综述：依赖输血和非依赖输血β-地中海贫血的精准医学：迈向个性化诊断与治疗

《Hemoglobin》：Precision Medicine in Transfusion-Dependent and Non-Transfusion-Dependent β-Thalassemia: Toward Personalized Diagnosis and Therapy

　　

β-地中海贫血包含一组临床异质性疾病，其中贫血严重程度、输血暴露、铁负荷和器官并发症在不同个体间差异很大。本结构化叙述性综述总结了精准医学在输血依赖型地中海贫血（TDT）和非输血依赖型地中海贫血（NTDT）中的实际应用，并明确关注哪些策略适用于每种临床类别。研究人员检索了2000年至2025年间PubMed和Scopus数据库中的文献，使用了与地中海贫血、精准医学、磁共振成像（MRI）、螯合个体化、下一代测序（NGS）、胎儿血红蛋白（HbF）调节剂、luspatercept、mitapivat、hepcidin、基因治疗、基因编辑和人工智能（AI）相关的术语。由于干预措施、结局和人群存在异质性，研究人员对证据进行了描述性综合，未进行合并荟萃分析。在TDT中，精准护理集中于个体化输血计划、扩展红细胞抗原匹配、MRI引导的心脏和肝脏铁监测、器官定向螯合强化，以及疾病修饰或治愈性方法的选择。在NTDT中，精准护理强调准确表型分类、MRI肝脏铁浓度（因血清铁蛋白可能低估铁负荷）、选择性螯合、NTDT特异性并发症监测，以及改善贫血药物的个体化使用。当心脏铁增加时，个体化螯合应包括deferiprone，可单独或联合使用。全面分子诊断应包括HBB以及HBA1和HBA2评估，而二级和三级修饰因子有助于解释表型变异性和并发症风险。研究人员讨论了hepcidin和生长分化因子15（GDF-15）作为研究性生物标志物；不推荐转铁蛋白饱和度作为地中海贫血铁过载的常规评估工具。AI目前在筛查和诊断中作用最强，而风险分层模型仍处于探索阶段。公平实施需要标准化的TDT/NTDT路径、区域MRI和基因组学可及性、纵向登记系统以及多学科解读。

引言
精准医学是一种根据个体患者的遗传背景、可测量的生物学状态、临床轨迹和治疗偏好来定制预防、诊断、监测和治疗的医疗方法。在β-地中海贫血中，这一概念尤其相关，因为具有相似诊断的患者在输血需求、铁分布、器官毒性和治疗反应方面可能存在显著差异。地中海贫血仍是全球主要的遗传性血液疾病，在地中海地区、中东、南亚和东南亚以及非洲部分地区具有高患病率。β-地中海贫血由HBB基因的致病性变异引起，导致β-珠蛋白合成减少或缺失，引起无效红细胞生成、慢性贫血，以及从严重输血依赖到较轻的非输血依赖型疾病的广泛表型。临床分类现在通常分为输血依赖型地中海贫血（TDT）和非输血依赖型地中海贫血（NTDT）。TDT通常需要终身定期输血以维持血红蛋白水平、抑制无效红细胞生成并支持生长和器官功能。NTDT包括不需要常规输血维持生存但仍可能发生铁过载、血栓形成、肺动脉高压、髓外造血、腿部溃疡、胆结石以及内分泌或骨骼疾病的患者。精准护理的重点因这些类别而异。在TDT中，输血性铁负荷使心脏和肝脏磁共振成像（MRI）成为监测和螯合调整的核心，特别是心脏T2^*和肝脏铁浓度（LIC）评估。在NTDT中，铁过载主要由肠道吸收增加驱动，血清铁蛋白可能低估铁负荷；因此，即使输血暴露有限，基于MRI的LIC也是关键的精准工具。基因型指导的管理在地中海贫血中应作为概率性而非单一验证的风险评分呈现。初级修饰因子包括潜在的HBB基因型，次级修饰因子包括改变α/非α珠蛋白链失衡或胎儿血红蛋白（HbF）表达的因素，如共遗传的α-地中海贫血、BCL11A、HBS1L-MYB和KLF1多态性，三级修饰因子包括并发症的遗传和获得性决定因素，如铁处理、血栓形成、胆红素代谢、炎症、脾切除状态、输血史和器官特异性铁暴露。靶向药物治疗也支持个体化治疗，尽管大多数药物是基于临床表型、输血负担、生物标志物和治疗反应而非单一的HBB基因型来选择。Luspatercept用于减少特定成人TDT患者的输血负担，而mitapivat（一种口服丙酮酸激酶激活剂）现已在美国获批准用于成人α-或β-地中海贫血的贫血治疗，并得到NTDT和TDT人群的3期数据支持。治愈性疗法应与支持性精准护理明确区分。异基因造血干细胞移植（HSCT）、慢病毒基因添加和基于CRISPR/Cas9的HbF重新激活主要适用于特定TDT患者，资格由年龄、基因型或疾病类别、器官状态、供体可用性、治疗风险、监管环境和患者偏好决定。本综述综合了β-地中海贫血当前和新兴的精准医学应用，明确区分了最适用于TDT和最适用于NTDT的方法。重点涵盖临床监测、螯合、药物治疗、生物标志物、分子诊断、修饰因子、治愈性干预、数字工具和实施障碍。

