《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Mitochondrial Mechanisms of Resistance Exercise in COPD-Related Skeletal Muscle Dysfunction: A Narrative Review
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气道或肺泡异常为特征的异质性肺部疾病。除肺部损伤外，COPD常导致骨骼肌功能障碍，表现为肌肉萎缩、肌原纤维类型转换以及肌力和耐力下降，这些严重影响运动能力和生活质量。线粒体功能障碍，包括线粒体密度降低、呼吸功能改变和氧化应激增加，被认为是COPD骨骼肌损伤的关键因素。抗阻运动（RE）作为一种有效的运动疗法，已被证明可改善COPD患者的下肢肌肉功能和质量，且即使对于存在严重气流阻塞和明显呼吸困难的（COPD）患者，该疗法似乎也是可行的。在机制上，RE可能增强线粒体呼吸能力并促进线粒体生物发生，还可能对抗二手烟诱导的线粒体功能障碍。在本叙述性综述中，研究人员分析了RE对COPD骨骼肌功能障碍的影响，并总结了其潜在的线粒体机制。
抗阻运动对COPD骨骼肌功能障碍的影响
COPD患者的骨骼肌功能障碍包括肌肉纤维转化、毛细血管减少、线粒体功能障碍和氧化损伤等内在改变，以及功能受限。一项针对因COPD急性加重而住院的不稳定患者的随机对照试验表明，抗阻运动（RE）可有效维持因严重COPD急性加重而住院的不稳定患者的肌肉功能和质量。此外，一项针对COPD患者的随机对照试验及随后的荟萃分析证实，RE可显著改善COPD患者的6分钟步行距离，从而增强其运动能力和生活质量，且效果持续。一项比较COPD患者与健康对照者的观察性研究提示，与COPD相关的病因和病理生理学并不损害其对RE的反应。
促进骨骼肌结构变化
在动物模型中，Akt/mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）通路是骨骼肌肥大的关键调节因子，并可对抗废用性肌萎缩。一项针对COPD患者的非随机对照研究表明，RE通过增加mTOR的磷酸化水平促进肌肉蛋白质合成，从而增强肌肉肥大。值得注意的是，机械拉伸——RE的基本组成部分——已被Hornberger等人证明可通过不依赖于PI3K/Akt的信号转导机制直接激活mTOR信号通路，该机制涉及二酰基甘油激酶ζ和磷脂酸，最终驱动蛋白质合成和肌纤维肥大。这种机械敏感通路为理解RE如何对抗COPD骨骼肌的结构恶化提供了分子基础。一项使用离体大鼠骨骼肌模拟RE训练的机制研究发现，高频电刺激（HFS）可模拟RE。HFS选择性激活PKB-TSC2-mTOR信号通路和PKB-GSK-3β-eIF2B通路，显著激活翻译调节因子eIF2B以促进蛋白质合成和肌肉生长。活化的PKB使GSK-3β在Ser 9位点磷酸化，减少eIF2B在Ser 535位点的磷酸化，从而促进翻译起始。此外，它通过磷酸化抑制GSK-3β活性，进一步增强肌肉肥大。此外，一篇关于机械过载诱导肌肉肥大的最新综合综述指出，RE直接诱导mTORC1信号传导的哺乳动物/机械靶标的瞬时增加，通过促进核糖体生物发生和肌核添加来提高肌肉蛋白质合成率。在动物模型中，胰岛素样生长因子1（IGF-1）是介导mTORC1激活的关键上游因子。IGF-1正向调节肌肉中的PI3K/Akt/mTOR信号传导，并促进骨骼肌肥大生长。一项针对健康年轻男性的机制研究表明，RE还通过诱导PGC-1α4蛋白表达（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α的一种形式）来促进肌肉肥大，该蛋白特异性激活骨骼肌中的IGF-1表达。这增加了mTORC1活性并抑制肌生成抑制素，从而增强肌肉生长。
