综述：分期双侧磁共振引导聚焦超声治疗特发性震颤：系统综述与荟萃分析

《Movement Disorders Clinical Practice》：Staged Bilateral Magnetic Resonance-Guided Focused Ultrasound for Treating Essential Tremor: Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景：单侧磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)丘脑毁损术可减轻特发性震颤(ET)患者的震颤，但未治疗侧的残疾往往持续存在。分期对侧毁损的额外获益与安全性仍不确定。

目的：旨在评估分期双侧MRgFUS丘脑毁损术治疗特发性震颤的有效性与安全性。

方法：研究人员检索了MEDLINE、EMBASE、Web of Science、Cochrane CENTRAL、Scopus、ClinicalTrials.gov以及世界卫生组织国际临床试验注册平台，检索时间从建库至2026年4月12日（PROSPERO注册号：CRD420251027624）。纳入的研究为分期双侧MRgFUS，报告了临床震颤评定量表(CRST)结局和不良事件，且随访时间至少为3个月。两位评审员按照系统综述和荟萃分析优先报告条目(PRISMA)提取数据。主要结局为从第二次手术前到第二次手术后震颤严重程度的标准化均差(SMD)。安全性结局为使用随机效应模型合并的3个月不良事件发生率。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)和非随机干预研究偏倚风险工具(ROBINS-I)评估偏倚风险；采用推荐意见分级评估、制定与评价(GRADE)方法对证据确定性进行分级。

结果：系统综述共纳入九项研究，其中七个队列（n=149）纳入荟萃分析。合并SMD为-1.91（95%置信区间，-2.19至-1.63；I²=0%），表明所有七个队列均呈现一致的大幅度震颤减轻。3个月不良事件包括感觉改变(28.8%)、步态障碍(27.5%)、构音障碍(22.0%)、味觉改变(21.7%)、吞咽困难(18.4%)和共济失调(11.3%)。所有研究均为单臂、非随机设计，存在中度至重度偏倚风险，证据确定性极低。

结论：分期双侧MRgFUS产生了具有临床意义的震颤减轻，且3个月时不良事件主要为轻度。鉴于证据确定性极低，这些发现具有假设生成性质，支持开展采用盲法评估和更长随访时间的对照研究。

### 引言

特发性震颤(ET)是最常见的运动障碍性疾病之一，常导致双侧动作性震颤，严重影响日常功能和生活质量。药物治疗常不充分或耐受性差，促使考虑手术治疗。单侧磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)丘脑毁损术是一种无切口的消融手术，利用实时磁共振(MR)成像、MR热成像和术中临床测试，已获监管批准并用于常规临床实践。MRgFUS与脑深部电刺激(DBS)、射频消融和伽玛刀放射外科同属多种治疗方式之一，主要应用于两个解剖靶点：丘脑腹中间核(VIM)和 posterior 丘脑底区(PSA)，后者包括尾侧未定带和Forel区。越来越多的证据提示，PSA靶点可能达到与VIM相当或更优的震颤抑制效果，且长期安全性更佳。

然而，许多患者因未治疗肢体的震颤而功能受限，单侧干预对头部或声音震颤等轴性症状也可能不足。历史上，双侧毁损曾引发对构音障碍、步态共济失调及其他言语和平衡相关不良反应的担忧，限制了其应用。近期技术进展，包括改进的成像、中心特异性靶点优化、部分队列中基于纤维束示踪的方法，以及更保守的第二侧毁损策略，重新激发了人们对分期双侧MRgFUS作为潜在更安全方法的兴趣。目前各中心采用更具患者特异性的靶向方法，如弥散纤维束示踪信息定位和计算机断层扫描颅骨建模/颅骨密度比，并在确认无持续性第一侧缺陷后进行微小的第二侧调整，同时利用MR热成像进行更可靠的实时监测。

早期前瞻性系列研究和多中心开放标签试验提示，对侧分期手术可提供额外的震颤减轻，但持续性轻度不良反应仍是一个重要的考量因素。尽管应用日益增多，重要的不确定性依然存在。在一致震颤评估指标上，如CRST A+B部分，对成功单侧手术后增加对侧毁损的获益估计尚未在研究间进行定量合成。关键不良事件，特别是构音障碍、吞咽困难、感觉异常、共济失调和步态障碍的发生频率和严重程度在不同中心和不同时间点存在差异，使指南制定和决策框架复杂化。

因此，研究人员开展了一项针对药物难治性ET患者接受分期双侧MRgFUS丘脑毁损术的前瞻性研究的系统综述和荟萃分析。主要目标是使用任何验证过的CRST分量表或其组合，通过标准化均差(SMD)评估从单侧MRgFUS术后到双侧分期MRgFUS术后震颤严重程度的增量变化。次要目标是综合在统一3个月时间点预设不良事件的发生率，并在可用时总结早期认知结局。鉴于非随机设计，研究人员使用NOS和ROBINS-I评估偏倚风险，并据此解释证据确定性。

