综述：免疫细胞介导的心力衰竭炎症：亚群异质性与靶向治疗

《International Journal of General Medicine》：Immune Cell-Mediated Inflammation in Heart Failure: Subset Heterogeneity and Targeted Therapy

　　

心力衰竭（HF）是多种心血管疾病的终末表现，全球影响超过6400万患者。当前标准疗法显著改善了射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的预后，但对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）疗效有限，总体治愈率仍不理想。免疫细胞介导的持续性低度无菌性炎症是HF发生与进展的核心病理驱动因素。心脏免疫微环境的高度复杂性，以及免疫细胞的表型和功能异质性，使得靶向免疫治疗成为该领域的研究重点。本综述以免疫细胞亚群异质性为核心视角，系统总结了HF中关键免疫细胞的功能特征、细胞相互作用网络及靶向治疗进展，旨在为该领域的基础研究和临床转化提供全面的学术参考。基于PubMed 2021至2026年发表的相关文献，本综述系统总结了巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞和树突状细胞在HF中的异质性特征及功能转换模式，剖析了免疫细胞与心脏驻留细胞（包括心肌细胞和成纤维细胞）的局部相互作用网络，以及免疫-脂肪-心脏轴的跨器官调控机制。同时，全面总结了靶向免疫细胞的小分子药物、生物制剂及新型治疗策略的最新研究进展。最后，本综述指出了当前研究在免疫细胞时空动态演化、临床转化、治疗精准性与安全性以及跨系统调控机制方面的空白，并展望了未来方向，包括高分辨率时空免疫图谱构建、精准靶向技术开发及个体化免疫诊断与治疗。

心力衰竭的分类
心力衰竭（HF）的临床分类主要基于左心室射血分数（LVEF）。2021年ESC指南将HF分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF ≤ 40%）、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF，LVEF 41–49%）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF ≥ 50%），其中HFmrEF此前被称为“射血分数中间范围的心力衰竭”。AHA/ACC/HFSA指南进一步定义了射血分数改善的心力衰竭（HFimpEF），即治疗后LVEF从≤40%升高至>40%的患者。在初级保健人群中，HFrEF是最常见的表型（约43%），其次是恢复的HFrEF（31%）和HFpEF（26%）。然而，仅依赖LVEF的分类系统存在显著局限性，病因学分类和更现代化的分类框架应受到更多关注，因为不同LVEF表型在病理生理机制、代谢特征和治疗反应方面存在本质差异。

心力衰竭的经典发病机制
广泛认可的经典HF发病机制主要分为五大类。对HF病理生理学的理解已从单纯的血流动力学紊乱，发展为神经内分泌和前炎症因子共同驱动的临床综合征，并进一步扩展至多器官功能障碍和能量代谢紊乱。神经内分泌过度激活是核心机制之一，心脏损伤导致心输出量减少并激活交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），短期代偿但长期持续激活产生有害的血流动力学和直接心血管效应，这一现象在HFpEF中也可观察到。心肌细胞损伤和死亡构成HF的细胞基础，心肌细胞通过多种调控性细胞死亡途径（包括凋亡、铁死亡、自噬、焦亡和坏死性凋亡）进行性丢失，线粒体功能障碍通过钙失调、氧化应激和蛋白毒性损伤加剧这一过程。心肌纤维化重塑以过量胶原沉积为特征，扭曲正常心脏结构并损害间质生物学功能，是所有HF表型的共同病理特征，但目前尚无有效的靶向干预。微血管内皮功能障碍在HFpEF中尤为关键，冠状动脉微血管功能障碍（CMD）参与HFpEF进展，患者表现为心脏微血管密度降低、系统性内皮功能障碍和冠状动脉血流储备受损，内皮细胞介导了CMD与HFpEF之间的关联。心肌能量代谢紊乱是HF不可忽视的组成部分，衰竭心脏面临能量不足，主要由线粒体氧化能力下降导致ATP产生与需求不匹配。大多数经典机制聚焦于心肌本身的病理改变，仅解释了部分HF病程，基于这些机制的治疗仍存在干预空白，提示尚未完全阐明的病理通路参与了HF进展。

