《Lung Cancer》：Clinical outcomes of KRAS G12C versus non-G12C mutant NSCLC treated with immunotherapy: a multicentre real-world study
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背景
KRAS是最具异质性和最常见的非小细胞肺癌（NSCLC）致癌驱动因子。KRAS等位基因和共突变塑造肿瘤微环境，可能影响免疫检查点抑制剂（ICI）的获益。本研究的目的是评估KRAS突变模式、其与临床病理特征的相关性以及其与ICI结局的关联。
方法
研究人
背景
KRAS是最具异质性和最常见的非小细胞肺癌（NSCLC）致癌驱动因子。KRAS等位基因和共突变塑造肿瘤微环境，可能影响免疫检查点抑制剂（ICI）的获益。本研究的目的是评估KRAS突变模式、其与临床病理特征的相关性以及其与ICI结局的关联。
方法
研究人员对接受ICI治疗的晚期KRAS突变NSCLC患者进行了一项多中心回顾性分析。收集了临床、病理和分子数据，包括KRAS突变类型（G12C对比非G12C）、关键共突变和PD-L1表达。这些变量与临床结局相关。生存结局采用Kaplan–Meier估计和多变量Cox回归模型进行分析。
结果
共评估了198例KRAS突变NSCLC患者，其中49.5%携带G12C突变。总体而言，81%的患者接受了一线ICI治疗，无论是单药治疗还是联合化疗。中位随访48个月后，G12C病例的中位总生存期（OS）显著更长（15个月对比9个月；HR 0.71；p?=?0.031）。多变量分析表明，G12C突变与OS改善相关，同时良好的体能状态和无中枢神经系统（CNS）转移也与OS改善相关。
结论
在这项回顾性真实世界队列中，KRAS突变亚型与ICI结局差异相关，尤其是OS。这些发现应被视为假设生成性，并需要在分子特征明确的队列中进行前瞻性验证。
**论文解读：KRAS突变亚型对非小细胞肺癌免疫治疗结局的影响——一项多中心真实世界研究**
**一、研究背景**
KRAS基因是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见且最具异质性的致癌驱动因子，约30%的肺腺癌患者携带KRAS突变。KRAS编码一种GTPase蛋白，作为分子开关调控细胞增殖与存活信号通路；突变导致GTP水解受损，下游信号持续激活，促进肿瘤发生。KRAS突变NSCLC在生物学上具有高度异质性，不同等位基因突变（如G12C、G12D、G12V）和共突变（如TP53、STK11、KEAP1）显著影响肿瘤免疫微环境、PD-L1表达水平及对免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性。尽管近年来KRAS G12C抑制剂（如sotorasib、adagrasib）取得突破，但疗效仍有限，且患者接受ICI后进展才使用此类靶向药物。因此，在KRAS突变NSCLC中优化一线ICI策略至关重要。目前，ICI联合或不联合化疗仍是晚期NSCLC的标准一线治疗，但不同KRAS亚型对ICI的应答差异尚不明确。本研究旨在通过多中心真实世界数据，评估KRAS突变亚型（G12C对比非G12C）、PD-L1表达及共突变与ICI治疗结局的关联。
**二、研究方法概述**
研究人员开展了一项多中心回顾性真实世界研究，纳入来自三家医院（Hospital Universitari Son Espases、Hospital Universitario de Navarra、Hospital del Mar）的198例晚期KRAS突变NSCLC患者，均接受至少一周期ICI为基础的治疗。主要技术方法包括：1）分子检测：采用实时荧光定量PCR（RT-PCR，Roche COBAS）或下一代测序（NGS，平台包括Oncomine Focus Assay、Oncomine Solid Tumour DNA Assay、OncoDNA Assay、Ion PGM、Ion GeneStudio S5、Ion Torrent Genexus System等）检测KRAS突变（外显子2密码子12、13及外显子3密码子61）及共突变；2）PD-L1表达检测：采用22C3 pharmDx或SP263 Ventana免疫组化试剂盒，以肿瘤比例评分（TPS）报告；3）临床数据收集：包括人口学、吸烟史、组织学、分期、治疗方案、免疫相关不良事件（irAEs）；4）统计学分析：采用Kaplan-Meier法估计生存曲线，log-rank检验比较组间差异；Cox比例风险回归模型进行单变量和多变量分析，计算风险比（HR）及95%置信区间（CI）；亚组分析按PD-L1表达水平和治疗模式分层。