慢肌向快肌纤维类型转变——以I型（慢收缩、氧化型）纤维比例降低和II型（快收缩、糖酵解型）纤维比例增加为特征——是COPD患者股四头肌的一个公认特征。值得注意的是，这种转变在轻中度COPD患者中已经存在，且未伴有明显的肌肉萎缩，并与疾病严重程度和运动耐力受损相关。多种病理驱动因素促成这种纤维类型重塑。低氧血症被认为是关键促成因素；动脉血氧分压（PaO?）与I型纤维含量呈正相关，而氧气可用性降低可能通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导的信号传导促进糖酵解表型。此外，全身性炎症起着关键作用。促炎细胞因子可激活NF-κB通路，该通路已被证明在COPD患者的骨骼肌中上调，并与氧化表型受损和纤维类型改变相关。总之，这些病理驱动因素——低氧血症和炎症——建立了一个倾向于糖酵解代谢和氧化能力降低的肌肉环境，从而为讨论抗阻运动如何对抗这些疾病诱导的改变奠定了基础。在这种疾病诱导的纤维类型重塑背景下，抗阻运动训练成为一种潜在的对抗措施，以恢复肌肉氧化表型并促进I型和II型纤维的肥大。
一项针对COPD患者的随机对照试验发现，RE后股外侧肌的I型和II型肌纤维横截面积（CSA）均显著增加，其中高负荷RE对I型纤维CSA的影响更为显著。这与健康人群中的发现形成对比，在健康人群中，RE通常增加骨骼肌CSA并使纤维分布向II型纤维转变。一项针对COPD患者的系统评价显示，RE可显著增强股四头肌的CSA、厚度和瘦体重。一项针对严重COPD患者的随机对照试验表明，RE后毛细血管密度和纤维比率显著增加。一项针对急性加重期住院COPD患者的随机对照试验证明，RE激活肌源性卫星细胞，对抗肌肉生长抑制因子的上调，以促进肌肉再生和生长。一项针对健康个体的随机交叉试验发现，RE诱导的肌肉肥大与负荷无关，并进一步增加活性增殖卫星细胞和肌核的数量，尤其是在周围的II型纤维中，导致II型纤维内肌核结构域减少，但I型纤维内肌核结构域增加。
促进骨骼肌功能变化
一项针对急性加重期住院COPD患者的随机对照试验表明，RE对骨骼肌施加保护性刺激，促进神经肌肉偶联增强和拮抗肌抑制减少。它上调肌肉质量调节介质的表达，并改变合成代谢和分解代谢mRNA的相对表达，对合成代谢-分解代谢平衡产生有利影响。这改善了骨骼肌的合成环境，对COPD患者在急性加重期间的功能恢复具有重要意义。此外，针对急性加重期住院COPD患者的RE研究表明，该训练可在不增加全身性炎症的情况下维持骨骼肌力量。一项使用转录组学分析的稳定期COPD患者随机对照试验发现，RE被认为是引发最大肌肉转录反应的首选运动干预措施，上调与肌肉生长、修复和再生相关的转录本，同时增强抗炎和抗氧化作用，而与细胞周期、癌症和线粒体功能相关的基因转录通常下调。
一项比较COPD患者耐力训练与抗阻训练的随机对照试验表明，RE增强肌肉组织中的巨噬细胞浸润，这一过程对修复肌肉损伤至关重要。它还增加了超氧化物歧化酶2（SOD2）的水平，这是一种氧化应激标志物，表明肌肉抗氧化能力增强。这有助于改善肌肉功能，并有助于预防局部炎症和氧化应激。骨骼肌柠檬酸合酶（CS）活性可作为氧化能力的指标。一项针对严重COPD患者的随机对照试验发现，RE后CS蛋白水平增加。另一项针对COPD患者的非随机对照研究表明，RE可将CS活性正常化至健康水平，证明其在该人群中增强骨骼肌氧化能力的潜力。此外，该研究还发现，RE促进羟酰辅酶A脱氢酶（HADH）活性增加，从而增强肌肉能量供应。对健康个体和动物模型的研究表明，RE诱导的PGC-1α4表达增强糖酵解，为肌肉收缩提供快速ATP供应，从而促进骨骼肌功能改善。
改善患者生活质量
