《Transplantation and Cellular Therapy》：Reduced Cumulative Post-Transplant Cyclophosphamide Exposure Is Associated with Increased Acute and Chronic Graft-versus-Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation
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摘要背景在异基因造血干细胞移植后，为预防移植物抗宿主病，通常会给予累积剂量为100毫克/公斤的环磷酰胺。在临床实践中，由于机构规定的不同、医生根据具体情况调整剂量或按体重调整剂量，实际使用的环磷酰胺累积剂量可能会降低。然而，低于标准剂量100毫克/公斤的环磷酰胺使用所带来的临床后
摘要
背景
在异基因造血干细胞移植后，为预防移植物抗宿主病，通常会给予累积剂量为100毫克/公斤的环磷酰胺。在临床实践中，由于机构规定的不同、医生根据具体情况调整剂量或按体重调整剂量，实际使用的环磷酰胺累积剂量可能会降低。然而，低于标准剂量100毫克/公斤的环磷酰胺使用所带来的临床后果目前尚不明确。
方法
我们回顾性分析了2015年至2025年间接受异基因造血干细胞移植的251名患者。其中180名患者接受了基于环磷酰胺的移植物抗宿主病预防治疗，这些患者根据环磷酰胺的累积暴露量被分为两组：低于100毫克/公斤组和不低于100毫克/公斤组，且不考虑剂量降低的原因。通过逻辑回归分析、Cox比例风险模型以及竞争风险分析，对这些患者发生急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、复发情况、非复发死亡率以及总生存率等情况进行了研究。
结果
在180名接受环磷酰胺治疗的患者中，71人的剂量低于100毫克/公斤，109人的剂量不低于100毫克/公斤；剂量较低组的累积剂量中位数约为80毫克/公斤。与标准剂量组相比，剂量较低的组出现急性移植物抗宿主病的概率显著更高（57.7%对比37.0%；比值比2.31，95%置信区间为1.21–4.49；p=0.009）。此外，剂量较低组患者出现具有临床意义的移植物抗宿主病的情况也更多，包括II–IV级的急性移植物抗宿主病（25.4%对比12.8%；比值比2.30，95%置信区间为1.07–5.08；p=0.035）、中度至重度的慢性移植物抗宿主病（21.1%对比7.3%；比值比3.48，95%置信区间为1.29–10.12；p=0.010），并且需要使用鲁索利替尼和/或体外光疗等二线治疗手段的情况也更多（34.4%对比19.8%；比值比2.12，95%置信区间为1.05–4.31；p=0.036）。在多变量分析中，较低的环磷酰胺累积剂量仍然与急性移植物抗宿主病（比值比2.29，95%置信区间为1.18–4.53；p=0.016）以及中度至重度的慢性移植物抗宿主病（比值比4.07，95%置信区间为1.52–11.63；p=0.005）存在独立关联。竞争风险分析也表明，急性移植物抗宿主病的累积发病率更高（相对危险度1.83，95%置信区间为1.18–2.83；p=0.007）。而在复发情况、非复发死亡率以及总生存率方面，则未观察到显著差异。
结论
在本研究群体中，环磷酰胺的累积剂量低于100毫克/公斤时，会导致急性移植物抗宿主病发生率上升，具有临床意义的慢性移植物抗宿主病负担加重，同时需要使用更多二线治疗手段，不过在复发情况、非复发死亡率以及总生存率方面并无显著差异。这些研究结果表明，有效的环磷酰胺移植物抗宿主病预防可能依赖于达到足够的药物累积剂量，因此有必要开展前瞻性研究，以确定预防移植物抗宿主病所需的最佳环磷酰胺累积剂量。
引言
异基因造血干细胞移植仍是治疗多种血液系统恶性肿瘤和非恶性血液疾病最有效的治愈方法1。过去，合适的供体短缺是限制移植治疗的主要因素，因为很多患者找不到HLA匹配的亲属或非亲属供体。随着半相合移植技术的发展，以及将移植后环磷酰胺作为移植物抗宿主病预防手段的广泛应用，供体来源大幅增加，几乎所有符合条件的人都能接受移植治疗。
