《Physiological Reports》：Melatonin as a protector against endocrine disruption across tissues: A systematic review
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内分泌干扰化学物（EDCs）是广泛分布的环境污染物，可通过干扰激素稳态诱发多系统毒性。本系统评价旨在整合现有证据，阐明褪黑素对EDC诱导的跨组织毒性的防护效应。研究人员检索了2000年1月至2025年12月发表于PubMed、Web of Science及Wi
内分泌干扰化学物（EDCs）是广泛分布的环境污染物，可通过干扰激素稳态诱发多系统毒性。本系统评价旨在整合现有证据，阐明褪黑素对EDC诱导的跨组织毒性的防护效应。研究人员检索了2000年1月至2025年12月发表于PubMed、Web of Science及Wiley Online数据库的英文文献，纳入标准为评估褪黑素对人类、哺乳动物或体外模型中EDC毒性的防护或拮抗作用的研究。依据PRISMA 2020指南提取并整合研究特征、EDC暴露类型、褪黑素干预方案、靶组织、结局指标及作用机制等数据。最终61项研究符合纳入标准。结果显示，褪黑素对双酚类、邻苯二甲酸酯类、重金属、农药及微塑料等多种EDC均表现出防护效应，其核心机制包括抗氧化及自由基清除、激素受体调节、基因与蛋白表达调控、内分泌轴稳态维持、线粒体保护及表观遗传调控。上述效应在生殖系统、神经内分泌系统、心血管系统、肾上腺系统及免疫系统等多器官系统中均得到验证。褪黑素通过维持内分泌信号转导及协调跨组织细胞防御机制，实现对EDC诱导的多系统毒性的防护，具有潜在治疗价值。
1 引言
内分泌干扰化学物（EDCs）如双酚A（BPA）、邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）、镉（Cd）、铅（Pb）及持久性有机污染物等，随工业化进程广泛存在于环境中，可通过干扰激素信号转导诱发多系统毒性。氧化应激是EDC致损伤的核心机制之一，以活性氧（ROS）生成增加及脂质过氧化水平升高为特征，例如BPA暴露可显著降低多组织抗氧化防御能力并提升氧化应激标志物水平。褪黑素是一种高度保守的吲哚胺，主要由松果体合成分泌，同时在皮肤、卵巢、视网膜、骨髓、免疫细胞、胃肠道及胎盘等松果体外组织也有合成，通过自分泌与旁分泌途径参与局部细胞功能调节、氧化防御、代谢及免疫应答等过程。研究证实，褪黑素对EDC诱导的多系统毒性具有防护作用：在内分泌系统中，褪黑素通过恢复氧化还原平衡、重置生物钟基因（Clock、Bmal1）表达及保护内分泌器官，减轻Cd、BPA、壬基酚（NP）及多环芳烃（PAHs）对甲状腺及肾上腺功能的损伤；在生殖系统中，褪黑素通过增强抗氧化防御、恢复线粒体及纺锤体功能、调节自噬/线粒体自噬通路及恢复正常生殖相关蛋白表达，拮抗Cd、BPA、十溴二苯醚（BDE-209）、DEHP、双酚S（BPS）、四溴双酚A（TBBPA）及氧苯酮等EDC对雌雄生殖过程的损伤；在神经系统中，褪黑素通过清除ROS、补充抗氧化酶、调节凋亡蛋白p53、p53上调凋亡调控因子（PUMA）表达及减轻神经炎症反应，对BPA、Cd、Pb及NP诱导的海马、前额叶皮质及大脑氧化应激、神经炎症、认知损伤及神经元凋亡发挥神经保护作用。此外，褪黑素对EDC诱导的心血管、呼吸、肾脏、胃肠道及骨骼肌肉系统毒性也表现出防护效应。鉴于氧化应激是EDC跨组织毒性的核心机制，具有抗氧化活性的褪黑素在EDC相关疾病的防治中具有广阔应用前景，但目前尚未被认可为EDC暴露相关疾病的临床防治药物，因此有必要通过系统评价整合相关证据，为科研人员及临床工作者提供理论依据。