一项多中心随机对照试验调查了针对COPD患者的长期家庭运动计划的有效性。他们制定了一套仅需椅子和弹力带的坐姿抗阻运动方案，指导参与者每周训练6天，每天约20分钟，持续12个月。COPD患者的整体力量、一般健康状况、耐力、日常生活活动能力、步行能力和爬楼梯能力均得到改善，与次要结局指标1分钟坐立测试（1MSTST）的改善一致。一项针对严重COPD患者的随机对照试验提供证据表明，低负荷/高重复次数的RE显著改善多项生理指标，特别是增加其6分钟步行距离（6MWT）。同一研究还发现，RE不仅增强上肢功能，还能提高日常生活能力，有效减少训练期间的呼吸困难，从而改善运动依从性和耐受性。一项早期随机对照研究表明，短期（12周）高强度RE可显著增加中重度COPD患者的FEV?和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分，从而改善其生活质量。一项系统评价表明，RE可减少老年COPD患者的姿势性震颤，并改善力量、稳定性和灵活性。此外，一项针对COPD患者的随机交叉试验证明，RE在缓解劳力性呼吸困难、增强运动耐力和减少中重度患者的内在神经肌肉疲劳方面具有显著益处。值得注意的是，一项针对老年男性COPD患者的初步非随机研究还发现，RE增加下肢伸展力量、步速和爬楼梯功率，直接改善患者的站立和行走稳定性。这些功能指标的改善直接反映了RE在增强COPD患者功能能力方面的显著功效。
RE有效促进COPD患者的骨骼肌肥大、毛细血管密度和神经肌肉功能，转化为改善的力量、运动能力和生活质量。然而，最佳训练方案——包括负荷、容量和进展——仍未明确，且患者层面的因素如疾病严重程度、营养和年龄对训练反应性的影响也知之甚少。未来的研究应优先考虑比较不同抗阻训练方式的头对头随机对照试验，并确定获益最大的患者亚群。
线粒体在COPD骨骼肌功能障碍中的作用
线粒体参与细胞凋亡和活性氧产生，从而在骨骼肌萎缩中发挥关键作用。COPD患者的骨骼肌线粒体表现出改变的表型，通常以线粒体密度降低、呼吸功能受损和氧化应激升高为特征。
线粒体密度降低
线粒体密度决定肌肉氧化能力，并受线粒体生物发生和降解（线粒体自噬）之间平衡的调节。一项针对COPD患者的横断面研究显示，股外侧肌中的线粒体数量和面积分数减少，表明线粒体密度降低，并导致该肌肉的氧化能力受损。CS活性通常用于评估线粒体密度。多项针对COPD患者的横断面研究一致发现，与健康对照者相比，骨骼肌CS活性降低，表明线粒体密度降低。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）是线粒体生物发生的关键调节因子，通常促进氧化代谢。一项研究报告称，COPD患者的PGC-1α mRNA水平较低，表明与健康个体相比，线粒体生物发生减少。已证实COPD患者存在CS活性降低、线粒体含量减少和骨骼肌氧化能力受损。进一步研究证实，COPD骨骼肌氧化能力降低的主要决定因素是线粒体含量减少。COPD患者观察到的线粒体密度和氧化能力降低可能源于骨骼肌纤维类型从I型向IIx型的转变，因为股四头肌中PPAR浓度和PGC-1α mRNA表达的降低是IIx型纤维占优势的结果。
此外，在肺炎诱导的全身性炎症小鼠模型中，较低的mtDNA拷贝数、降低的CS酶活性以及OXPHOS复合物II和V亚基蛋白水平降低表明线粒体生物发生减少。一项针对COPD肌肉活检的机制研究发现，线粒体生物发生调节因子AMP活化蛋白激酶（AMPK）、SIRT1和PGC-1α表现出磷酸化AMPK（phospho-AMPK）水平降低，导致生物发生减少。在COPD患者中，肺组织表现出线粒体数量增加、线粒体尺寸减小和线粒体活性降低，同时动力相关蛋白1（DRP1）磷酸化水平升高和MFF等裂变相关蛋白表达上调。这种过度的线粒体裂变导致线粒体网络碎片化，进而破坏呼吸超复合物的稳定性，损害氧化磷酸化效率，并减少ATP产生。研究表明，DRP1介导的线粒体裂变加剧了肺上皮细胞中的氧化应激和细胞凋亡。在机制上，DRP1在Ser616位点的磷酸化促进其从细胞质转位至线粒体外膜，在那里它与包括hFis1、MFF、MiD49和MiD51在内的受体蛋白结合以启动裂变。在COPD相关模型中，香烟烟雾暴露已被证明可增加DRP1-Ser616磷酸化。相比之下，Ser637位点的磷酸化发挥相反作用，逆转裂变过程并限制线粒体碎片化；cAMP/PKA信号通路可通过增强Ser637磷酸化来限制病理性裂变，而香烟烟雾暴露则降低DRP1-Ser637磷酸化，从而解除对裂变的抑制性约束。