### 方法

**方案与注册**：本综述遵循PRISMA 2020指南。方案在研究选择前已前瞻性注册于PROSPERO（CRD420251027624）。与方案的任何偏差均记录在补充方法中。

**检索策略**：研究人员系统检索了PubMed/MEDLINE、EMBASE、Cochrane CENTRAL、Web of Science、Scopus、ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台，覆盖从建库至2026年4月12日的所有记录。使用了针对各数据库语法调整的检索字符串，无日期或语言限制。同时检查了所有纳入研究和相关综述的参考文献列表以识别额外记录。结果在Microsoft Excel和Rayyan中管理，筛除重复后进入筛选。

**选择标准**：两位评审员独立筛选所有研究。筛选分两个阶段进行，第一阶段基于标题和摘要，第二阶段基于全文评估。纳入标准包括：接受分期双侧MRgFUS的ET成人参与者，并报告第二次手术后可提取的震颤结局和/或预设不良事件数据。报告任何CRST评分或其他可提取震颤结局，和/或预设不良事件计数的研究均视为合格。当同一中心或重叠队列有多个出版物时，仅保留最全面的非重叠数据集用于定量合成，以避免重复计数。计算Cohen's κ统计量以量化评审员间信度。若同一队列有多个报告，仅保留最新报告。因此，Iorio-Morin等人被Sarica等人取代，后者代表同一前瞻性试验的扩展随访；Scantlebury等人被Boshmaf等人取代，后者代表同一Sunnybrook队列的扩展随访。

**数据提取**：数据提取由两位评审员独立使用预试验的Excel数据收集表进行，第三位评审员核对所有条目的完整性和准确性。记录研究标识、参与者特征、详细MRgFUS手术参数、疗效结局包括第二次手术前后的CRST均值和标准差，以及不良事件安全性结局。当研究使用不同术语描述临床等效的不良事件时，统一归入共同类别。对于缺失或模糊数据，通过电子邮件联系通讯作者并记录所有回复。

**统计分析**：所有统计分析在R软件中使用meta包进行。主要疗效结局比较第二次手术后的值与第二次手术前的值，以估计第二侧干预的增量效应。由于研究使用相关但不完全相同的基于CRST的测量，采用SMD及95%置信区间总结治疗效果。使用DerSimonian-Laird随机效应模型合并效应量。使用Cochran's Q检验评估研究间异质性，并用I²指数量化。安全性结局使用Freeman-Tukey双反正弦变换稳定比例后，采用随机效应模型合并。报告为单一研究的事件仅描述其比例和95%CI，不进行正式合并。由于纳入研究数量较少，未进行预设亚组分析和逐一剔除敏感性分析。

**研究质量评估**：两位评审员使用为单臂观察性研究定制的NOS独立评估方法学质量和偏倚风险。NOS评估三个领域：研究人群选择、参与者可比性和结局评估。总分九分。由于单臂设计无法完全控制混杂，补充了ROBINS-I工具进行定性评估，涵盖七个领域。使用GRADE方法评估每个结局的证据确定性，从高、中、低至极低进行分类。

### 结果

初始检索获得635条结果。系统综述共纳入九项研究，其中七项（n=149）纳入荟萃分析，研究完成者范围从5至45人。标题和摘要阶段评审员间一致性良好，Cohen's kappa为0.83；全文阶段为0.78。疗效分析采用各研究最新随访数据（3至12个月区间），安全性分析统一在3个月时间点。

**震颤减轻**：定量合成显示，从双侧术前到双侧术后，分期双侧MRgFUS与震颤严重程度显著降低相关，合并SMD为-1.91（95%CI，-2.19至-1.63），采用随机效应模型。研究间异质性可忽略不计，各研究层面效应方向一致，均支持第二次手术后震颤改善，总体效应强且显著。

**不良事件**：在3个月时，最常见的合并不良事件为感觉改变(28.8%)、步态障碍(27.5%)、构音障碍(22.0%)、味觉改变(21.7%)、吞咽困难(18.4%)和共济失调(11.3%)。无力较为少见(1.1%)。低频单研究事件包括辨距不良、疲劳、同步性下降、口干和流涎。在最大的多中心研究中，3个月不良事件多为轻度，仅有孤立的中度事件，无重度手术相关神经事件。各研究间不良事件发生率存在差异，部分反映了评估方法的主观与客观差异。

**认知与额外安全性观察**：多中心队列3个月认知筛查未显示系统性下降。Boshmaf等人同样证实第二次手术后无早期认知恶化。严重不良事件罕见，除一例与围手术期导管使用相关的孤立严重尿路感染外，无研究报告手术相关出血、致残性双侧神经功能缺损或治疗相关死亡。

**质量评估**：NOS评分范围从4到9分，总体质量中等至高。ROBINS-I评估显示，一项研究为中度偏倚风险，五项为重度偏倚风险，一项为重度偏倚风险，主要源于单臂设计的固有混杂、参与者选择偏倚和结局测量非盲法。

### 讨论

这项对七项研究的系统综述和荟萃分析表明，分期双侧MRgFUS丘脑毁损术在成功单侧手术后能带来具有临床意义的额外震颤减轻。合并SMD为-1.91，所有纳入研究方向一致，效应方向统一且无统计学异质性，表明从单侧到双侧的转变产生了单侧干预无法达到的额外且可靠的震颤获益。

