图形摘要
这是一种基于图深度学习（GDL）的结构导向药物设计框架，展示了如何整合三维分子几何结构、拓扑特征以及物理化学性质，从而精准模拟蛋白质与配体的相互作用，进而加速药物发现进程。
摘要
基于深度神经网络（DNN）的计算机模型在预测新型化合物的性质和生物活性方面展现出巨大潜力，这类化合物包括小分子。在传统方法中，结构导向药物设计（SBDD）仍是通过分子对接、评分函数以及分子动力学模拟来进行药物发现的重要手段。不过，这些方法往往存在灵活性、分辨率以及泛化能力不足的问题。而几何深度学习（GDL）则提供了一种全新的解决方案，它能够让模型直接从非欧几里得式的分子表示形式，如图结构、点云和网格等中学习，从而捕捉到蛋白质与配体相互作用所涉及的关键三维空间关系。本综述阐述了GDL在小分子药物发现领域的理论基础及其实际应用，重点介绍了包括结合亲和力预测、虚拟筛选、新分子生成、姿态预测、ADMET特性分析以及蛋白质柔性建模等方面的应用。我们探讨了多种GDL架构，如图神经网络、SE(3)-等变网络、三维卷积神经网络、点云模型以及几何变换器，并评估了它们在各类药物发现测试中的性能表现。此外，还将几何感知型人工智能模型与实验及计算工作流程的整合作为重要内容进行了介绍，因为这种整合有望简化从候选化合物到先导药物的优化过程，推动理性药物设计的进步。尽管已经取得了显著进展，但该领域仍面临诸多挑战，比如高质量的三维结构数据集匮乏、蛋白质柔性表示方法的不足，以及深度模型的可解释性问题。通过采用混合建模方法、多分辨率学习以及自监督训练等方式来解决这些问题，有望进一步提升GDL的应用效果。总体而言，GDL处于人工智能助力制药创新的前沿，为研发新一代治疗药物带来了前所未有的精准度、效率以及洞察力。
利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。
数据可用性说明
在本研究中没有生成或分析任何数据集。