Ser616和Ser637磷酸化之间的动态平衡最终决定裂变与融合之间的转换，而在COPD中，这种平衡倾向于促裂变状态。此外，相当比例的COPD患者随着疾病进展会出现夜间低氧血症，导致组织水平的间歇性缺氧。长期间歇性缺氧（PIH）已被证明可在COPD模型中诱导线粒体功能障碍，部分通过DRP1的O-GlcNAc糖基化，增加线粒体裂变和网络碎片化，并导致骨骼肌丢失等并发症。过度的DRP1介导的线粒体裂变不仅破坏线粒体网络，还通过嵴重塑和呼吸超复合物组装的去稳定化损害呼吸功能；在COPD中观察到的异常线粒体复合物丰度和动力学紊乱可部分归因于影响超复合物稳定性的裂变/融合失衡。
一项比较COPD患者和健康对照者的研究表明，CII/CIV活性增加伴随着氧化性DNA损伤水平升高和线粒体生物发生严重受损，导致线粒体密度降低。在相同的肺炎诱导的全身性炎症小鼠模型中，BCL2/腺病毒E1B 19 kDa蛋白相互作用蛋白3（BNIP3）和BNIP3样（BNIP3L）基因表达增加表明线粒体自噬被激活。一项针对COPD骨骼肌的机制研究发现，Parkin介导的线粒体降解增加与BNIP3L介导的线粒体自噬水平升高相关。一项针对稳定期COPD患者的横断面研究表明，线粒体自噬显著增强，自噬严重程度与肌肉萎缩和肺功能损害相关。
线粒体呼吸链受损
线粒体功能障碍导致氧化磷酸化能力受损（即状态3呼吸），可能导致肌纤维内ATP水平降低。一方面，低ATP水平抑制肌肉蛋白质合成并加速蛋白水解；另一方面，低能量水平通过影响AMPK/FoxO3轴促进蛋白质分解加速。FoxO3是一种转录激活因子。AMPK促进FoxO3激活，从而增加泛素-蛋白酶体系统（UPS）关键基因（如atrogin-1）和自噬关键基因（如LC3）的表达，从而加速肌肉蛋白质分解。一项比较COPD患者和健康对照者的机制研究发现，COPD患者表现出对复合物I驱动的呼吸（CI）依赖减少，而对代谢效率较低的复合物II驱动的呼吸（CII）依赖增加，导致肌肉功能和运动耐量下降。另一项研究报告称，COPD患者的线粒体呼吸状态3（CI+CII）显示CI活性显著降低，导致呼吸峰值能力下降。ROS产生增加和随之而来的氧化应激可触发双侧肌肉蛋白水解和骨骼肌萎缩。在COPD患者中观察到线粒体ROS水平升高、SOD2表达降低、电子传递链（ETC）复合物I、II和V的蛋白表达降低以及骨骼肌氧化能力受损，这与之前的发现一致。线粒体能量转换能力可能通过早期乳酸酸中毒和肌肉耐力降低而受损。呼吸链酶增加会升高ROS水平，对脂质、蛋白质和线粒体DNA造成损害。在COPD肌肉线粒体中观察到的ROS产生增强与COPD患者中更高比例的II型纤维相关。细胞色素氧化酶（COX）是线粒体电子传递链的末端酶，与动脉低氧血症呈正相关。组织缺氧可能上调呼吸链酶，导致线粒体功能障碍。COPD患者中COX和复合物I-III活性升高，加上状态3呼吸期间线粒体耗氧量和ATP合成显著减少，证明在状态4和3中ROS产生与复合物I+III活性之间存在强相关性。线粒体电子传递链是骨骼肌中ROS产生的主要来源。此外，一项针对低体重指数COPD患者的研究表明，线粒体ETC功能受损可能与肌肉耐力降低有关。
抗阻运动对线粒体功能的潜在影响
在大鼠衰老模型中的机制研究表明，RE可上调衰老大鼠骨骼肌中p-AMPK
Thr172/AMPK比值、PGC-1α、Mfn2、Drp1和PINK1的表达，从而激活AMPK以调节线粒体质量控制。线粒体耗氧率增加（通过测量线粒体呼吸能力评估）、线粒体生物发生增强（通过线粒体蛋白质合成评估）、线粒体含量维持（通过CS评估）以及线粒体自噬促进的综合效应提供了强有力的证据，表明RE刺激线粒体重塑以改善线粒体功能。此外，一项针对不同年龄健康男性的对照研究表明，年龄不影响特定线粒体转录本、蛋白质和DNA对RE的反应。
