《Movement Disorders》：Early Longitudinal Brain Network Changes in Huntington's Disease Before Clinical Motor Onset
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背景：针对年轻成年亨廷顿病基因扩增（HDGE）个体的基于种子点的功能连接（SBFC）纵向研究很少，据研究人员所知，尚无研究调查过距预测临床运动诊断数十年之久的成年队列。
目的：研究成年HDGE个体在临床运动诊断前约4.8年内的纵向功能连接（FC）变化，并与
背景：针对年轻成年亨廷顿病基因扩增（HDGE）个体的基于种子点的功能连接（SBFC）纵向研究很少，据研究人员所知，尚无研究调查过距预测临床运动诊断数十年之久的成年队列。
目的：研究成年HDGE个体在临床运动诊断前约4.8年内的纵向功能连接（FC）变化，并与匹配对照进行比较，所有受试者均选自HD青年研究（HD-YAS）队列，重点关注双侧尾状核和壳核作为种子点。
方法：从HD-YAS中选取71名右利手个体（43名HDGE患者和28名对照），在两次访视（间隔约4.8年）期间接受静息态功能磁共振成像（fMRI）。SBFC分析聚焦于双侧尾状核和壳核种子点。混合效应方差分析（ANOVA）检验组别、时间及组别×时间交互作用的主效应，经错误发现率（FDR）校正。事后检验探索显著发现。
结果：HDGE患者表现出壳核与小脑蚓部/小叶及脑干之间的FC降低（P-FDR?≤?0.01），同时与楔前叶（P-FDR?=?0.04）、缘上回及角回（P-FDR?=?0.04）的连接性增强。约4.8年内，HDGE患者表现出与对照不同的FC轨迹，即右侧尾状核与旁扣带回、额叶（P-FDR?=?结论：这些发现首次提供了成年HDGE患者在临床运动诊断前数十年出现早期皮质-纹状体和小脑功能网络变化的纵向证据，同时默认模式网络关键枢纽可能出现代偿过程。这些早期FC变化可能反映了神经退行性过程与适应性重组之间的动态相互作用，这一平衡最终可能随着病理进展而失效。? 2026作者。Movement Disorders由Wiley Periodicals LLC代表国际帕金森和运动障碍学会出版。
**研究背景**
亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，以纹状体GABA能中等棘神经元丢失为特征，导致运动、认知和精神症状。HD由亨廷顿基因外显子1中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸重复扩增引起，产生突变型亨廷顿蛋白，导致神经元功能障碍和死亡。CAG重复长度与临床运动诊断年龄呈负相关，较长重复与更早发病相关。背侧纹状体（包括尾状核和壳核）在HD中早期出现萎缩，可在预测临床运动诊断前数十年被检测到。这些结构变化是HD综合分期系统（HD-ISS）中疾病进展分期的验证生物标志物，具体将个体归类为疾病第1期。尽管HD基因扩增（HDGE）个体在远未发病时的纹状体结构变化已有充分描述，但功能连接（FC）改变仍知之甚少。静息态功能磁共振成像（rsfMRI）通过FC分析可检测早期网络变化，已有证据表明功能改变可能先于结构退变。横断面研究在HDGE个体中发现了感觉运动、视觉和纹状体网络的FC异常，但方向性及对可能代偿机制的解释存在分歧。纵向rsfMRI研究在成年HDGE个体中罕见，且随访时间较短（≤3年）时未报告FC差异。超高场7特斯拉（7T）fMRI显示纹状体-运动环路FC降低同时纹状体-前额叶连接性增强，这一模式与遗传负荷相关并被解释为代偿性变化。HD青年研究（HD-YAS）队列由基线时距预测临床运动诊断约24年的深度表型化成年HDGE个体组成，是迄今研究过的距发病最远的基因确认成年队列。该队列为研究FC变化提供了独特机会，先期工作已揭示壳核和尾状核的细微生物流体和结构变化而无临床衰退，凸显了其识别早期生物标志物的价值。本研究旨在探讨HDGE个体在临床运动诊断前约4.8年内的纵向FC变化，并与匹配对照进行比较，以扩展现有结构和rsfMRI证据，更好地表征HD早期FC变化，为针对极早期前驱阶段的临床试验设计提供信息。论文发表在《Movement Disorders》。
