，VTE的发病率甚至可达到每10,000例入院儿童中有58例[1]。儿童VTE通常由多种风险因素共同引发，最常见的包括中心静脉导管使用、活动性感染、恶性肿瘤以及先天性心脏病[2]、[3]。虽然非住院儿童中VTE的发病率相对较低，但它仍可能带来严重的临床后果，初次发病后的复发率可高达15%[3]。
由于缺乏针对不同年龄段的专项数据，且目前的诊疗方案大多借鉴自成人数据，儿童VTE的治疗一直面临很大挑战。大多数抗凝治疗方案都是基于成人研究推导而来，针对儿童的随机试验十分有限。因此，儿童抗凝治疗往往需要自行决定用药方案，缺乏标准化流程，需根据每个患儿的实际情况调整剂量并密切监测反应[4]。
Fondaparinux（商品名Arixtra，由美国宾夕法尼亚州卡农斯堡的Viatris公司生产）是一种合成型的Xa因子抑制剂，虽已有一些关于其在儿童群体中安全性和有效性的研究，但由于临床验证数据不足，且尚未获得美国食品药品监督管理局批准用于儿童治疗，其应用仍然较为有限[5]。FondaKIDS和FondaKIDS II两项研究已证明Fondaparinux在儿童中的剂量设定是可行的，且与低分子量肝素相比，其安全性和有效性更优[6]、[7]。不过，这两项研究的样本量较小，随访时间较短，其研究结果的普遍适用性有限。
综合来看，这些研究提示Fondaparinux可能是儿童VTE治疗的可行替代方案。但目前尚无足够严谨的研究来支持将其正式获批用于儿童VTE治疗。为填补这一空白，我们的研究团队在FDA的指导下，在洛杉矶儿童医院开展了这项回顾性队列研究，旨在评估接受过至少一次Fondaparinux治疗的儿童患者的用药情况。研究的主要目的是通过分析达到理想治疗浓度的儿童患者比例，来评估该药物的疗效；同时评估其安全性，尤其是严重出血风险，以及3个月时的血栓完全消退率等疗效指标。次要研究目标还包括分析剂量调整情况、其他安全性和有效性指标，以及不同的治疗模式，从而为优化儿童抗凝治疗方案提供依据。
与之前的FondaKIDS研究相比，这项回顾性分析的优势在于采用了迄今为止规模最大的儿童Fondaparinux数据库，同时在方法学上也进行了多项改进。与早期的回顾性研究不同，本研究遵循经过机构审查委员会批准的规范方案，设置了更宽泛的纳入标准，以减少选择偏差。研究还使用了标准化的病例报告表，系统地记录了患儿的各项详细信息。所有终点指标和定义均参照国际血栓与止血学会的儿童VTE研究标准，血栓评估的时间点也统一为治疗1个月、3个月±15天，以及灵活的“任意时间点”。研究还采用了多种稳健的统计分析方法，包括针对缺失数据的敏感性分析，以及用于识别疗效预测因子的逻辑回归分析。Kaplan–Meier分析有助于更准确地了解血栓消退的时间规律，而通过结合完全消退和部分消退情况的复合终点指标，則能更全面地反映临床治疗效果。再加上全面的安全性评估和药代动力学分析，这些方法学上的改进提升了这项研究的证据价值，使其更能为儿童VTE的临床诊疗和监管决策提供参考。
章节节选
数据来源与研究设计
这项研究是在洛杉矶儿童医院开展的一项回顾性、单中心队列研究。符合条件的患儿是通过药房记录筛选出的，即那些至少接受过一次Fondaparinux治疗的儿童。临床数据和药房数据均来自电子病历，经机构审查委员会批准并在获得患者知情同意书豁免后，被录入到病例报告表中。尽管属于回顾性研究，但患儿的抗凝治疗仍遵循标准化方案。
患者特征
共对379份患儿病历进行了筛选，最终有13份被排除（8份是因为数据不全，5份是因为未使用Fondaparinux治疗；见图1）。在剩余的366名患儿中，年龄范围为0.3岁至17岁，中位年龄为11岁，性别分布较为均衡（男性179名，占48.9%；女性187名，占51.1%）。患儿的体重中位数为36.4公斤，范围在3.3公斤至139.9公斤之间。大约38%的患儿为西班牙裔/拉丁裔，其中308名患儿（占84.2%）至少患有一种慢性疾病，其中恶性肿瘤是最常见的慢性病类型。
讨论
这项在洛杉矶儿童医院开展的大型回顾性队列研究，是目前关于Fondaparinux在儿童VTE治疗中应用的最全面的真实世界研究。该研究的结果为Fondaparinux在美国儿童患者中的使用提供了重要依据，最终促使该药物获得了在儿童群体中的使用批准。目前另一种获批用于儿童群体的静脉抗凝药是达肝素[14]、[15]。在366名年龄和体重范围较广的患儿中，超过92%的患儿在用药后3天内就能达到理想的抗Xa活性水平，
患者信息与知情同意
这项研究已经获得了洛杉矶儿童医院机构审查委员会的批准。由于属于回顾性研究，因此获得了患者知情同意书豁免。
CRediT作者贡献说明
Guy Young：文章撰写——审阅与编辑、文章撰写——初稿撰写、研究验证、研究监督、方法设计、研究实施、正式数据分析、数据整理、研究概念构思。Prasanna Ganapathi：文章撰写——审阅与编辑、研究验证、方法设计、研究实施、资金筹集、正式数据分析、数据整理、研究概念构思。Sandeep Jagtap：文章撰写——审阅与编辑、文章撰写——初稿撰写、数据可视化、研究验证、研究监督、软件应用、资源协调、项目管理、方法设计。
关于写作过程中生成式AI及AI辅助技术的声明
在撰写本文的过程中，作者们使用了ChatGPT Enterprise工具来优化句子的表达清晰度与语法准确性。在使用该工具后，作者们又对内容进行了进一步审阅和修改，对最终发表的文章内容负全责。
资金支持
这项研究得到了Viatris旗下的Mylan Ireland Limited公司的资助，该公司为数据分析和论文撰写提供了支持。
利益冲突声明
本篇论文的所有支持费用（包括资金资助、研究材料、医学写作协助以及文章处理费用）均由Viatris Inc.承担。Guy Young获得了Viatris公司支付给洛杉矶儿童医院的许可费的一部分。Prasanna Ganapati、Sandeep Jagtap、Jean-Philippe Verbist和Scott Haughie均为Viatris Inc.的正式员工，并持有该公司股票。其他作者声明在本研究中不存在任何利益冲突。此外，作者们指出参考文献#16（《Fondaparinux的获批情况》）
致谢
本文的医学写作协助和编辑工作由印度班加罗尔的Viatris Inc.公司的Renuka Reddy Patlolla和Rajiv Ravishankar Ulpe负责。
Guy Young|Prasanna Ganapathi|Sandeep Jagtap|Jean-Philippe Verbist|Scott Haughie
美国洛杉矶南加州大学凯克医学院，洛杉矶儿童医院，癌症与血液疾病中心