以密度降低、呼吸链功能受损、氧化应激升高以及生物发生和自噬失调为特征的线粒体功能障碍是COPD骨骼肌的一个公认标志。然而，关于COPD肌肉中线粒体动力学的直接数据仍然稀缺，特定线粒体缺陷与功能衰退之间的因果关系尚未完全明了。未来的研究应对特征明确的COPD队列进行肌肉活检的综合线粒体表型分析，以阐明这些通路并确定治疗靶点。
增强线粒体呼吸能力
一项针对健康中老年人的随机对照试验表明，RE后，由复合物I以及复合物I和II底物支持的偶联线粒体呼吸增加。复合物I支持的偶联呼吸与最大呼吸的比值（PI/E）显著增加，表明RE后骨骼肌线粒体发生质的变化。RE后经复合物I进入电子的偶联状态3呼吸（PI）增加，以及复合物I蛋白丰度升高，进一步支持了这一结论。RE后来自复合物I和II电子输入的最大偶联（氧化磷酸化）呼吸（PI+II）增加，表明RE增强了骨骼肌线粒体中的偶联线粒体呼吸和呼吸能力。同时，RE增加了电子传递链复合物I（NADH氧化酶）的蛋白表达。RE后COX4I1和NAMPT mRNA表达的显著增加可能与复合物I功能增强相关。这是因为RE后复合物I呼吸通量升高可能要求更多的线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?），而NAMPT调节烟酰胺（NAM）向NAD?的转化。一项比较有RE史的年轻运动员和未经训练个体的横断面研究发现，长期RE与更高的线粒体呼吸状态3、更紧密的电子传递和磷酸化偶联以及增强的氧化磷酸化效率相关。
除了RE的直接作用外，RE期间肌肉区域会发生缺氧。多基因缺氧诱导转录因子（HIF-1）是细胞缺氧信号的主要转录调节因子。基于细胞和动物模型研究，在骨骼肌缺氧条件下，HIF-1驱动参与骨骼肌线粒体代谢的多个基因的表达，包括控制线粒体呼吸链中COX效率的基因，增强复合物IV处的电子传递效率，同时减少复合物I和III处的电子泄漏。这种适应还通过增加质子泵入膜间隙来提高ATP合成效率。一篇综述文章提出，RE有效对抗线粒体功能障碍，改善老年人和患者骨骼肌中的线粒体呼吸。一项针对健康个体的随机对照试验进一步证明，血流限制抗阻运动（BFRRE）增加了由复合物I和II电子流支持的最大偶联呼吸状态3，表明线粒体ATP产生能力增强。同时，BFRRE提高了复合物I底物的呼吸控制比（RCR），表明电子传递和磷酸化之间的偶联更紧密。一项针对健康中年人的随机对照试验发现，10周RE后，线粒体呼吸能力增加，主要包括Vmax、CI+II
P和CI+II
E。总之，RE增强线粒体状态3呼吸。然而，在COPD患者中，只有一项非随机对照研究初步观察到类似趋势，这需要通过更大规模的随机对照试验来证实。
RE可以恢复老年人的骨骼肌线粒体转录组谱，增强线粒体呼吸链（MRC）和抗氧化酶活性，并减少氧化损伤。线粒体是ROS的主要来源之一。生理水平的ROS对于细胞信号传导和正常骨骼肌力量产生至关重要。然而，过量的ROS积累会促进收缩功能障碍和肌肉疲劳。一项比较COPD患者抗阻训练与耐力训练的随机对照试验表明，RE增加骨骼肌线粒体中的SOD2含量，从而对抗ROS产生并改善肌肉收缩功能和抗疲劳性。此外，一项针对COPD患者的非随机对照研究揭示，RE增强了股外侧肌中质量特异性的线粒体呼吸和氧化酶活性，同时增加了线粒体脂肪酸氧化能力和氧化磷酸化水平。这表明RE改善了线粒体呼吸能力，增强了能量供应，从而改善了肌肉功能。同时，该研究发现，RE诱导的线粒体呼吸能力改善由CS活性增加决定，而非线粒体质量增加。
促进线粒体密度增加
促进线粒体生物发生增强
