综述：体外冲击波治疗膝骨关节炎：神经源性炎症和MMP/ADAMTS轴的机制性叙述性综述

《International Journal of General Medicine》：Extracorporeal Shock Wave Therapy in Knee Osteoarthritis: A Mechanistic Narrative Review of Neurogenic Inflammation and the MMP/ADAMTS Axis

　　

摘要膝骨关节炎（KOA）是一种全关节疾病，其中结构退化与滑膜炎症、外周伤害性感受敏化和局部神经免疫微环境相互作用。体外冲击波治疗（ESWT）在许多临床研究中改善了疼痛和功能，但其疾病修饰潜力仍不确定。本叙述性综述整合了关于两种候选机制的临床和实验证据：抑制神经源性炎症和调节由基质金属蛋白酶（MMPs）、含血小板反应蛋白基序的解整合素和金属蛋白酶（ADAMTS）蛋白酶以及组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）形成的蛋白酶-抑制剂网络。最一致的人类证据支持症状改善。在机制上，ESWT可能降低感觉神经兴奋性、物质P（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）信号传导以及神经免疫反馈，从而减轻外周敏化和滑膜炎症。临床前研究也报告了炎症和氧化应激介质、MMP表达、TIMP平衡以及ADAMTS相关的聚集蛋白聚糖降解的变化。然而，结构软骨再生的证据主要来自动物模型、小型生物标志物研究和异质性方案；长期人类影像学证据稀缺。共享的白介素-1_β（IL-1_β）、肿瘤坏死因子-_α（TNF-_α）、核因子-κB（NF-κB）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号传导为神经免疫放大和基质分解代谢之间提供了一个合理的界面。总体而言，ESWT最好被视为一种参数依赖的机械生物学干预，具有支持的镇痛效果和合理但未确认的基质调节活性。在ESWT可以被视为KOA的疾病修饰疗法之前，需要标准化的方案、纵向生物标志物和影像学研究以及通路导向的实验。

引言
膝骨关节炎（KOA）在中老年人群中是持续性疼痛、活动受限和生活质量下降的主因，其患病率随年龄增长，女性更高，中国总体患病率约为18%。传统观点将KOA从孤立的软骨磨损扩展为涉及关节软骨、滑膜、软骨下骨和关节周围组织的全关节疾病，神经免疫研究进一步提示感觉神经和局部免疫反应在疼痛与炎症持续中的作用。影像学损伤与疼痛严重程度之间的不完全对应表明，外周敏化和局部神经免疫微环境促进了症状持续。当前管理仍以缓解疼痛和改善功能为中心，药物治疗、关节内注射和手术虽有益处，但副作用、侵入性和有限的疾病修饰活性限制了部分患者的长期使用。非侵入性物理治疗因此仍很重要，包括运动疗法、治疗性超声、电刺激和短波透热等，但这些方式在生物学靶点、方案和证据支持上存在差异。

体外冲击波治疗（ESWT）将声压波传递至生物组织，已从碎石术扩展至多种肌肉骨骼适应证。随机试验、荟萃分析和近期伞状综述表明，ESWT能减轻KOA疼痛并改善膝关节功能，不良事件通常轻微且短暂。剂量比较数据提示临床反应是参数依赖的，而非统一于能量设置。尽管有症状证据，ESWT在KOA中的生物学途径仍未完全明确。其机械能量传递可能影响伤害性神经免疫信号和炎症-软骨微环境，疼痛缓解可能源于感觉神经兴奋性和神经肽信号的快速变化，而基质代谢效应则需要软骨细胞稳态、蛋白酶活性和组织结构的缓慢变化。本叙述性综述因此评估了两个机制维度：抑制神经源性炎症和调节基质金属蛋白酶（MMPs）、含血小板反应蛋白基序的解整合素和金属蛋白酶（ADAMTS）蛋白酶以及组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）形成的蛋白酶-抑制剂网络。ESWT研究在设备类型、能量级别、治疗靶点、脉冲次数、方案安排和随访时长上异质性大，因此综述不定义最佳方案，也不假设症状获益即确立软骨再生，而是采用双通路框架来区分支持性临床效应与临床前基质调节信号及未确认的疾病修饰假说。