不同HF表型的炎症与免疫异质性
越来越多的证据表明，不同HF表型背后存在不同的炎症激活模式和免疫细胞谱系。尽管HFrEF和HFpEF共享某些危险因素和不良心脏重塑特征，但它们的免疫学机制存在根本差异。单细胞测序研究已证实，HFpEF患者的外周血单核细胞具有独特的转录免疫特征，与HFrEF患者不同：HFrEF的炎症主要由单核细胞驱动，而HFpEF表现为自然杀伤（NK）细胞驱动的炎症特征。然而，其他研究指出，HFpEF和HFrEF患者的心脏中均存在低度系统性炎症，迄今尚未鉴定出特异的HFpEF炎症表型。缺血性心肌病（ICM）心脏组织中有十种免疫细胞类型显著改变，其中CD56^dim NK细胞与其他免疫细胞存在广泛且显著的相关性。T细胞在高血压和HF中发挥关键作用，多种刺激诱导效应T细胞形成并浸润心血管壁。在心脏代谢性HFpEF（cmHFpEF）中，代谢应激、血流动力学应激、免疫激活和系统性炎症共同驱动疾病进展。

HF免疫治疗面临的挑战
当前HF免疫治疗面临诸多挑战。早期的方案如广谱抗炎治疗和抗TNF-α治疗均以临床失败告终。核心原因包括免疫通路的高度冗余性、代偿性激活效应以及疾病异质性；非特异性干预容易破坏生理性免疫防御功能。现有综述大多聚焦于单一免疫细胞类型或治疗方向，缺乏从免疫细胞异质性角度对亚群功能、局部细胞通讯、跨器官调控和靶向治疗体系的整体整合。此外，近年来单细胞技术揭示的新免疫亚群见解更新不足。因此，系统研究不同免疫细胞亚群在HF中的机制及其在特定时空背景下的功能转换，以及免疫细胞与心肌微环境的相互作用网络，对于开发更安全有效的HF免疫治疗策略具有重要的理论和临床价值。本研究假设，不同免疫细胞亚群的表型异质性和动态功能转换是HF炎症结局的核心决定因素，精确靶向特定致病性免疫亚群可在保留生理性免疫防御的同时有效抑制不良心肌重塑。据此，以心力衰竭、免疫细胞、炎症、巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、树突状细胞为核心检索词，检索了2021年1月至2026年6月PubMed收录的文献，包括原始基础研究、临床试验、系统综述和高质量叙述性综述，并补充纳入该领域的经典高影响力文献。以免疫细胞亚群异质性为中心，本综述系统梳理了HF中主要免疫细胞的表型特征和功能转换模式，阐述了免疫细胞与心脏驻留细胞的相互作用网络，并总结了靶向免疫细胞的HF治疗策略最新进展，旨在为该领域的基础研究和临床转化提供全面参考。本研究未进行meta分析，也未进行汇总统计评估，所有结论均基于对已发表文献的定性综述。

HF中主要免疫细胞亚群的异质性特征
巨噬细胞的异质性与功能转换
心脏巨噬细胞包括胚胎来源的驻留巨噬细胞和骨髓来源的单核细胞衍生巨噬细胞。组织巨噬细胞异质性遵循层级起源：胚胎发育期间，卵黄囊和胎肝的髓系祖细胞逐渐定植并分化为组织驻留巨噬细胞；出生后，循环骨髓来源单核细胞在组织微环境信号诱导下分化为浸润性巨噬细胞。细胞起源、微环境信号和病理刺激类型共同决定巨噬细胞的表型和功能异质性，导致不同组织以及同一组织内不同亚群的功能差异。人类巨噬细胞发育的单细胞研究进一步证实了明确的层级分化路径，从造血干细胞和祖细胞经髓系祖细胞到单核细胞前体。不同组织微环境通过转录调控网络塑造组织特异性巨噬细胞特征，为解析心脏巨噬细胞亚群异质性提供了发育生物学基础。单细胞转录组学揭示，心脏巨噬细胞在稳态和疾病状态下均表现出高度异质性。在HF中，CCR2⁺巨噬细胞作为主要致病亚群显著扩增，而驻留的CCR2^?巨噬细胞逐渐减少，提示巨噬细胞亚群失衡可能是HFpEF发病的早期驱动因素。研究表明，骨髓来源巨噬细胞是驱动慢性缺血性HF不良重塑的主要群体，而胚胎来源巨噬细胞功能的丧失是压力超负荷HF进展的关键。