一篇综述文章指出，RE通过增强PGC-1α信号传导促进线粒体生物发生。一项针对健康年轻男性的随机交叉试验发现，急性低负荷RE在6小时内增加了肌肉PGC-1α mRNA表达，这一结果随后被其他研究证实。基于细胞的研究表明，PGC-1α在肌细胞中结合并激活转录因子核呼吸因子-1（NRF-1），从而促进线粒体DNA复制并增加线粒体密度。对大鼠衰老模型的机制研究同时表明，RE激活AMPK/PGC-1α信号通路并促进骨骼肌中的线粒体合成。一项针对健康个体的随机对照试验发现，AMPK的下游靶标p-ACC参与脂肪酸摄取进入线粒体的信号传导，并在RE后增加。这表明脂肪酸进入线粒体进行氧化的量增加，为线粒体提供更多底物并增强能量产生。p-ACC的增加也作为AMPK激活的关键指标。AMPK激活调节下游信号通路，如PGC-1α，从而刺激线粒体生物发生并增强线粒体数量和质量。一项针对健康年轻男性的随机交叉试验表明，在耐力运动后进行RE，与单独耐力运动相比，参与线粒体生物发生调节（PGC-1α、PRC）或底物调节（PDK4）的关键蛋白的mRNA水平高出约两倍。它还激活了mTOR及其下游靶标S6K1的磷酸化。因此，将耐力训练（ET）与RE结合可进一步促进线粒体生物发生。此外，基于细胞和动物的研究表明，mTOR-PGC-1α相互作用刺激线粒体生物发生。mTOR还调节线粒体活性，而线粒体反过来向mTOR发出信号，形成一个稳态回路，进一步协调能量供应。在COPD患者中，一项随机对照试验显示RE后CS蛋白水平增加。一项针对久坐中年男性的随机对照试验观察到RE后线粒体蛋白的分数合成率（FSR）增加。另一项针对健康年轻男性的研究表明，RE刺激线粒体蛋白质合成，FSR仅部分依赖于肌肉张力时间，在长时间张力后的早期反应阶段显示出更强的刺激作用。一项比较老年和年轻健康个体的对照研究发现，十二周RE增强了老年人的线粒体蛋白质合成，但对年轻个体没有显著影响，表明RE对老年肌纤维中的线粒体蛋白的影响比年轻个体更显著。一项针对健康老年人的随机对照试验发现，RE增加了呼吸状态3、ROS释放和线粒体ADP敏感性，并强烈倾向于增加OXPHOS含量——所有这些都表明运动诱导的线粒体生物发生。另一项针对健康老年人的研究表明，十二周RE增加了HADH活性。一项针对健康老年人的随机对照试验发现，在慢性RE后，老年受试者的所有五种OXPHOS复合物的蛋白水平均增加，包括电子传递链蛋白含量和融合蛋白标志物升高，表明参与氧化磷酸化和线粒体动力学的蛋白表达增强。
一项针对COPD患者的非随机对照研究表明，RE还可将CS活性正常化至健康水平，促进线粒体数量和生物发生的增加。此外，该研究发现，RE诱导与线粒体功能相关的基因mRNA水平发生显著变化，涉及控制线粒体蛋白质翻译、底物代谢和电子传递系统的关键基因，最终驱动线粒体蛋白质合成增加——即线粒体生物发生增强。在健康人群中，与高负荷RE相比，BFRRE在较低负荷下实现类似的线粒体适应，使其更适合被禁止或无法进行高负荷训练的人群，如COPD骨骼肌功能障碍患者。然而，BFRRE在COPD患者中的具体效果和安全性需要进一步验证。一项基于肌肉活检的机制假说认为，BFRRE可能通过降低电子传递链效率和促进超氧自由基产生来增加线粒体ROS产生。增强的线粒体ROS释放促进刺激线粒体基因转录的信号通路。一篇综述总结，BFRRE在健康个体中刺激肌肉线粒体蛋白质合成、线粒体呼吸能力和毛细血管密度增加。一项使用氧化氘（D?O）评估健康个体长期线粒体蛋白FSR的研究发现，BFRRE增加线粒体蛋白FSR，证明其刺激线粒体生物发生持续增加的能力。另一项针对健康个体的机制研究揭示，在低负荷BFRRE后，骨骼肌中氧分压（PO?）降低介导线粒体ROS释放减少——这一反应在常规RE后未观察到。此外，一篇综述得出结论，单次低负荷和高负荷RE session均可刺激人肌肉中的线粒体生物发生。一项针对健康老年人的研究还发现，十四周RE增加了线粒体ETC复合物IV（COX）。总之，这些来自健康人群和动物模型的发现表明，RE促进骨骼肌中线粒体生物发生的反应性信号传导。然而，在COPD患者中，尽管观察到如CS活性增加等间接证据，但RE促进线粒体生物发生（例如，线粒体蛋白FSR增加）的直接证据仍然有限。
促进线粒体自噬增加