目标
总结β-地中海贫血的精准医学应用，并明确每种方法最适用于TDT、NTDT或两者。阐明基于MRI的铁评估、螯合个体化、生物标志物、药物治疗、分子诊断和治愈性治疗选择的作用。识别实施中的实际障碍，并提出改善儿童和成人地中海贫血服务中公平精准护理的策略。

方法
进行了结构化叙述性综述。该手稿未作为系统综述呈现，也未在PROSPERO中注册，因为没有计划进行方案驱动的系统综述或合并荟萃分析。检索了PubMed和Scopus中2000年至2025年间发表的文献。检索词包括地中海贫血、β-地中海贫血、输血依赖型地中海贫血、非输血依赖型地中海贫血、精准医学、个性化医学、磁共振成像、MRI T2^*、肝脏铁浓度、螯合、deferiprone、luspatercept、mitapivat、hepcidin、生长分化因子15、下一代测序、HBB、HBA1、HBA2、胎儿血红蛋白、BCL11A、HBS1L-MYB、KLF1、基因治疗、基因编辑、CRISPR、人工智能、携带者筛查和产前诊断等组合。当监管文件和主要学会或指南来源阐明治疗适应症时，也被纳入考虑。合格来源包括随机试验、前瞻性和回顾性队列研究、系统综述、主要指南、监管文件以及针对β-地中海贫血个体化诊断、监测或管理的临床相关观察性研究。非人类研究、缺乏临床相关结局的报告以及与个体化护理无明确关联的文章被排除在详细综合之外。两位评审者提取了关于人群、TDT/NTDT类别、精准方法、个体化的临床或实验室基础、结局、局限性和实施障碍的信息。分歧通过讨论解决。证据质量使用与随机试验的Cochrane RoB 2.0、非随机研究的ROBINS-I原则以及系统综述的ROBIS知情考虑因素相对应的领域进行叙述性评估。这些评估用于将置信度置于背景中，而非生成合并估计值。数据综合是描述性的。当可用时，定性报告已发表的效应估计值、反应比例、输血结局、MRI铁指标和安全性结局。由于干预措施、资格标准、随访持续时间和终点存在异质性，未进行正式统计检验或荟萃分析。

结果
β-地中海贫血的精准医学可分为三个实际领域：临床监测和支持性护理、药理学和生物标志物指导的治疗，以及基因组或治愈性决策。表1-3明确区分了TDT和NTDT，以反映监测重点、治疗目标和证据强度的差异。表1强调，基于MRI的监测和螯合个体化是TDT和NTDT的精准工具，但重点不同：TDT中心脏和肝脏铁监测，NTDT中特别是基于LIC的评估。表2区分了已确立或已批准的策略与探索性方法。药物治疗最好描述为基于表型、适应症和反应；只有特定应用直接基于基因型。表3阐明基因组精准医学不应仅限于HBB。HBA1/HBA2评估和修饰因子解读对于预后判断、表型解释、咨询和计划很重要。表4总结了关键精准医学领域的偏倚风险评估。证据在客观测量结局（如基于MRI的铁评估和输血终点）方面似乎最强。然而，真实世界干预、生物标志物指导策略、AI模型和单臂基因治疗研究仍受限于混杂、选择偏倚、检测变异和外部验证不足。这些发现强调了标准化方案、多中心研究和统一结局定义的必要性。