巨噬细胞极化的调控机制
巨噬细胞极化是功能转换的核心，传统上分为促炎性M1和抗炎性M2表型。M1巨噬细胞由脂多糖（LPS）和干扰素-γ（IFN-γ）激活，高分泌促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6），并激活NF-κB和NLRP3炎症小体通路。M2巨噬细胞由IL-4和IL-13极化，高表达CD206和CD163，分泌抗炎因子和修复介质。然而，近期研究发现，HF微环境中的巨噬细胞并非遵循简单的M1/M2二元模式，而是以多种功能亚群存在，需在单细胞水平进行分类。Wang等人鉴定出一种特殊的M2亚群——CD206⁺IL-4Rα⁺巨噬细胞，作为缺血性心肌病不良重塑的关键驱动因素。心肌梗死后，该亚群占心脏巨噬细胞总数的85%。它通过高表达FIZZ1激活Notch信号通路，诱导心脏间充质干细胞和成纤维细胞分化为肌成纤维细胞。体内沉默IL-4Rα可特异性清除该亚群，逆转心室重塑并改善血管生成。值得注意的是，关于IL-4Rα信号在HF中的作用存在显著争议。Parthiban等人发现IL-4Rα激活刺激小鼠心脏成纤维细胞纤维化，而Alvarez-Argote等人显示全局IL-4Rα阻断加剧小鼠和人类梗死后HF。核心差异可能源于疾病阶段和实验模型的不同：前者关注慢性心肌纤维化阶段，后者针对心肌梗死急性修复期。IL-4Rα介导的M2极化在急性损伤期清除坏死组织并促进血管生成，但在慢性期持续驱动过度的成纤维细胞活化。这一争议证实了巨噬细胞在HF中的功能并非二元，其效应高度依赖于疾病背景和微环境状态。

巨噬细胞胞葬作用的意义
胞葬作用是清除凋亡细胞并维持组织稳态的关键过程。近期研究证实，巨噬细胞介导的胞葬作用不仅通过清除凋亡细胞和减少损伤相关分子模式（DAMP）释放来阻断无菌性炎症的启动和放大，而且还通过吞噬后重编程促进抗炎性极化，分泌修复性细胞因子和生长因子，加速炎症消退和伤口愈合。胞葬作用缺陷导致继发性凋亡细胞坏死和持续性炎症，这是慢性炎症性疾病进展的核心驱动因素。在心脏损伤和HF进展中，巨噬细胞胞葬作用异常损害了凋亡心肌细胞和间质细胞的清除。持续的DAMP释放进一步激活天然免疫炎症通路，加剧心肌损伤和纤维化重塑。因此，恢复巨噬细胞胞葬作用已成为HF抗炎和修复治疗的潜在方向。研究发现，CD300a缺陷增强驻留巨噬细胞胞葬作用并减少DAMP释放，从而减轻缺血再灌注后的心脏损伤和不良重塑。MerTK介导的凋亡心肌细胞清除加速炎症消退并增加血管内皮生长因子A（VEGFA）分泌，促进损伤后心脏修复。