2 方法学
2.1 研究设计
本研究严格遵循《系统评价与Meta分析优先报告条目》（PRISMA）2020指南进行报告，相关PRISMA核查表见补充文件S1。
2.2 检索策略
研究人员系统检索了PubMed、Web of Science及Wiley Online数据库，检索词结合医学主题词（MeSH）与自由词，涵盖褪黑素、内分泌干扰化学物、双酚A、邻苯二甲酸酯类、多溴联苯醚、农药、全氟烷基物质、激素紊乱、氧化应激、生殖系统、神经系统、代谢系统、免疫系统、心血管系统、呼吸系统、肾脏系统、胃肠道系统及多系统毒性等，通过布尔运算符（AND、OR）组合以全面纳入褪黑素跨组织拮抗EDC的研究。首次检索截至2025年10月，随后于2026年1月2日进行补充检索以纳入2025年12月前发表的相关研究，补充检索共新增3项符合纳入标准的研究，最终纳入研究的发表时间范围为2000年1月至2025年12月，检索策略详情见补充文件S2。
2.3 纳入与排除标准
基于PICO框架制定纳入排除标准：纳入2000年1月至2025年12月发表的英文原创研究，研究对象为人类、哺乳动物或体外模型，暴露于公认EDCs，明确报告至少一种身体系统的组织结局，褪黑素干预方案清晰且生物学、分子或功能终点可测量。排除综述、社论、Meta分析、无全文数据的会议摘要、小样本病例报告、未涉及EDC暴露的褪黑素研究、未涉及褪黑素干预的EDC研究、联合干预无法分离褪黑素独立效应的研究、超出指定时间范围、非英文发表及方法学细节缺失、暴露或干预方案不明确、结局数据不完整的研究。
2.4 数据提取与分析
两名研究人员独立使用标准化数据提取表提取纳入研究的信息，包括第一作者及发表年份、研究类型及实验模型、EDC暴露类型、褪黑素干预特征（剂量、给药途径、与EDC暴露的时间关系及持续时间）、靶组织、主要结局指标及潜在作用机制，分歧通过讨论或第三方仲裁解决。鉴于研究设计、模型及结局指标的异质性，本研究采用定性合成方法，未进行Meta分析。
2.5 机制分类与主题分析
研究人员根据褪黑素拮抗EDC毒性的潜在机制对提取数据进行分类，主要机制类别包括抗氧化及自由基清除、激素受体调节、基因与蛋白表达调控、内分泌轴稳态维持、线粒体及细胞保护、表观遗传调控。同时按靶组织（生殖系统、神经内分泌系统、代谢系统、免疫系统、心血管系统及感觉系统）对研究进行分类，以评估多系统交互作用。通过主题分析识别重复出现的机制模式、组织特异性结局的相关性、褪黑素剂量或时间依赖性效应，明确一致的防护通路、证据不足领域及研究空白，最终以系统化方式整合结果，全面阐述褪黑素通过分子、生理及功能机制跨系统发挥防护作用的效应。
2.6 偏倚风险评价
根据研究类型采用针对性工具评价方法学质量：动物研究采用SYRCLE偏倚风险工具，评估随机化、盲法及选择性报告等域；人类研究采用Cochrane偏倚风险2.0工具（临床试验）或纽卡斯尔-渥太华量表（NOS，观察性研究），评估选择偏倚、可比性及结局测量偏倚；体外研究采用改良的体外研究报告核查表（CRIS），评估实验设计、可重复性及应用统计学严谨性。两名研究人员独立完成评价，分歧通过共识或第三方仲裁解决，研究被归类为低、中、高偏倚风险，结果总结于补充文件S3。通过敏感性分析评估高偏倚风险研究对整体结论的影响，确保结果稳健性。
3 结果
初始检索共获得923篇文献，去重后剩余849篇，经标题摘要筛选排除342篇不相关文献，对剩余507篇进行全文评估，排除446篇不符合纳入标准的研究，最终61篇研究纳入定性合成。