讨论
本综述表明，β-地中海贫血的精准医学最好理解为一种分层方法，而非单一技术。第一层是准确分类为TDT或NTDT；第二层是器官特异性监测和个体化支持性护理；第三层是靶向或疾病修饰治疗；第四层是对合格患者进行治愈性干预。基于MRI的铁评估是地中海贫血精准医学中最成熟的应用之一。在TDT中，心脏T2^*和LIC指导升级、更换或联合螯合。在NTDT中，LIC尤为重要，因为铁蛋白可能低估铁负荷，临床决策不应依赖转铁蛋白饱和度。当心脏铁增加时，应考虑将deferiprone作为单药或联合螯合的一部分，最终方案根据严重程度、耐受性、依从性和当地实践进行个体化。药理学精准应准确描述。在常规护理中，Luspatercept的选择基于成人TDT适应症、输血负担和反应，而非HBB基因型。Mitapivat为所有输血依赖类别中患有α-或β-地中海贫血的成人提供了一种更广泛的、基于表型的口服选择，由随机3期试验和监管批准支持。羟基脲和其他HbF诱导策略在特定NTDT或特殊TDT情境中仍相关，特别是当HbF相关修饰因子提示可能受益时。全面分子检测应包括HBB、HBA1和HBA2，因为共遗传的α-地中海贫血、复杂血红蛋白变异或HbE/β-地中海贫血可能显著影响表型和咨询。次级修饰因子如BCL11A、HBS1L-MYB和KLF1解释了部分HbF变异性，而三级修饰因子和获得性因素影响并发症和长期结局。这些修饰因子应指导风险讨论，但不应被夸大为一个完全验证的仅基于基因型的评分系统。治愈性干预代表了精准医学的重大进展，但主要适用于特定TDT患者。HSCT、基因添加和基因编辑需要仔细评估年龄、器官铁、合并症、生育力保存、预处理毒性、产品可用性和长期监测。因此，这些选项应作为个体化TDT路径而非广泛适用的NTDT干预来呈现。AI和数字健康工具有前景，但当前地中海贫血中最强的证据是用于筛查、诊断支持、图像或实验室模式识别以及数据整合。基于AI的并发症预测或个体化预后仍处于研究阶段，因为许多模型受限于单中心数据、标签噪声、偏倚和外部验证不足。携带者筛查和产前或植入前诊断最好视为精准预防，而非直接管理已确诊的TDT或NTDT。它们属于更广泛的精准医学生态系统，因为它们利用分子信息指导生殖咨询并减少严重疾病的发生率，但不应与已患病患者的治疗精准混淆。主要实施障碍包括MRI、分子检测、螯合、疾病修饰药物、基因疗法、专科解读和纵向随访的可及性不均。区域性地中海贫血中心、标准化路径、远程会诊、登记系统和共享决策支持工具可能有助于将精准护理扩展到资源高度集中的中心之外。

未来展望
临床实施：制定单独的TDT和NTDT精准护理路径，明确MRI频率、螯合触发点、监测计划和转诊阈值。建立从儿童到成人地中海贫血护理的过渡路径，以保持监测依从性并预防并发症。诊断与基因组学：标准化分子检测组合，包括HBB、HBA1、HBA2、缺失/重复检测和当地流行的血红蛋白变异体。构建与表型、输血暴露、LIC、心脏T2^*和结局相关联的局部变异数据库。铁与生物标志物：通过区域中心扩大经过验证的MRI LIC和心脏T2^*的可及性。使用标准化检测和临床可操作的阈值前瞻性评估hepcidin、GDF-15、erythroferrone及相关标志物。治疗与治愈性治疗：比较luspatercept、mitapivat、螯合策略和治愈性方法在患者中心结局、输血负担、铁指标、生育结局和成本效益方面的差异。为基因添加和基因编辑开发更安全的预处理策略和长期登记系统。数字健康与登记系统：在将AI模型用于预后或治疗升级前进行外部验证。将基因型、影像学、输血史、螯合暴露和并发症整合到可互操作的地中海贫血登记系统中。

结论
精准医学正在日益塑造β-地中海贫血的护理，但其应用在TDT和NTDT之间有所不同。在TDT中，核心精准工具包括个体化输血支持、扩展抗原匹配、MRI引导的心脏和肝脏铁监测、器官定向螯合（包括基于deferiprone的心脏铁策略），以及疾病修饰或治愈性治疗的选择。在NTDT中，精准护理强调准确的表型和基因型分类、MRI LIC评估、选择性螯合、NTDT特异性并发症监测，以及改善贫血药物的个体化使用。分子诊断应包括HBB以及HBA1和HBA2，解读应纳入二级和三级修饰因子，但不要夸大未经验证的仅基于基因型的风险评分。Hepcidin和GDF-15是有前景的生物标志物，而转铁蛋白饱和度不是评估地中海贫血铁过载的常规工具。AI目前最适用于诊断和筛查，风险分层需要进一步验证。公平实施需要标准化的TDT/NTDT路径、多学科专业知识、区域MRI和基因组学基础设施、前瞻性登记系统和共享决策。