T细胞亚群的异质性与免疫调控
调节性T细胞的双重调控与表型可塑性
调节性T细胞（Tregs）是机体核心的免疫抑制细胞，在HF中具有抗炎和组织修复双重功能。心脏和主动脉组织中的Tregs具有独特的转录表型和组织特异性异质性：它们通过抗炎因子分泌抑制过度炎症，同时促进心肌血管生成、调节成纤维细胞活化并维持心肌微环境稳态。在高血压性HF中，Treg数量减少且功能耗竭，无法抑制髓系细胞和效应T细胞的促炎性激活，导致炎症放大。然而，Treg在HF中的功能并非一成不变。持续的炎症信号诱导Treg表型重编程，导致Foxp3表达丧失，甚至转化为致病性Th17样ex-Tregs，表明其效应受疾病阶段和局部微环境调节。目前大多数Treg研究依赖于动物模型中的过继转移；体内Treg调控的难度限制了临床转化的安全性和稳定性。

CD8⁺ T细胞的双重作用与直接心肌损伤
作为核心适应性免疫效应细胞，CD8⁺ T细胞表现出高度亚群异质性，包括初始、效应、记忆和耗竭亚群。这些亚群在细胞因子分泌、细胞毒性和免疫调节方面差异显著，在炎症性疾病中发挥免疫防御、组织损伤和免疫调节的不同作用。在病毒性心肌炎诱导的HF中，CD8⁺ T细胞最初清除感染的心肌细胞以限制病毒复制。然而，在非感染性HF中，CD8⁺ T细胞识别心肌细胞表面的MHC I类复合物，并通过穿孔素和颗粒酶B释放直接诱导凋亡。在左心室功能障碍模型中，异常CD8⁺ T细胞激活诱导肺部炎症、血管重塑和右心室肥厚；特异性清除CD8⁺ T细胞可显著逆转这些病理变化。Treg缺陷进一步加剧CD8⁺ T细胞激活和组织浸润，加速HF进展。这些发现证实CD8⁺ T细胞功能也具有高度背景依赖性。

中性粒细胞的异质性与炎症效应
作为对组织损伤反应最快的天然免疫细胞，中性粒细胞在急性损伤和慢性HF病程中发挥双向调控作用。其亚群异质性、趋化性浸润和中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成是HF炎症和重塑的关键调节因子。中性粒细胞异质性是其双重功能的基础。根据表型和功能，可分为促炎性和修复性亚群：促炎性中性粒细胞高表达趋化因子受体和脱颗粒相关分子，通过蛋白酶、活性氧和NETs放大炎症并介导组织损伤；修复性中性粒细胞高表达抗炎和修复相关分子，参与凋亡细胞清除、血管生成和组织重塑。两者之间的动态平衡决定炎症性疾病的结局。在急性心肌损伤早期，快速的中性粒细胞浸润是启动炎症和清除坏死碎片的必要过程，仅在持续过度激活时造成损害。在慢性HF中，长期异常的中性粒细胞激活和系统性炎症正反馈驱动疾病进展。在慢性HF中，中性粒细胞不仅数量增加，而且转录组和功能发生显著变化。生理条件下，中性粒细胞参与碎片清除和修复启动；当持续过度激活时，它们释放蛋白酶和炎症因子，形成NETs，诱导微血管血栓形成、心肌炎症和间质纤维化，驱动HF进展。在慢性HF期间，骨髓粒细胞生成增强，中性粒细胞持续浸润外周血和心脏边界区。CXCL1和CXCL5的高表达进一步招募循环中性粒细胞，形成正反馈炎症环路。CD300a免疫受体在HF微环境中负向调控中性粒细胞激活。SiglecF^hi中性粒细胞在缺血再灌注心脏损伤中大量浸润并放大炎症级联反应；减少该亚群可减轻缺血性心肌损伤。NETosis是中性粒细胞的一种独特程序性死亡模式，由MPO、NE和PAD4介导，释放包裹有炎症蛋白酶的DNA网状结构，在无菌性心脏炎症中发挥核心致病作用。在HFpEF中，大量NET沉积诱导心肌微血管血栓形成、缺氧和细胞死亡。KLF2是调控中性粒细胞激活和NETosis的关键转录因子，KLF2在HF患者和模型动物中性粒细胞中表达显著下调，并通过与HIF-1信号交互激活NETosis通路，驱动心肌肥厚和心功能下降。HMGB1-TLR4轴被认为是NET形成的关键上游信号。