**三、研究结果**
**3.1 临床和分子特征**
共198例患者，中位随访48个月。KRAS G12C为最常见亚型（49%），其次为G12V（16%）和G12A（11%）。中位PD-L1表达在G12C组显著高于非G12C组（35% vs 3%，p=0.0478）。两组患者在年龄、性别、吸烟史、ECOG体能状态、肝转移等方面无显著差异，但非G12C组中枢神经系统（CNS）转移比例数值更高（28% vs 17%，p=0.074）。共突变数据（115例NGS检测）显示，TP53共突变在PD-L1高表达（≥50%）患者中比例更高（37%），而STK11和KEAP1共突变患者均为PD-L1<50%（8%和0%，p=0.022）。
**3.2 根据KRAS突变的生存结局**
Kaplan-Meier分析显示，G12C组中位总生存期（OS）显著长于非G12C组（15个月 vs 9个月，HR 0.71，p=0.031）。多变量Cox回归分析确认KRAS G12C突变（HR 0.69，95% CI 0.50–0.96，p=0.026）和PD-L1 1–49%（HR 0.59，95% CI 0.38–0.92，p=0.019）为OS改善的独立预测因子，而ECOG≥1（HR 2.15，p<0.001）和CNS转移（HR 1.51，p=0.031）为OS较差的独立预测因子。中位无进展生存期（PFS）在两组间无显著差异（8个月 vs 5个月，HR 0.91，p=0.586）。客观缓解率（ORR）在G12C组为49%，非G12C组为39%，差异无统计学意义（p=0.158）。排除后续接受KRAS G12C抑制剂治疗的患者后，G12C组OS优势减弱（13个月 vs 9个月，HR 0.82，p=0.200），提示后续靶向治疗可能部分解释OS差异。
**3.3 PD-L1高表达（≥50%）患者中，非G12C突变接受ICI单药治疗的PFS趋势更优**
在PD-L1≥50%且接受一线ICI单药治疗的患者中，非G12C组中位PFS为8个月，G12C组为5个月（HR 1.35，p=0.288），差异未达统计学显著。OS趋势相似。
**3.4 PD-L1低表达（<50%）患者中，G12C突变接受化疗联合ICI（CT-ICI）的结局更优**
在PD-L1<50%且接受一线CT-ICI的患者中，G12C组中位PFS为10个月，非G12C组为7个月（HR 0.77，p=0.293）；OS显著更长（23个月 vs 7个月，HR 0.57，p=0.031），且ORR显著更高（72% vs 45%，p=0.022）。
**3.5 按KRAS等位基因亚型分层的生存结局与PD-L1表达**
进一步分析常见KRAS亚型（G12C、G12V、G12D、G12A）发现，G12V突变患者中位PFS（3个月）和OS（5个月）最差，ORR最低；G12D患者中位PFS为10个月，OS为12个月，但样本量有限，这些发现仅为描述性。PD-L1中位表达在G12V、G12D和其他G12突变中较低（均为2%~4%）。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，本真实世界研究是首批同时按KRAS突变亚型、PD-L1表达和治疗方案（ICI单药 vs 化疗-ICI）分层评估一线结局的研究之一。结果显示KRAS G12C突变与更长的OS相关，但PFS差异不显著，提示OS获益可能部分源于后续靶向治疗、更炎性的基线生物学（较高PD-L1）以及更优的临床状态。在PD-L1≥50%接受ICI单药治疗的患者中，非G12C肿瘤PFS/OS数值更优；而在PD-L1<50%接受CT-ICI的患者中，G12C肿瘤PFS和OS数值更优，且OS和ORR达到统计学显著。这些发现提示KRAS亚型、PD-L1和治疗模式之间存在复杂的相互作用，但需在前瞻性试验中验证。此外，非G12C组内异质性显著，G12V突变患者的预后最差，而G12D患者结局与其他非G12C等位基因相当。研究局限性包括回顾性设计、样本量有限、共突变数据不完整、后续靶向治疗时间信息缺失等。结论：在这项回顾性真实世界队列中，KRAS突变亚型与ICI结局差异相关，尤其是OS，但鉴于共突变表征不完整，KRAS等位基因亚型的独立贡献尚不能完全确定，这些发现应视为假设生成性，需在分子全面表征的队列中进行前瞻性验证。该论文发表在《Lung Cancer》。