文献检索与证据综合
本机制导向的叙述性综述整合了ESWT在KOA中的临床疗效证据与临床前和机制性发现。检索在PubMed、Web of Science、Embase和中国知网进行，更新至2026年5月，检索概念包括膝骨关节炎、体外冲击波治疗、神经源性炎症、物质P（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、基质金属蛋白酶、ADAMTS、软骨降解、滑膜炎症、核因子-κB（NF-κB）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）。相关临床研究、实验研究和综述的参考文献列表也进行了筛查。证据按主题相关性、直接性和机制可解释性选择。随机试验、队列研究、荟萃分析和伞状综述用于评估疼痛、功能、安全性和人类生化结局。KOA动物模型及关节相关组织、细胞或生物液体用于检查炎症、基质降解、氧化应激和感觉神经相关机制。其他骨关节炎模型、非KOA疼痛模型、骨修复模型和一般软骨生物学仅用于机制比较或假说生成。ESWT联合电针、低强度脉冲超声或其他干预的发现作为辅助证据，不归因于ESWT单独作用。由于研究人群、模型、设备、治疗靶点、参数和结局异质性大，未进行基于系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）的选择过程、正式偏倚风险评估或定量合成。本综述不替代临床疗效、安全性或最佳参数的系统综述，未在KOA患者或KOA特异性模型中直接验证的机制被描述为间接或假说生成性。

ESWT在KOA中作用的病理学基础
KOA是全关节疾病，其中软骨基质丢失、滑膜炎症、软骨下骨重塑和疼痛敏化相互作用。对于ESWT的解释，两个过程特别相关：MMP/ADAMTS驱动的细胞外基质（ECM）分解代谢促进结构退化，而神经源性炎症将感觉神经激活与滑膜免疫反应和持续性疼痛联系起来。炎症细胞因子、氧化应激、机械负荷和基质来源的损伤信号可连接这些过程，为下文使用的双通路框架提供病理学基础。

软骨基质降解与MMP/ADAMTS轴的异常激活
关节软骨完整性依赖于软骨细胞维持II型胶原和聚集蛋白聚糖。在KOA中，异常负荷、炎症细胞因子、氧化应激和基质损伤使软骨细胞转向分解代谢和肥大样状态，SOX9、II型胶原和聚集蛋白聚糖减少，Runx2、X型胶原和MMP-13增加。软骨损失因此反映了细胞表型失调和蛋白酶激活，而非单纯机械磨损。MMPs和ADAMTS蛋白酶是ECM降解的主要效应器。MMP-1、MMP-3和MMP-13降解胶原及其他基质成分，其中MMP-13是骨关节炎软骨中的关键胶原溶解酶。ADAMTS-4和ADAMTS-5优先切割聚集蛋白聚糖，在广泛胶原网络失效前即损害含水量和承重能力。实验数据支持ADAMTS-5的重要作用，但ADAMTS-4和ADAMTS-5的相对贡献因物种和炎症背景而异。TIMPs抑制蛋白酶网络：TIMP-1抑制多种MMPs，而TIMP-3是ADAMTS-4/5的有效抑制剂。蛋白酶表达本身不决定基质损失。白介素-1_β（IL-1_β）和肿瘤坏死因子-_α（TNF-_α）可激活核因子-κB（NF-κB）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号，增加MMP和ADAMTS表达，并抑制合成代谢活性。MMP/ADAMTS-TIMP网络因此整合了炎症信号、机械应力与软骨细胞表型，比任何孤立蛋白酶测量更具信息量。

神经源性炎症与神经免疫放大
KOA的疼痛严重程度仅部分由影像学损伤解释。滑膜、软骨下骨、半月板和关节囊由伤害性纤维支配，其胞体位于背根神经节（DRG）。机械应力、细胞因子和损伤信号可激活这些末梢，诱导释放物质P（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP），影响血管反应、免疫细胞募集和外周敏化。SP/神经激肽-1受体（NK-1R）信号促进骨关节炎相关慢性疼痛，SP可通过NF-κB、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和p38 MAPK通路激活肥大细胞、巨噬细胞和滑膜细胞。CGRP在伤害感受、血管调节和组织重塑中具有背景依赖性作用，在炎症性膝关节模型和人类KOA中已报告DRG或滑膜CGRP/受体活性修饰蛋白1（RAMP1）信号改变。这些神经和炎症过程形成互惠回路。SP、CGRP及相关信号可维持肥大细胞、巨噬细胞和滑膜细胞的激活，增加IL-1_β、TNF-_α和一氧化氮（NO）。这些介质反过来降低伤害感受器阈值并维持外周敏化。相同的炎症转录程序可促进MMP和ADAMTS表达，而软骨碎片提供额外损伤信号。神经源性炎症因此可促进疼痛持续，并可能强化基质分解代谢环境，但直接人类证据联系此回路与结构进展仍有限。