树突状细胞的抗原呈递功能
树突状细胞（DCs）具有多种起源和亚群。主要来源于骨髓造血干细胞，分为两个谱系：髓系来源的常规树突状细胞（cDCs）和浆细胞样树突状细胞（pDCs），分别由共同髓系祖细胞和共同淋巴样祖细胞分化而来。cDCs进一步分为cDC1和cDC2亚群，在抗原呈递和T细胞分化中发挥不同作用。其发育受细胞因子（FLT3L、GM-CSF）和转录因子的精确调控；表型和功能异质性决定了它们在免疫激活和耐受中的双向作用。作为体内最强大的抗原呈递细胞，DCs连接先天性和适应性免疫，在HF炎症失衡中发挥关键调控作用。健康心脏中的驻留cDCs通常呈现耐受性表型，通过摄取少量死亡心肌细胞抗原并呈递给T细胞来维持外周免疫耐受。心肌梗死后，DCs高表达TSLP受体。TSLP调节DC功能以进一步调控CD4⁺ T细胞（尤其是Treg）的激活和增殖。TSLP受体缺陷减少梗死后Treg数量并导致过度髓系细胞浸润，加剧心肌纤维化和心功能不全。DCs还通过抗原呈递激活CD8⁺ T细胞和Th1细胞，放大局部心脏炎症，促进压力超负荷HF进展。纤维化靶向工程化免疫抑制性DCs减少炎性心肌纤维化，改善心脏灌注并保留收缩力，有效预防病理性心脏重塑。

免疫细胞介导的局部细胞通讯与跨器官调控
HF的发生和进展并非单纯由血流动力学异常引起；免疫细胞驱动的持续性低度炎症在心肌重塑中发挥关键作用。近年来，单细胞测序、空间转录组学和谱系追踪揭示了心脏免疫微环境的复杂性和动态变化。ESC心力衰竭协会的科学声明明确指出，免疫激活与代谢重编程之间的交互是HF进展的核心病理特征：免疫激活触发代谢重编程以满足效应功能的能量需求，而代谢紊乱进一步放大炎症反应，形成正反馈环路。同时，免疫细胞通过细胞因子和代谢中间体介导多器官相互作用，成为心脏、脂肪组织、肾脏等器官功能障碍之间的核心纽带。这种跨系统调控模型也为HF多靶点干预提供了理论基础。

免疫细胞与心脏驻留细胞的相互作用网络
在HF进展过程中，免疫细胞并非孤立作用，而是通过与驻留细胞（心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞）的复杂双向通讯网络驱动心肌炎症、纤维化、细胞死亡和功能障碍。免疫细胞-成纤维细胞交互是HF纤维化的核心通路。研究表明，单核细胞/巨噬细胞是调控心脏成纤维细胞活化和纤维化的主要免疫细胞类型。Amrute等人对45例健康供体、急性心肌梗死患者和慢性HF患者的心脏进行多组学分析，首次揭示CCR2⁺巨噬细胞分泌IL-1β驱动FAP/POSTN⁺基质成纤维细胞分化并加剧心肌纤维化。同样，Parthiban等人鉴定出一种高表达CCL24的心脏驻留巨噬细胞亚群，通过成纤维细胞CCR3受体促进成纤维细胞增殖和活化；CXCR4⁺巨噬细胞分泌CXCL3诱导肌成纤维细胞分化，加重高血压诱导的HFpEF舒张功能障碍。免疫细胞还通过旁分泌信号直接影响心肌细胞功能。Qian等人发现，在异丙肾上腺素（ISO）诱导的HF模型中，巨噬细胞和心肌细胞分别通过β2-AR和β1-AR激活MD2蛋白。MD2激活进一步放大炎症并促进心肌细胞肥大和损伤；MD2抑制可阻断这种炎症交互并减轻心脏重塑。