**主要关键技术方法**
研究人员从HD-YAS队列中筛选出43名右利手HDGE个体和28名匹配对照，所有受试者在两次访视（间隔约4.8年）均接受静息态功能磁共振成像（rsfMRI）。使用FSL哈佛-牛津图谱定义双侧尾状核和壳核作为种子点，进行基于种子点的功能连接（SBFC）分析。通过混合效应方差分析（ANOVA）检验组别、时间及组别×时间交互作用的主效应，经错误发现率（FDR）校正后，对显著结果进行事后检验。运动伪影通过框架位移（FD）进行协变量校正。
**研究结果**
**Main Effect of Group（组别主效应）**
针对左、右壳核，HDGE个体与对照相比表现出显著FC改变。具体而言，HDGE个体左侧壳核与小脑蚓部III-V、脑干及双侧小脑小叶IV-V的FC显著降低（T(67)=?6.22, P-FDR=0.01）；同时左侧壳核与楔前叶的FC显著增加（T(67)=4.49, P-FDR=0.04）。右侧壳核与小脑蚓部III-V及双侧小脑小叶IV-V的FC也显著降低（T(67)=?5.71, P-FDR<0.01），而右侧壳核与右侧缘上回后部及角回的FC显著增加（T(67)=4.24, P-FDR=0.04）。这些结果表明，纹状体-小脑及纹状体-脑干环路在HDGE个体中已出现早期功能解耦，同时默认模式网络（DMN）关键枢纽（楔前叶、角回）出现代偿性连接增强。
**Main Effect of Time（时间主效应）**
两组受试者均观察到左侧壳核、右侧壳核及右侧尾状核的纵向FC变化。随时间推移，左侧壳核与左侧小脑Crus I、双侧Crus II、左侧舌回、右侧额极、右侧颞下/中回后部、左侧额极及额叶内侧皮质的FC增加（P-FDR<0.05）。右侧壳核与左侧小脑Crus I、Crus II及左侧舌回的FC增加（P-FDR=0.049）。右侧尾状核与左侧小脑Crus II及左侧小脑小叶7b的FC增加（P-FDR<0.001）。这表明健康对照组和HDGE组均存在随年龄增长的正常FC增强模式，但HDGE组在特定环路中表现出不同轨迹。
**Main Group × Time Interaction Effect（组别×时间交互作用效应）**
右侧尾状核存在显著的组别×时间交互作用，表明HDGE个体与对照在纵向研究期间FC轨迹不同。四个簇显示HDGE个体在约4.8年内相对于对照出现进行性FC降低：（1）双侧旁扣带回、左侧额叶内侧皮质、左侧额极及扣带回前部（T(67)=?4.47, P-FDR<0.001）；（2）左侧外侧枕叶皮质上部分（T(67)=?4.04, P-FDR<0.01）；（3）左侧尾状核及部分左侧壳核（T(67)=?5.00, P-FDR=0.01）；（4）右侧壳核（T(67)=?4.81, P-FDR=0.03）。这些发现揭示了一个关键模式：HDGE个体在基线时右侧尾状核与额叶、枕叶及纹状体内部区域表现出相对较高的FC，但随时间推移急剧下降，而对照则呈现相反趋势（FC增加）。这种从初始高连接到随后降低的轨迹表明，早期代偿机制可能随着神经退行性加速而崩溃，使右侧尾状核成为功能脆弱性的潜在枢纽。
**总结讨论与结论**
讨论部分指出，本研究首次在距预测临床运动诊断约24年的HDGE个体中确认了早期、区域特异性的FC变化。两种主要模式浮现：（1）纹状体-小脑和纹状体-皮质连接性降低，同时与顶叶DMN枢纽（楔前叶、角回）的连接性增强，反映了早期神经退行与代偿性重组之间的动态相互作用；（2）通过显著的组别×时间交互作用效应，揭示右侧尾状核-额叶、枕叶及纹状体内部环路在约4.8年内进行性FC下降。这一轨迹——从初始高连接到随后降低——提示早期代偿机制可能随疾病进展而崩溃，将右侧尾状核标记为功能脆弱性的潜在枢纽。研究人员认为，这是首次对如此早期的HDGE队列应用全脑基于种子点连接性分析的研究。这些发现提供了证据表明，HDGE个体中早期发育性纹状体-小脑连接性降低持续至成年早期，并提供了关于HDGE成年个体在远离临床运动发病时出现纹状体-皮质FC变化的新证据。这些结果补充了HD-YAS队列先前的结构发现，并强调了FC测量作为HDGE个体临床运动诊断前敏感生物标志物的潜力。识别这些早期标志物对于未来旨在检测治疗效果并保留长期生活质量的临床试验至关重要。