3.1 抗氧化及自由基清除效应
该机制是褪黑素防护作用中证据最充分的途径，共36项研究涉及此机制。在肾脏与消化系统，褪黑素可直接拮抗EDC诱导的损伤，例如逆转BPA诱导的雄性大鼠肾脏氧化应激及线粒体损伤，降低BPA暴露雄性大鼠肝肾氧化损伤标志物水平，部分恢复铅暴露雄性大鼠多组织氧化还原平衡。在神经系统，褪黑素可降低BPA暴露雄性大鼠脑内ROS及硫代巴比妥酸反应物（TBARS）水平，提升抗氧化酶活性，减轻镉、镍暴露诱导的海马氧化应激，改善认知及行为缺陷，降低NP暴露雄性大鼠前额叶皮质及海马氧化及炎症标志物水平。在生殖系统，褪黑素可改善BPA、NP暴露雄性动物的睾丸组织学结构，恢复线粒体酶活性，降低脂质过氧化水平；与维生素C联用可通过恢复氧化还原稳态，拮抗大麻素诱导的睾丸损伤；降低DEHP、铅暴露雄性动物的氧化应激及炎症水平，改善精子质量；减少B(a)P、BPA、MEHP暴露雌性动物卵巢及卵母细胞氧化应激及凋亡，改善卵母细胞质量及减数分裂进程。在内分泌系统，褪黑素可恢复镉暴露下丘脑及腺垂体氧化还原平衡，减轻NH4SCN及NaF诱导的甲状腺氧化损伤，降低汞暴露雄性大鼠甲状腺氧化应激，保护BPA及微塑料暴露雄性大鼠肾上腺结构及功能。在心血管系统，褪黑素可降低NP、TCDD暴露雄性大鼠心肌氧化应激，改善心脏功能及组织学结构。在肝脏，褪黑素可抑制多氯联苯126（PCB126）暴露雄性小鼠ROS依赖性中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，降低砷、BPA、镉暴露动物的肝脏氧化应激，改善肝功能，调节内质网应激以减轻莠去津诱导的肝脏代谢功能障碍。在呼吸系统，褪黑素可降低毒死蜱、镉、PM2.5暴露动物的肺部氧化损伤，通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化通路抑制PM2.5诱导的肺铁死亡。在骨骼肌肉系统，褪黑素可通过系统性抗氧化效应改善双酚F（BPF）/BPS暴露雄性大鼠骨力学性能。
3.2 基因与蛋白表达调控
该机制涉及18项研究，涵盖雌雄生殖系统、神经系统、内分泌系统、肝消化系统及肾脏系统。在雄性生殖系统，褪黑素可恢复镉暴露雄性大鼠睾丸细胞骨架蛋白disheveled相关形态发生激活因子1（DAAM1）及脯氨酰内肽酶（PREP）的表达；抑制DBP诱导的Sp2/电压依赖性阴离子通道2（VDAC2）轴，减少小鼠Leydig细胞铁死亡；调节PTEN/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路，拮抗TBBPA诱导的细胞死亡；调节Nrf-2/血红素加氧酶-1（HO-1）及沉默信息调节因子1（SIRT-1）/叉头框蛋白O-1（FOXO-1）通路基因表达；恢复镉破坏的血-睾屏障蛋白表达。在雌性生殖系统，褪黑素可逆转BDE-209诱导的铜死亡相关基因表达，下调DEHP暴露小鼠卵巢黄嘌呤脱氢酶（Xdh）基因过表达，调节自噬及线粒体自噬通路基因以防护BPS卵巢毒性，调节线粒体动力学及钙离子（Ca2+）信号相关基因以改善氧苯酮暴露小鼠卵母细胞结局。在神经系统，褪黑素可调节死亡受体通路蛋白表达，预防BPA诱导的脑细胞凋亡。在内分泌系统，褪黑素可恢复镉破坏的下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴基因（促性腺激素释放激素（GnRH）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH））表达，调节生物钟基因（Clock、Bmal1）节律，调节Nrf2抗氧化通路相关基因表达以抑制PM2.5诱导的肺铁死亡。