免疫-脂肪-心脏轴的跨器官相互作用
HF伴随系统性多组织炎症联动，免疫细胞介导心脏与脂肪组织之间的交叉调控。心肌细胞特异性p38 MAPKα缺失导致过度脂肪脂解，诱导心肌脂质沉积和代谢功能障碍，同时促进中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞大量浸润心脏。脂肪脂解已被确定为心脏炎症增加、心肌脂质异常积累和左心室扩张的关键驱动因素。抑制脂肪脂解可显著减少中性粒细胞浸润并改善心功能。在肥胖条件下，脂肪酸代谢重塑调节巨噬细胞表型：n-6脂肪酸损害炎症消退，而n-3脂肪酸DHA促进修复性巨噬细胞和Tregs扩增，优化心肾炎症微环境，改善梗死后HF预后。

COVID-19与长COVID相关HF的炎症机制
SARS-CoV-2感染和长COVID综合征是炎症在HF进展中作用的重要临床证据。近期研究证实，COVID-19不仅加重已存在HF患者的血流动力学损伤，还显著增加普通人群新发左心室功能障碍的风险。核心病理机制是病毒诱导的内皮功能障碍和系统性低度炎症。SARS-CoV-2与内皮细胞和心肌细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，促进内皮功能障碍、炎症和高凝状态。在内皮细胞中，这种失调激活促炎状态并损害血管完整性；在心肌细胞中，SARS-CoV-2诱导的Ca²⁺失衡通过异常Ca²⁺循环和能量代谢紊乱导致心律失常和HF。即使在长COVID阶段，部分患者仍表现为亚临床心功能不全，包括心肌损伤标志物升高和舒张功能受损。持续的免疫激活和内皮炎症缓慢驱动心室重塑，并通过心肌纤维化、微血管损伤和心肌细胞代谢异常等途径长期增加HF风险。这一临床现象进一步验证了持续性炎症是HF进展的核心驱动因素，并为临床抗炎治疗提供了真实世界证据。

靶向免疫细胞的治疗策略
HF免疫治疗：从广谱抑制到精准靶向的范式转变
鉴于免疫细胞在HF中的关键作用，靶向治疗策略已成为研究热点。然而，HF免疫治疗的临床转化并不顺利。早期临床试验使用高剂量广谱免疫抑制剂或非特异性抗TNF-α单克隆抗体大多以失败告终，部分甚至加剧了HF恶化。识别出三个核心原因：免疫通路具有高度冗余性和代偿性激活，单一阻断某一炎症因子会触发其他通路的代偿性上调，无法实现持续炎症抑制；HF患者具有强异质性，不同病因、表型和疾病阶段的炎症驱动因素完全不同，广谱抗炎治疗无法匹配所有患者的免疫特征；炎症具有损伤和修复的双重功能，非特异性抑制会破坏心肌损伤后的生理性修复，进一步恶化心功能。目前，针对炎症性疾病的免疫细胞靶向药物已形成多维体系，包括靶向细胞表面标志物的单克隆抗体、小分子激活抑制剂、过继细胞治疗和免疫代谢调节剂。其中，针对特定致病性免疫亚群的精准药物可在阻断炎症通路的同时避免广谱免疫抑制的副作用，为心血管炎症性疾病治疗提供了更安全的方向。

