PARP抑制剂TSL-1502在胚系BRCA突变、HER2阴性局部晚期/转移性乳腺癌中的随机化2期试验

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Randomized phase 2 trial of a PARP inhibitor TSL-1502 in germline BRCA-mutated, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer

　　

葡萄糖苷酸前药策略可能增强PARP抑制剂（PARP inhibitor）的靶向特异性并降低其毒性，但此前尚无临床评价。研究人员在一项随机、开放标签、2期研究（NCT05420779）中，于中国28个中心评估了新型PARP抑制剂葡萄糖苷酸前药TSL-1502。合格患者为18–75岁、患有HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌且携带胚系BRCA突变（germline BRCA mutation）的女性。患者被随机分配（2:2:1）接受TSL-1502每日350 mg或500 mg，或研究者选择的化疗（艾日布林、卡培他滨或长春瑞滨），每3周为一个周期。2022年8月18日至2024年3月5日期间共纳入63例患者。根据独立审查委员会（Independent Review Committee, IRC）评估，350 mg组、500 mg组和化疗组的客观缓解率（objective response rate, ORR）分别为36.0%（95% CI, 18.0–57.5）、55.6%（95% CI, 35.3–74.5）和40.0%（95% CI, 12.2–73.8）。中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）分别为5.6个月（95% CI, 4.0–8.2）、8.8个月（95% CI, 5.7–不可评估[NA]）和9.2个月（95% CI, 1.38–NA）；中位总生存期（overall survival, OS）分别为17.4个月（95% CI, 9.1–NA）、未达到（95% CI, 16.9–NA）和19.8个月（95% CI, 9.2–NA）。≥3级治疗相关不良事件（treatment-related adverse event, TRAE）发生率分别为60.0%、59.3%和80.0%，TSL-1502组最常见为贫血，化疗组最常见为中性粒细胞减少症。未发生治疗相关死亡。TSL-1502 500 mg显示出有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，支持进一步临床开发。

**论文解读：PARP抑制剂前药TSL-1502在胚系BRCA突变HER2阴性乳腺癌中的随机2期试验**

**研究背景与问题**
乳腺癌是全球女性最常见的致死性恶性肿瘤。约5%的未经筛选乳腺癌患者携带胚系BRCA1和/或BRCA2基因致病性突变（germline BRCA mutation, gBRCAm）。BRCA突变导致双链断裂修复受损，使细胞更加依赖聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）-1和PARP-2进行单链断裂修复。PARP抑制剂可阻断DNA修复，从而诱导肿瘤细胞死亡。目前，PARP抑制剂（如奥拉帕利olaparib和他拉唑帕利talazoparib）是此类患者的标准治疗，关键3期试验（OlympiAD和EMBRACA）已证实其相比化疗显著改善客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。然而，PARP抑制剂常导致血液学毒性，尤其是贫血和中性粒细胞减少症，影响造血功能，即便在奥拉帕利中≥3级贫血和中性粒细胞减少症发生率也分别达16.1%和9.3%，导致剂量减少和治疗中断。因此，开发在不影响疗效的前提下降低血液学毒性的新型PARP抑制剂具有重要临床价值。为解决这一挑战，无毒性前药策略通过提高肿瘤选择性以改善风险-获益平衡成为有前景的方向。β-葡萄糖苷酸酶（β-glucuronidase）是一种溶酶体酶，能水解葡萄糖苷酸，且在肿瘤微环境中富集（主要来自炎性细胞和坏死肿瘤细胞）。多项研究显示，乳腺癌组织中β-葡萄糖苷酸酶活性较邻近组织高近6倍，提示选择性前药激活在乳腺癌中具有可行性。基于此，研究人员设计了PARP抑制剂葡萄糖苷酸前药TSL-1502，其母药TSL-1502 M在体外表现出比奥拉帕利更低的IC₅₀。临床前研究显示，TSL-1502主要在肿瘤部位释放TSL-1502 M，在同源重组缺陷肿瘤中抗肿瘤活性优于奥拉帕利。1期研究已显示TSL-1502在350 mg和500 mg剂量下对晚期实体瘤（包括乳腺癌）具有良好疗效和安全性。基于1期数据，研究人员启动了这项随机、平行对照、开放标签的2期研究，旨在评估TSL-1502在HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌伴gBRCAm患者中的疗效和安全性，并确定最佳剂量。论文发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

**主要关键技术方法**
本研究采用随机、开放标签、阳性对照、平行组设计，在中国28个中心开展。关键方法包括：通过交互式网络应答系统（Interactive Web Response System）按2:2:1随机分组，分层因素为既往局部晚期/转移性疾病化疗线数（≤1 vs >1）和三阴性乳腺癌（TNBC）状态；独立审查委员会（Independent Review Committee, IRC）盲法评估疗效，采用实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）每6周评估肿瘤反应；不良事件按通用不良事件术语标准5.0版（CTCAE v5.0）分级；同源重组缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）评分使用Precision Human HRD Assay Panel计算，包含杂合性缺失（LOH）、大规模状态转换（LST）和端粒等位基因不平衡（TAI）的总和；药物动力学（PK）分析在第一周期第1、8、14、21天采集血样，采用非房室模型计算参数。