ESWT的物理特性与生物学效应
ESWT由短暂声压脉冲组成，具有快速压力上升和高峰值压力。根据产生和能量分布，通常分为聚焦冲击波（FSW）和径向压力波（RPW）两种模式。FSW可将能量集中于选定深度，而RPW在表面附近传递最大压力，随后逐渐衰减。这些模式在生物学上不可互换。设备类型、能流密度或压力设置、治疗深度和靶组织均影响传递的机械负荷，并可能导致临床和机制性发现不一致。力传导和空化将声能转化为细胞和微环境反应。细胞膜、细胞骨架、机械敏感结构和ECM之间的机械偶联可诱导钙依赖性信号，与炎症、修复和基质代谢相关。实验研究也报告了ESWT对血管生成、炎症信号、神经元功能和组织修复的背景依赖性效应。KOA研究观察到ESWT或基于ESWT治疗后疼痛、炎症和氧化应激标志物以及基质分解代谢指标的变化。由于部分报告使用联合干预，它们支持生物学合理性但不能确立ESWT特异性效应。ESWT因此应被理解为一种参数依赖的机械生物学干预，而非固定的单靶点治疗。临床研究通常报告良好的安全性，不良事件限于短暂局部不适或轻度软组织反应。但可重复解释需要一致报告设备类型、聚焦或径向传递、能量设置、脉冲次数、频率、靶点部位、治疗间隔、次数和随访时长，否则症状结局和机制性生物标志物无法在方案间可靠比较。

ESWT与MMP/ADAMTS轴相关的潜在基质代谢效应
临床生化标志物与KOA动物模型证据
人类生化证据仍有限。一项小型预实验研究报告KOA患者ESWT后血清MMP-3降低，提示与软骨分解代谢相关的循环标志物变化，但未证明局部蛋白酶抑制或结构软骨保护。ESWT联合低强度脉冲超声、电针或电热针的研究也报告了炎症、氧化应激和基质代谢结局的变化，由于是复合干预，仅在假说生成层面具支持性。KOA动物模型提供更直接的组织水平证据。在前交叉韧带切断诱导的兔KOA中，ESWT降低了软骨MMP-1和MMP-3信使RNA，增加了TIMP-1，同时IL-1_β、TNF-_α和NO降低。其他动物研究报告滑膜炎症、软骨损伤或基质相关标志物改善。这些发现支持对局部炎症和基质分解代谢环境的调节，但物种、模型构建、靶点部位和剂量阻止直接转化至人类结构获益。

MMP/TIMP平衡与炎症驱动的分解代谢
MMP/ADAMTS-TIMP网络决定ECM降解的幅度和模式。MMPs广泛参与胶原和基质分解，而ADAMTS-4/5优先切割聚集蛋白聚糖；TIMP-3特别重要，因其抑制两种聚集蛋白聚糖酶。单个酶的中等变化在更宽的蛋白酶-抑制剂平衡未测量时意义有限。ESWT相关生物标志物变化因此应在网络层面解释，而非直接抑制单一蛋白酶。一个合理模型是ESWT先改变机械和炎症条件，降低IL-1_β、TNF-_α、氧化应激和NF-κB/MAPK活性，从而将MMP/ADAMTS-TIMP平衡转向较低分解代谢。这是间接的微环境机制。靶点特异性调控的证明需要同时测量活性蛋白酶、TIMPs、切割产物和基质合成，最好结合通路阻断或拯救实验。

ADAMTS相关的聚集蛋白聚糖降解与结构证据的限制
ESWT调节ADAMTS的证据比MMP相关变化更少。在颞下颌关节骨关节炎中，ESWT降低MMP-3和MMP-13，并与软骨和软骨下骨结构改善相关。在早期膝骨关节炎中，软骨下骨靶向的ESWT降低MMP-13和ADAMTS-5，同时减轻软骨、滑膜和软骨下骨变化。这些研究支持ADAMTS相关的聚集蛋白聚糖降解作为候选机制，但人类KOA研究很少同时评估ADAMTS-4/5、TIMP-3和聚集蛋白聚糖切割产物。结构相关性也可能涉及氧化应激和软骨细胞存活。在兔KOA中，ESWT降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、滑液NO、软骨细胞凋亡和软骨退化。骨修复和软骨生物学研究提供了转化生长因子-_β1（TGF-_β1）、血管内皮生长因子（VEGF）和Smad相关修复信号的间接支持。然而，这些观察未确立患者软骨再生。当前证据支持可能的基质代谢调节；疾病修饰需要纵向人类成像、局部生物标志物和持续的结构结局。