在消化系统，褪黑素可降低BPA诱导的结肠DNA损伤信号通路中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）表达；调节内质网应激反应基因以减轻莠去津诱导的肝脏代谢功能障碍。在肝脏，褪黑素可调节PCB126暴露相关基因表达，抑制ROS依赖性NETs形成。在肾脏，褪黑素可恢复汞暴露雄性大鼠诱导型一氧化氮合酶（iNOS）/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达。
3.3 线粒体及细胞保护
该机制涉及12项研究，涵盖雌雄生殖系统、肾脏、神经系统、免疫系统及肝脏。褪黑素可通过下调Sp2表达减少VDAC2转录，抑制DBP诱导的雄性大鼠Leydig细胞铁死亡；螯合过量铜，恢复线粒体代谢，防止铜依赖性线粒体细胞死亡，保护卵巢卵泡；改善氧苯酮暴露小鼠卵母细胞线粒体动力学及Ca2+信号；清除MEHP生成的ROS，防止减数分裂纺锤体氧化损伤，调节Bax、cleaved caspase-3及Bcl-2等凋亡相关蛋白表达，保障卵母细胞健康；调节线粒体融合蛋白2（Mfn2）及分裂蛋白1（Drp1）表达，恢复线粒体网络稳态，稳定内质网-线粒体接触，调节IP3R-GRP75-VDAC1通道复合物，防止Ca2+超载，抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，维持线粒体膜电位，阻断细胞色素C释放及caspase-9/-3激活，阻滞内源性凋亡通路；抑制B(a)P诱导的线粒体细胞色素C/caspase-3凋亡通路，保障黄体细胞存活及类固醇合成功能；激活AMPK/ULK1信号通路增强保护性自噬，清除受损细胞器及蛋白聚集体，抑制纳米二氧化硅诱导的巨噬细胞凋亡；通过调节p53/PUMA/Drp-1轴，抑制病理性线粒体分裂，保护BPA暴露雄性大鼠脑线粒体网络完整性；激活PI3K/AKT通路，抑制TBBPA诱导的凋亡及坏死性凋亡；通过PINK1/Parkin介导的线粒体自噬选择性清除受损线粒体，调节AMPK/mTOR通路优化自噬活性，维持卵巢卵泡健康；调节内质网应激未折叠蛋白反应（UPR）的PERK-eIF2α-ATF4-CHOP通路，降低CHOP表达，减轻内质网应激诱导的凋亡，保护肝细胞代谢功能；维持BPA暴露雄性大鼠肾脏线粒体膜电位，减轻线粒体损伤。
3.4 内分泌轴稳态维持
该机制涉及7项研究，涵盖下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、HPG轴及松果体。褪黑素可改善BPA暴露雄性大鼠前列腺激素失衡，逆转睾酮降低及雌激素、前列腺特异性抗原（PSA）升高；降低BPA暴露雄性大鼠肾上腺氧化应激，恢复肾上腺皮质结构，纠正皮质酮及促肾上腺皮质激素（ACTH）水平异常；改善DEHP暴露雄性小鼠生殖激素水平，提升精子质量；恢复微塑料暴露雄性大鼠HPA轴稳态，纠正血清皮质醇水平，抑制ACTH代偿性升高；保护TCDD暴露雌性大鼠卵巢卵泡储备及超微结构，维持卵巢内分泌单元完整性；恢复BPA暴露雄性大鼠下丘脑-垂体GnRH、LH、FSH基因表达；调节甲状腺激素合成及碘化过程，纠正酮康唑诱导的促甲状腺激素（TSH）、三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）及碘水平异常，维持下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴稳态。
3.5 激素受体及信号通路调节