环磷酰胺用于预防移植物抗宿主病的方案最初由Luznik及其同事提出2，他们建议在移植后第+3天和第+4天各给予50毫克/公斤的环磷酰胺，这样累积剂量为100毫克/公斤。这一方案在保持移植成功率和疾病控制效果的同时，显著降低了严重移植物抗宿主病的发生率，最初在半相合移植中得到了应用，后来也被应用于包括同胞匹配移植和非亲属匹配移植在内的多种移植方式中。因此，100毫克/公斤的环磷酰胺累积剂量逐渐成为现代异基因造血干细胞移植中预防移植物抗宿主病的标准剂量3。
尽管该方案效果良好，但环磷酰胺本身可能带来多种毒性反应，如感染并发症、免疫功能恢复延迟、出血性膀胱炎、心脏毒性以及造血功能恢复延迟等问题，这促使人们开始探索降低环磷酰胺累积剂量的方法。近年来，一些研究团队尝试使用更低剂量的环磷酰胺，以期在预防移植物抗宿主病的同时减少治疗相关的毒性。虽然这些研究初步结果较为乐观，但目前大多数证据来自回顾性分析、规模较小的前瞻性研究，或者那些采用了其他免疫抑制疗法的研究，因此关于降低环磷酰胺剂量在安全性和有效性方面的确切结论仍需进一步验证4。
在临床实践中，环磷酰胺的累积剂量降低可能有多种原因，比如医生根据具体情况调整剂量、医疗机构有特定的剂量降低规定，或者对于超重和肥胖患者采用按调整后的体重计算剂量的方法。尤其是一些医疗机构和临床指南建议，对于肥胖患者采用基于调整后体重的环磷酰胺剂量计算方法，以此降低治疗相关的毒性5,6。虽然这种做法在生物学上有一定合理性，但它往往会导致环磷酰胺的累积剂量低于传统的100毫克/公斤标准，而其对于预防移植物抗宿主病的作用目前仍不明确7。因此，低于100毫克/公斤标准的环磷酰胺累积剂量是否能够达到与标准剂量相当的预防移植物抗宿主病的效果，同时又不会影响其他移植相关指标，依然是一个亟待解答的临床问题。
鉴于越来越多的人关注降低环磷酰胺剂量的方法，我们所在机构逐步对治疗方案进行了调整，使得部分患者的环磷酰胺累积剂量有所降低。这些调整包括医生根据具体情况降低剂量，以及对于超重或肥胖患者，按照调整后的体重来计算环磷酰胺的剂量。本研究旨在比较不同环磷酰胺累积剂量组患者的临床预后，重点关注急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、复发情况、非复发死亡率以及总生存率等指标。
章节节选
研究设计与患者群体
这项回顾性单中心队列研究共纳入了251名在2015年10月至2025年12月期间在智利天主教大学接受异基因造血干细胞移植的成年患者。这些患者无论供体类型、预处理强度、基础疾病类型，或是所采用的移植物抗宿主病预防策略如何，都被纳入研究范围。整个研究群体均为接受了移植后环磷酰胺预防治疗的患者
患者与移植相关特征
表1总结了这些患者的基线特征及移植相关数据。共有251名接受异基因造血干细胞移植的患者被纳入研究。这些患者的年龄中位数为41岁（四分位数间距为30–53岁），其中54.6%为男性，BMI中位数为25.5千克/平方米（四分位数间距为22.7–28.3千克/平方米）。总体而言，40.9%的患者超重，14.6%的患者肥胖。环磷酰胺累积剂量分类的具体情况见补充表1。
急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病
讨论
本研究的主要发现是，环磷酰胺的累积剂量较低时，患者出现具有临床意义的移植物抗宿主病的概率明显更高。那些环磷酰胺累积剂量低于100毫克/公斤的患者，出现II–IV级急性移植物抗宿主病、中度至重度慢性移植物抗宿主病的情况更多，同时需要使用二线治疗手段的比例也更高。这些关联在单变量分析、多变量分析中都得到了验证，
致谢
作者们使用了人工智能辅助的语言编辑工具，来提升本稿件英文部分的表达清晰度、语法正确性以及语言流畅性。对于稿件中的科学内容、研究设计、数据分析、结果解读以及最终结论，作者们承担全部责任。
D Soto|D Gallardo|P Lara|C Cerra|P Rojas|Gutiérrez|V Jara|M González|M Vidal|J Diaz|M Sarmiento
智利天主教大学所属UC Christus Health网络成人造血干细胞移植项目组