ESWT通过抑制神经源性炎症的镇痛与抗炎机制
神经肽与感觉神经纤维
KOA特异性神经证据有限但相容于镇痛效应。在大鼠KOA模型中，ESWT改善运动和疼痛相关结局。其他模型提供间接信息：低能量冲击波在实验性前列腺炎中减少炎症性疼痛和超敏反应，而马和羊的肢体研究在特定方案下仅发现有限、短暂的皮肤镇痛。这些差异强化了神经效应依赖于组织、物种、靶点和剂量。肌肉骨骼动物研究报告ESWT后骨膜SP减少、SP免疫反应性DRG神经元减少、无髓C纤维变化以及外周神经传导或形态改变。这些发现支持ESWT修饰小直径感觉输入和神经肽释放的可能性，但对KOA仍间接，并不证明治疗患者中结构性神经损伤或去神经支配。

神经免疫反馈与炎症微环境
神经源性炎症由感觉末梢、神经肽和免疫细胞之间的互惠信号维持。SP和CGRP可促进肥大细胞、巨噬细胞和滑膜细胞反应，而IL-1_β、TNF-_α等介质进一步增加感觉神经元兴奋性和降低伤害性阈值。通过降低感觉神经兴奋性、神经肽释放或局部炎症负担，ESWT可削弱此反馈回路，从而减轻疼痛和外周敏化。KOA动物研究报告ESWT后滑膜和软骨组织中IL-1_β、白介素-6（IL-6）和TNF-_α降低，同时疼痛敏化减轻。临床和联合干预研究也描述了NO、抗氧化活性和基质相关标志物的变化。神经免疫放大的减弱因此可影响症状和驱动MMP/ADAMTS表达的炎症信号。然而，结构进展的减缓仍是假说，因为尚无人类纵向研究表明神经肽或免疫变化介导了软骨损失减少。

双通路耦合、症状证据与疾病修饰的不确定性
神经源性炎症和基质分解代谢存在合理的汇聚点。在软骨细胞和滑膜细胞中，NF-κB和MAPK信号促进ADAMTS-5及其他分解代谢介质。在神经免疫回路中，SP、IL-1_β和TNF-_α激活相关通路，促进巨噬细胞和滑膜反应，并维持外周敏化。ESWT相关的神经兴奋性和炎症紧张度降低因此可同时减弱伤害性放大和炎症驱动的蛋白酶表达。此耦合生物学上合理，但尚未在相同KOA队列或模型中作为因果序列被证明。症状改善的证据远强于疾病修饰。疼痛和功能已在随机试验、荟萃分析和伞状综述中评估，可在短随访期内变化。相比之下，结构主张主要依赖于动物组织学、孤立血清或滑液生物标志物和异质性治疗方案。血清MMP-3降低不确立局部软骨再生，长期定量磁共振成像、软骨厚度或影像学进展数据稀缺。早期获益可能主要反映神经和炎症敏化降低，而MMP/ADAMTS-TIMP重塑预计在更长时间间隔内发展；时间依赖性软骨保护效应已在大鼠KOA模型中报告。此时间序列在患者中仍为推论而非证实治疗轨迹。双通路框架因此应被解读为证据组织模型。人类KOA研究支持临床获益和选定生化变化，但很少建立组织水平因果关系。KOA动物研究提供机制接近性，而其他骨关节炎和非骨关节炎模型主要用于类比。因果验证需要标准化ESWT方案、通路阻断或遗传操作，以及跨多个时间点的疼痛敏化、神经肽、炎症介质、活性MMP/ADAMTS酶、TIMPs、切割产物和结构成像的同步评估。

结论与展望
当前证据支持ESWT作为一般安全、参数依赖的干预，可减轻KOA疼痛和改善功能。感觉神经兴奋性、SP/CGRP信号和神经免疫反馈的调节为镇痛提供了合理解释。炎症和氧化应激介质以及MMP/ADAMTS-TIMP网络的变化也提示可能的基质代谢效应。这些通路可能通过IL-1_β、TNF-_α、