这些发现以三种不同方式扩展了先前报告。首先，使用标准化效应指标量化了分期双侧治疗的增量获益，统一了文献中基于CRST的报告变异。其次，将不良事件合成限制在3个月时间点，减少了时间相关变异，提供了可直接用于术前咨询的耐受性估计。第三，整合了NOS和ROBINS-I的正式质量评估，结构化地阐述了该证据基础固有的方法学局限性。

不良事件合成显示，不良事件主要集中在历史上双侧丘脑干预所关注的领域，且多为轻度。构音障碍、步态障碍和吞咽困难存在中度至高度异质性，可能反映了靶向策略、毁损体积、中心特异性超声剂量滴定方法以及不良事件判定方法的差异。感觉改变较为突出，因VIM丘脑毁损术在解剖上紧邻腹尾核和内侧丘系，第二侧手术常用的背侧或上方位置调整可能进一步增加与体感通路的接近程度，解释了相对于单侧系列感觉异常频率升高。

各队列靶向策略差异显著，可能是不良事件异质性的来源。多数中心使用常规VIM坐标靶向。部分研究描述了第二侧靶点向背侧移位1毫米以减少双侧不良反应风险，而另一研究使用对称靶向无标准化方向调整。仅一项研究明确报告了基于弥散张量成像(DTI)的纤维束示踪规划。缺乏一致的靶向标准是一个重要的方法学空白，未来工作的具体优先事项是前瞻性协调第二侧靶向方案。

几项研究评估了轴性震颤结局，如头部和声音震颤，数据显示功能性改善。一项研究观察到67%基线声音震颤和71%头部震颤患者获得有临床意义的改善；另一研究报告75%和83%的患者分别改善至少1分CRST；还有研究报告第二次手术后声音和头部震颤评分约减少66%。这些发现提示分期双侧MRgFUS可能在相当比例的患者中带来额外轴性震颤获益，但证据基础规模有限，不足以支持关于轴性获益程度的确定性结论。

结局评估方法的研究间差异是异质性的另一个来源。部分研究使用盲法视频评级，而其他研究依赖治疗中心的开放标签临床评级。盲法视频评级可减少实施和检测偏倚，但纳入研究数量有限且缺乏标准化报告，无法进行按盲法状态分层的正式亚组分析。未来研究应预设盲法视频评级震颤评分作为核心结局集的一部分。

认知安全是ET和双侧丘脑干预的重要考量。ET患者常表现执行功能障碍，认知 decline 和痴呆风险增加。纳入研究进行了有限且不一致的认知评估，仅一项研究进行了全面神经心理评估。缺乏结构化的术前和术后神经心理测试，无法得出关于分期双侧MRgFUS认知影响的结论，也无法识别高风险患者。标准化认知评估应作为未来双侧MRgFUS研究方案的必需组成部分。

解释这些发现时需注意，接受分期双侧MRgFUS的患者是内在预选人群。纳入研究要求第二次手术资格为第一次丘脑毁损后无临床显著持续性不良反应。这种选择模式在临床上合理，但引入了系统性选择偏倚，可能高估合并估计中的耐受性，报告的不良事件率反映的是已证明低风险患者的结局，而非所有药物难治性ET患者。

分期双侧MRgFUS的最佳手术间期尚未经前瞻性比较证据确定。各研究间从第一次到第二次手术的间隔从约5个月到超过60个月不等。美国食品药品监督管理局的补充批准规定至少9个月的最小间隔，基于关键试验的安全性数据而非不同时间窗结局的系统比较。未来研究应评估手术间期变化是否影响第二侧干预的疗效和不良事件。

几乎所有分期双侧MRgFUS干预均靶向VIM，但单侧研究已开始探索替代靶点，包括丘脑外齿状红核丘脑束和小脑丘脑束，以及后丘脑底区。未来研究应前瞻性评估基于连接信息的靶向是否产生与常规VIM方法相当或更优的结局，需结合标准化临床结局测量、毁损分割、纤维束示踪和连接信息规划。

### 局限性

本荟萃分析存在几个直接影响发现解释和推广的局限性。首先，分析限于七项研究共149名患者，小样本限制了合并估计的统计稳健性和检测亚组差异的效能。其次，尽管主要震颤结局I²为0%，但多个不良事件结局存在中度异质性，源于患者特征、超声参数、靶向策略和随访时长的差异。第三，相对较短的随访时间无法评估长期持久性和持续性双侧效应的频率。第四，缺乏标准化结局报告，包括盲法与开放标签震颤评估的混合使用和不一致的不良事件判定，引入了无法在荟萃分析框架中纠正的检测和实施偏倚。这些局限性强调需要更大规模、前瞻性设计的研究，并延长随访时间。

### 结论

分期双侧MRgFUS丘脑毁损术与单侧状态相比能带来额外的震颤减轻，且3个月时不良事件多为轻度。鉴于证据确定性极低和严重的偏倚风险，这些估计应视为临时性和假设生成性的。需要采用盲法结局、标准化安全性捕获和更长随访的稳健比较研究来指导患者选择和咨询。