线粒体自噬清除功能失调的线粒体成分，是线粒体质量控制中的关键过程。BNIP3L/NIX蛋白的丰度与骨骼肌中的线粒体样结构和线粒体嵴密度呈负相关，使其成为评估骨骼肌线粒体自噬通量的敏感生物标志物。一项针对健康年轻男性的机制研究发现，在急性单侧RE后，健康男性骨骼肌中的PARKIN和BNIP3L/NIX蛋白丰度降低，表明存在线粒体自噬。同时，该研究揭示了与未运动腿相比，运动腿中的线粒体复合物IV减少。在大鼠衰老模型中，RE促进AMPK介导的线粒体自噬。一项针对健康个体的随机交叉试验发现，高容量、低负荷RE诱导线粒体自噬（PINK1）、融合（Opa1）和裂变（Drp1和Fis1）蛋白增加。与低容量、高负荷RE相比，更高容量、低负荷RE更有效地刺激线粒体代谢和周转。然而，尚无研究表明RE可促进COPD患者骨骼肌中的线粒体自噬。未来的研究应侧重于调查这一方向。
预防二手烟引起的骨骼肌线粒体功能障碍
被动接触香烟烟雾已被确定为COPD的重要危险因素。在动物模型中，接触香烟烟雾不仅增加线粒体呼吸链内外的ROS产生，还导致骨骼肌线粒体功能受损和呼吸链蛋白表达降低。在动物实验中，香烟烟雾暴露降低了线粒体蛋白的丰度，这些可能共同加剧氧化应激并促进肌肉萎缩。一项针对非COPD吸烟者的横断面研究发现，香烟烟雾导致I型肌纤维的横截面积和百分比减少，糖酵解酶活性增加，肌肉氧化能力降低。两种肌肉特异性E3泛素连接酶调节肌肉蛋白水解：atrogin-1和肌肉环指蛋白-1（MuRF1），它们直接参与多种萎缩状况。这些E3连接酶作为泛素化系统的底物识别成分发挥作用，从而防止非特异性蛋白酶体介导的蛋白质降解。在暴露于香烟烟雾的小鼠模型中，atrogin-1和MuRF1活性增加表明靶蛋白的泛素化增强。此外，诱导蛋白质合成的关键因子，如IGF-1，减少，随后Akt和mTOR通路等合成代谢信号通路的激活减少。
特别是在COPD患者中，这种线粒体功能障碍的影响更为显著。如前所述，在健康个体和动物模型中，RE可直接增加IGF-1信号传导，随后激活Akt-mTOR通路，从而对抗香烟烟雾诱导的骨骼肌线粒体功能损伤。一项针对COPD患者的随机对照研究表明，即使是在暴露于香烟烟雾的COPD患者中，RE后也可观察到显著的mRNA反应。在大鼠模型中，在暴露于香烟烟雾的大鼠进行RE后，骨骼肌中线粒体呼吸链复合物的蛋白水平保持不变。与未暴露组相比，耗氧量、泄漏或复合物I和复合物I/II消耗没有显著差异。这表明RE可以预防二手烟引起的骨骼肌线粒体活性和氧化磷酸化蛋白表达损伤。
因此，基于动物实验和COPD患者的部分转录组学证据，RE通过激活免疫调节和抗炎信号通路、增加抗氧化水平以及增强顺应性和肥大，发挥与香烟烟雾相反的作用。未来的研究可以调查戒烟后进行的RE是否能影响和逆转COPD患者的骨骼肌线粒体功能障碍。
RE改善线粒体呼吸能力，通过AMPK-PGC-1α信号传导促进生物发生，并防止烟雾诱导的线粒体损伤。然而，关于COPD肌肉中增强的生物发生和线粒体自噬的直接证据——特别是通过线粒体蛋白质合成速率和自噬通量——仍然缺乏。最佳训练处方对线粒体适应的影响仍未知。未来的随机对照试验应结合活检的直接线粒体测量，探索剂量-反应关系，并评估患者分层策略。
抗阻运动改善COPD肌肉氧化能力的比较疗效
虽然ET仍然是诱导肌肉氧化表型的经典方式，但其在COPD中的临床实用性受到通气限制的显著制约，因为要达到足够的训练刺激需要高水平的通气，这使得中重度气流阻塞的患者难以耐受。相比之下，RE提供高肌肉负荷而通气需求相对较低，使其特别适合经历明显呼吸困难或无法维持长时间耐力运动的COPD患者。
一项比较8周ET与RE对COPD患者影响的初步随机对照试验表明，尽管两种方式均改善了症状和运动能力，但只有RE显著增加了股四头肌横截面积和肌肉力量，而ET未诱导类似的结构适应。与此一致，另一项随机对照试验报告，RE有效上调肌肉抗氧化能力（SOD2）并减少局部氧化应激，与ET相比具有更有利的全身炎症谱。值得注意的是，虽然ET可能诱导更多的氧化性纤维表型，但RE并非对氧化代谢没有影响。Nyberg等人证明，低负荷/高重复次数的RE增加了COPD患者的柠檬酸合酶（CS）和3-羟酰辅酶A脱氢酶（HADH）活性，Oberholzer等人进一步证实，RE显著改善了线粒体呼吸能力，这种效应似乎由CS活性增加而非线粒体质量增加所介导。这些发现表明，即使没有ET的高通气成本，RE也可以通过酶适应来增强氧化能力。
