关于牛MDA5中有害非同义单核苷酸多态性的结构与进化研究，为它们在病毒双链RNA识别中的作用提供了线索

《Scientific Reports》：Structural and evolutionary insights into deleterious nsSNPs in bovine MDA5 suggest their role in viral dsRNA recognition

　　

摘要

牛的IFIH1基因编码黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5），是牛体内抗病毒先天免疫系统的重要组成部分，能够识别长链双链病毒RNA。为阐明天然存在的IFIH1变异体的功能意义，我们对MDA5的核心区域进行了全面的SNP分析，通过数据库检索和计算机预测工具发现了53种错义变异体。其中18种变异体被预测为有害，8种被认定为会破坏MDA5的结构稳定性。在这8种变异体中，G490D、I507V、I717M和L729H这4种是高度保守且具有功能重要性的残基，被归类为高风险非同义单核苷酸变异体。通过对野生型及突变型双链RNA结合态的MDA5高风险变异体进行分子动力学模拟，尤其是I717M和G490D，发现其主链波动加剧，结构适应性降低，这一结果是通过关键动态分析得出的。基于结构域的RMSF分析则显示，这些变异体的螺旋酶结构域和C端区域局部灵活性增强，这与MDA5变异体中双链RNA结合力的减弱相一致。尽管双链RNA仍能稳定地结合在其结合口袋中，但突变蛋白的结构域闭合功能出现缺陷，残基间的相互作用也发生改变，这有利于形成用于RNA检测的寡聚丝结构。这些研究结果揭示了有害的IFIH1非同义单核苷酸变异体如何破坏牛的先天免疫信号传导机制，同时也强调了它们在疾病抵抗和牲畜健康方面的潜在作用。此外，这项研究有助于进行合理的遗传选择，并为未来农业和畜牧业中的抗病毒反应研究提供结构学方面的依据。