**研究结果**
**基线特征与治疗**
2022年8月18日至2024年3月5日，共63例患者入组并随机化：25例进入TSL-1502 350 mg组，27例进入500 mg组，11例进入化疗组。化疗组1例未接受治疗，被排除。疗效评估集（RES）包含60例（排除2例无基线靶病灶），符合方案集（PPS）包含56例（排除6例因方案偏离）。数据截止日期为2025年3月31日。中位治疗周期分别为7.0、8.0和8.0个周期。中位年龄48.5岁，50%为TNBC。基线特征在各组间均衡。

**疗效**
在全分析集（FAS）中，TSL-1502 500 mg组ORR数值最高（55.6%；95% CI, 35.3–74.5），350 mg组为36.0%（95% CI, 18.0–57.5），化疗组为40.0%（95% CI, 12.2–73.8）。疾病控制率（DCR）分别为84.0%、88.9%和60.0%。中位缓解持续时间（DoR）分别为5.6个月、9.9个月和未达到。疗效在RES和PPS中一致。亚组分析显示，TNBC患者ORR分别为33.3%、42.9%和20.0%；既往化疗≤1线患者中，500 mg组ORR达68.4%。探索性分析显示HRD评分在客观缓解与非缓解患者间无显著差异。中位随访14.8个月，中位PFS分别为5.6个月、8.8个月和9.2个月；12个月PFS率分别为20.4%、47.3%和37.0%。中位OS分别为17.4个月、未达到（95% CI, 16.9–NA）和19.8个月。

**安全性**
治疗相关不良事件（TRAE）发生率在TSL-1502 350 mg组、500 mg组和化疗组分别为92.0%、100.0%和100.0%，≥3级TRAE发生率分别为60.0%、59.3%和80.0%。TSL-1502组最常见≥3级血液学TRAE为贫血（350 mg: 32.0%; 500 mg: 37.0%），化疗组为中性粒细胞减少（70.0%）。TSL-1502两组分别有4例（16.0%）和5例（18.5%）发生严重TRAE。因TRAE中断治疗的比例分别为56.0%、66.7%和27.3%；剂量减少比例分别为8.0%、11.1%和0%；500 mg组3例（11.1%）因TRAE停药。无治疗相关死亡。2例死亡（呼吸衰竭、急性脑梗死）被认为与TSL-1502无关。药物动力学分析显示暴露水平与既往报告一致。

**讨论与结论**
本研究首次提供PARP抑制剂葡萄糖苷酸前药在乳腺癌中的临床证据。TSL-1502 500 mg组相比化疗组获得更深缓解（ORR 55.6% vs 40.0%），且在PFS相当的情况下，12个月PFS率更高（47.3% vs 37.0%），提示可能延缓疾病进展。OS趋势有利（500 mg组中位OS未达到 vs 19.8个月），但可能受后续治疗使用更多（77.8% vs 60.0%）和样本量小的影响。亚组分析显示TSL-1502在既往化疗较少患者中更有效，与其他PARP抑制剂研究一致。与奥拉帕利（PFS 7.0个月，ORR 59.9%）和他拉唑帕利（PFS 8.6个月，ORR 62.6%）相比，TSL-1502 500 mg的PFS 8.8个月和ORR 55.6%显示有前景的抗肿瘤活性，但需注意跨试验比较的局限性。作为β-葡萄糖苷酸酶激活前药，TSL-1502的疗效可能受肿瘤微环境中该酶表达和活性的影响，内源性酶水平可能不足以完全释放活性母药，提示未来可通过联合策略提高局部酶浓度。在gBRCAm人群中，HRD评分与TSL-1502疗效无明显相关性，其预测价值需进一步研究。安全性方面，TSL-1502与已知PARP抑制剂特征相似，无新信号。虽然≥3级AE略高于其他PARP抑制剂，但很少导致剂量减少、停药或死亡。500 mg剂量相比350 mg毒性相似但疗效更优，提示在评估剂量范围内处于可耐受治疗窗。血液学毒性仍是最常见TRAE，但通过剂量调整和支持治疗可管理。β-葡萄糖苷酸酶在血清和血细胞中也有表达，可能部分解释脱靶血液学毒性。非血液学TRAE主要为1–2级，≥3级限于肝脏和代谢事件，需监测肝功能及血脂。研究局限性包括开放标签设计、样本量小、当时中国未批准PARP抑制剂用于乳腺癌（故以化疗为对照）、4例不合格患者误入组、未进行正式样本量计算、未收集患者报告生活质量数据、仅限中国人群。尽管如此，TSL-1502 500 mg仍是值得进一步研究的治疗候选药物。

**结论**
总之，TSL-1502在500 mg剂量下，对携带胚系BRCA突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者显示出鼓舞人心的抗肿瘤活性和可管理的毒性。这些发现表明该剂量TSL-1502具有治疗潜力，并支持其继续用于进一步的临床研究。