关于联合训练（CT），一项包含荟萃分析的系统评价显示，中等质量证据表明，与单独ET相比，CT显著增加腿部肌肉力量（标准化均数差0.69，95% CI：0.39–0.98），且CT似乎改善了肌肉抗疲劳性。然而，一项针对急性加重期住院COPD患者的随机对照试验表明，4周的联合离心训练虽然改善了下肢肌肉功能，但未进一步改善功能表现、呼吸困难或死亡风险，这对其相对于单独RE的增量益处提出了质疑。此外，一项网络荟萃分析表明，高强度间歇训练在改善6分钟步行距离方面可能比几种其他方式更有效，但其在COPD中的适用性再次受到高通气需求和心血管需求的限制。
总之，虽然ET在促进氧化性纤维重塑方面可能更优，但RE提供了一种实用且耐受性良好的替代方案，不仅改善肌肉力量和体积，还增强氧化能力的关键方面——特别是酶活性（CS、HADH）和抗氧化防御（SOD2）——在COPD患者中。重要的是，对于有明显肌无力、严重气流受限或对耐力运动耐受性差的患者，RE仍然是首选干预措施。CT相对于单独RE的理论优势并非在所有结局指标上都得到一致支持，其在氧化能力方面的额外益处仍有待确定。因此，研究人员提出，RE应被视为改善COPD骨骼肌功能障碍的一线运动干预措施，特别是在通气限制妨碍充分ET的情况下，并且训练方式的选择应根据患者的主要损伤进行个体化，RE特别适合那些身体机能失调或无法耐受高通气需求的患者。这一比较分析强化了这样一种观点，即虽然ET在改善心肺适能方面具有公认的作用，但RE提供了一种补充性的、在许多COPD患者中更可行的策略，通过结构和代谢适应来逆转骨骼肌功能障碍。
上述比较分析表明，RE、ET和CT在改善COPD骨骼肌功能障碍方面各有其独特的优势和局限性。然而，这些结局的证据基础来自异质性的研究人群、设计和终点。为了提供核心发现及其潜在证据强度的结构化概述，研究人员根据研究人群（COPD患者、健康个体或动物模型）和研究设计（随机对照试验、非随机对照研究或临床前研究）对现有证据进行了分级。
结论
本叙述性综述阐明了RE对COPD患者骨骼肌功能障碍的影响、线粒体在COPD患者骨骼肌功能障碍中的作用，以及RE对COPD患者线粒体功能的潜在影响。本叙述性综述为理解RE如何改善COPD患者的骨骼肌功能障碍和线粒体机制提供了新的见解。RE不仅促进COPD患者骨骼肌的结构和功能变化，提高其生活质量，还改善骨骼肌线粒体呼吸能力和密度，同时预防二手烟诱导的线粒体功能障碍。这为RE对COPD患者线粒体的有益作用提供了大量的研究证据和理论基础，为理解其生理效应和制定有效的训练策略提供了重要参考。
然而，必须承认，虽然现有证据强烈表明RE在改善线粒体功能方面发挥积极作用，但许多机制证据，特别是关于COPD背景下增强的线粒体生物发生和线粒体自噬，仍然是间接的或主要来自健康人群和动物模型的研究。来自COPD特异性队列的直接证据，如RE后线粒体蛋白分数合成率增加或肌肉活检中自噬通量的直接测量，仍然有限。未来的研究应优先考虑设计良好的随机对照试验，结合肌肉活检样本中线粒体呼吸、生物发生和自噬的直接测量，以及临床相关的结局，以提供确定最终临床指南所需的高质量证据。
骨骼肌功能障碍是COPD的主要全身性表现，深刻影响运动耐量、症状和预后，并与上述线粒体改变密切相关。肺康复传统上侧重于ET；然而，越来越多的证据支持将RE作为COPD综合管理的重要组成部分。临床实践指南现在建议联合训练（有氧加抗阻）优于单独有氧训练。尽管有这些益处，但在许多肺康复计划中，RE相对于ET仍然利用不足，并且COPD中RE处方的明确标准化指南仍然缺乏。RE在COPD管理中的应用需要根据患者的疾病严重程度、功能能力和症状耐受性仔细个体化运动强度、容量和方式，以最大化获益并确保安全。未来的研究应探索最佳RE方案——包括剂量、进阶策略和患者特异性适应——并调查RE与耐力或高强度间歇训练相结合对最大化该人群临床结局的协同效应。