该机制涉及7项研究，涵盖内分泌系统、雄性生殖系统、雌性生殖系统。褪黑素通过调节SIRT-1/FOXO-1及Nrf-2/HO-1通路，降低BPS暴露雄性仓鼠睾丸氧化应激及炎症；调节PTEN/PI3K/AKT细胞存活通路，拮抗TBBPA诱导的雄性猪睾丸凋亡及坏死性凋亡；抑制Sp2/VDAC2信号，减少DBP诱导的Leydig细胞铁死亡；抑制核因子κB（NF-κB）介导的氧化应激及炎症信号，改善铅暴露雄性小鼠精子参数；调节自噬及线粒体自噬通路，防护BPS诱导的雌性小鼠卵巢毒性；调节大麻素受体（CB1R、CB2R）信号，拮抗大麻素诱导的雌雄大鼠生殖激素抑制，改善四氢大麻酚（THC）处理的离体大鼠精子活力及运动学参数。
3.6 表观遗传调控
该机制涉及1项肝脏系统研究，显示褪黑素通过重塑肠道菌群，激活肠道法尼醇X受体（FXR）信号通路，经肠-肝轴抑制肝脏胆汁酸合成（下调CYP7A1）及NF-κB炎症通路，发挥对镉诱导的肝脏炎症及纤维化的防护作用，提示褪黑素可通过调控表观遗传及系统间通讯发挥长期保护效应。
3.7 人类及临床证据
61项纳入研究中仅5项涉及人类来源材料或人群。4项为体外研究：褪黑素可降低BPA暴露人胃癌细胞系ROS及丙二醛（MDA）水平，恢复谷胱甘肽（GSH）含量；减少BPA暴露人红细胞脂质过氧化，恢复抗氧化能力；恢复BPA抑制的人颗粒细胞卵泡刺激素受体（FSHR）及连接蛋白43表达；通过清除NOX源性ROS，抑制ATM-Chk1/2-p53轴依赖的G2/M期细胞周期阻滞，减轻BPA诱导的人结肠上皮细胞DNA损伤。1项为观察性研究，发现伊拉克炼油厂工人多环芳烃（PAHs）职业暴露后，褪黑素及其MT1A受体相关的保护性抗癌表型可能与DNA甲基转移酶（DNMTs）及组蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性调节有关，提示表观遗传机制参与褪黑素的防护效应，但该研究为观察性设计，仅提供相关性证据。整体而言，褪黑素拮抗EDC毒性的临床证据仍十分有限，亟需高质量临床试验验证其转化价值。
4 讨论
4.1 研究结果总结
本系统评价全面阐明了褪黑素作为多效性生物防御分子，对多种EDC诱导的多系统毒性的拮抗作用。EDC如双酚类、镉、邻苯二甲酸酯类、二噁英及重金属等，可持续干扰氧化还原稳态、线粒体完整性、激素信号转导、昼夜节律调节及组织结构，而褪黑素干预可通过恢复抗氧化能力、调节炎症通路、重建内分泌信号及维持细胞与组织结构完整性，显著减轻上述损伤。在雄性生殖系统，褪黑素通过恢复DAAM1、PREP等关键细胞骨架及调节蛋白表达、纠正氧化应激生物标志物及抑制NF-κB驱动的炎症，改善睾丸微环境，提升精子参数，恢复睾酮合成。雌性生殖系统对EDC高度敏感，BPS、氧苯酮及苯并(a)芘等EDC可诱导氧化应激、自噬/线粒体自噬失调、减数分裂异常及线粒体功能障碍，损害生育力，褪黑素可通过重建线粒体动力学、降低ROS水平及恢复减数分裂相关信号通路有效缓解上述损伤，其恢复人颗粒细胞FSHR及连接蛋白43表达的作用进一步证实了其临床转化潜力。在神经系统，褪黑素通过抑制氧化应激、神经炎症及p53、PUMA、Drp-1相关凋亡通路，改善重金属及酚类化合物诱导的认知、情感及行为损伤。在代谢及免疫调节方面，褪黑素通过重塑肠道菌群-肠-肝轴、调节FXR信号通路，减轻肝脏炎症及纤维化；通过激活Nrf2抗氧化通路抑制PM2.5诱导的肺铁死亡；通过调节HPA轴及HPT轴稳态，维持应激及能量代谢平衡。尽管临床证据有限，但体外研究及职业暴露人群观察性研究均提示褪黑素在人类中的潜在防护效应。未来需开展更多高质量临床研究，明确褪黑素在EDC暴露相关疾病防治中的剂量、疗程及安全性，为其临床应用提供循证依据。
