《Statistics in Medicine》：Joint Modeling of Longitudinal Data and Potentially Informative Visiting Process to Dynamically Predict Future Visit Times
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在队列研究中，频繁就诊对于评估疾病进展和治疗效果至关重要。在HIV研究中，就诊间隔延长与不良结局（如抗逆转录病毒治疗中断）相关。预测下次就诊时间有助于识别更可能（暂时）脱离护理的个体。由于就诊时间在很大程度上由个体驱动，患者特征如纵向标记史和既往就诊模式必须纳
在队列研究中，频繁就诊对于评估疾病进展和治疗效果至关重要。在HIV研究中，就诊间隔延长与不良结局（如抗逆转录病毒治疗中断）相关。预测下次就诊时间有助于识别更可能（暂时）脱离护理的个体。由于就诊时间在很大程度上由个体驱动，患者特征如纵向标记史和既往就诊模式必须纳入预测模型。动态预测领域已取得显著进展，尤其在纵向和生存数据联合模型框架内。尽管联合模型已扩展以处理信息性就诊过程，但对下次就诊时间的动态预测关注较少。本研究提出一个模型，用于联合分析纵向连续标记和就诊过程。就诊过程采用间隙时间机制，标记使用线性混合模型（LMM）。两个子模型通过相关的正态分布随机效应连接。所得到的边际似然形式仅需一维积分，无论纵向模型中随机效应的维度如何，这一性质对多个连续标记也成立。该模型用于推导下次就诊时间的动态预测，条件于患者既往间隙时间和标记史。通过模拟研究评估所提方法的性能。最后，将所提模型应用于雅典多中心AIDS队列研究（AMACS）中HIV感染者的数据。
论文解读：纵向数据与就诊过程的联合建模及动态预测研究
**研究背景与问题**
在纵向队列研究中，频繁就诊是疾病监测和疗效评估的基础，尤其在慢性疾病如HIV感染中。研究显示，就诊间隔延长与不良结局相关，如抗逆转录病毒治疗（ART）中断。预测下次就诊时间有助于识别有脱离护理风险的个体。就诊时间受个体驱动，需考虑纵向标记史和既往就诊模式。尽管联合模型已用于纵向和生存数据，但对下次就诊时间的动态预测研究不足。本研究旨在解决这一问题，提出一个联合模型，整合纵向标记和就诊过程，以动态预测未来就诊时间。
**研究内容与结论**
研究人员提出一个联合模型，用于分析纵向连续标记（如CD4细胞计数）和就诊过程。模型采用间隙时间机制描述就诊间隔，并使用线性混合模型（LMM）模拟标记演化。两个子模型通过相关随机效应链接。边际似然仅需一维积分，计算效率高，且可扩展至多个标记。基于该模型，研究人员推导出动态预测概率，条件于既往就诊间隔和标记史。模拟研究显示，正确指定的模型参数估计无偏，而忽略纵向过程的模型产生偏差，尤其在强相关场景。应用AMACS数据，模型发现CD4计数与就诊概率显著相关，并实现优于简化模型的预测性能。该研究发表在《Statistics in Medicine》，为个性化就诊管理提供工具。
**主要技术方法**
研究人员采用以下关键技术：1）纵向子模型：使用LMM，包含固定和随机效应，处理标记演化；2）就诊过程子模型：采用比例风险模型，以间隙时间为时间尺度，包含时变协变量；3）联合机制：通过正态分布随机效应和相关结构链接两个子模型，允许非零相关性以反映信息性就诊；4）似然估计：边际似然通过一维积分计算，使用自适应Gauss–Hermite求积，并解析推导得分向量；5）扩展性：支持多个连续标记和二元标记（如CD4/CD8比值），后者使用probit混合模型。样本队列来源为AMACS，涉及HIV感染者。
**研究结果**
- **模拟研究**：在多种场景下评估模型性能。正确指定的模型产生无偏估计和良好覆盖率（94%–96%）。忽略纵向过程时，就诊过程参数出现偏差，如标记系数低估（真值0.10，估计0.084），覆盖率降至2.6%。动态预测概率偏差增大，覆盖率低于30%。强相关场景下偏差更显著，但频繁访问场景可缓解部分偏差。额外模拟显示，模型对误设具有一定鲁棒性，但忽略信息性终点时，高事件率下纵向参数出现偏差。二元标记场景中，模型恢复参数良好。
- **应用AMACS数据**：模型拟合后，发现CD4计数与就诊概率负相关（HR=0.67/标准差），MSM比PWID就诊更频繁（HR=0.46），希腊籍患者就诊概率高9%。联合模型AIC最低（6493.92），优于简化模型。验证样本中，联合模型AUC略高（9个月：0.643 vs. 0.635；12个月：0.632 vs. 0.605）。动态预测示例显示，随访问次数增加，预测概率差异化更明显。
**讨论与结论**
讨论指出，模型忽略信息性终点可能导致偏差，尤其在事件高发场景，但AMACS中死亡率低（约3%），影响较小。模型假设非信息性终点，未来可扩展。计算效率高，单次拟合约16秒至167秒。研究强调，模型可动态更新预测，基于个体既往数据，有助于识别高风险患者。结论部分翻译为：本研究提出一个联合模型，用于纵向标记和就诊过程，能动态预测下次就诊时间，利用既往就诊模式，并在新数据可用时更新。这些个性化预测在精准医学时代具有重要价值，可指导临床决策。