小分子药物治疗
小分子药物通过靶向细胞表面受体、细胞内信号通路、炎症介质和关键代谢分子来调节免疫细胞极化、激活、浸润和细胞因子分泌，从而抑制心肌炎症、减少纤维化并改善心室重塑，是临床前和临床研究中研究最广泛的干预方式。抗炎靶向药物方面，卡那单抗（一种全人源抗IL-1β单克隆抗体）在既往心肌梗死且高敏C反应蛋白升高的患者中的临床试验显著降低了主要不良心血管事件，并大幅减少HF住院和HF相关死亡率。在临床前药物中，TLR4抑制剂TAK-242抑制老年HF小鼠中性粒细胞NET形成，降低炎症标志物，减轻心肌损伤和胶原沉积。PAD4抑制剂GSK484特异性阻断NET组装，功效与DNase I相当。S100A9抑制剂ABR-238901靶向髓系S100A8/A9活性，阻断炎症通路激活，抑制免疫细胞浸润，并阻止压力超负荷下代偿性肥厚向HF的转变。多靶点协同方面，代表性SGLT2抑制剂包括达格列净和恩格列净。其临床获益涉及多维协同效应：血流动力学改善、肾脏保护、代谢调节、线粒体功能优化和免疫调节，是HF标准“新四联疗法”的核心组成部分。达格列净不依赖SGLT2直接抑制巨噬细胞炎症激活，从而阻断异常成纤维细胞活化并减轻梗死后和压力超负荷HF重塑。值得注意的是，CCR2拮抗剂可完全消除达格列净的心脏保护作用，证实CCR2趋化轴是其核心免疫调节靶点。恩格列净通过下调心脏HMGB1表达抑制中性粒细胞NET形成，改善HFpEF舒张功能障碍。它还可直接作用于机械应激的心脏成纤维细胞，减少CCL2分泌以降低CCR2⁺促炎性巨噬细胞招募，并发挥独立抗纤维化作用。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是代谢性心血管疾病的研究热点，尤其在肥胖表型HFpEF中显示出显著临床获益。这些药物通过抑制过度中性粒细胞激活和降低系统性炎症负荷发挥心脏保护作用，同时通过改善代谢紊乱和减轻体重，从病因层面缓解HFpEF的炎症驱动因素。新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）如非奈利酮已被证实可显著降低HF发病和住院风险，其获益不仅包括传统的醛固酮受体阻断，还涉及抑制促炎性巨噬细胞极化、减少心肌炎症浸润和减轻纤维化等免疫调节途径，为HF抗炎治疗提供了临床可及的选择。免疫代谢小分子精准免疫调节方面，免疫代谢小分子是外源性或内源性化学物质，通过作用于特定细胞内靶点改变免疫细胞代谢状态，从而通过特定分子通路调节巨噬细胞表型转换。例如，resolvin RvD2（一种内源性炎症消退介质）通过激活GPR18受体抑制促炎性巨噬细胞极化，减轻压力超负荷心肌炎症和重塑。mTOR抑制剂靶向巨噬细胞mTOR通路，调节免疫衰老、训练免疫和极化，抑制慢性HF中的持续性低度炎症。OGT抑制剂通过下调IRF1活性促进巨噬细胞从促炎性向抗炎性表型转换，改善HF心肌功能障碍。

生物制剂治疗
心脏损伤和修复的免疫生物治疗已取得多项突破。除抗炎细胞因子单克隆抗体外，靶向免疫检查点和趋化因子轴的药物，以及过继Treg和巨噬细胞治疗，在临床前研究中均显示出良好的心脏保护作用。这些策略通过调节免疫细胞激活、分化和招募来精确重塑心脏免疫微环境，为梗死后和慢性HF提供了新的干预路径。抗炎细胞因子单克隆抗体通过特异性中和循环和局部促炎因子来阻断炎症级联反应。IL12β（IL-12/IL-23的共享亚基）是Th1/Th17激活的关键调节因子。靶向IL12β阻断可显著抑制心脏和肺部的免疫细胞浸润，减少促炎因子分泌，并减轻压力超负荷心肌肥厚、纤维化和心功能不全。免疫检查点分子调节免疫细胞激活阈值和炎症平衡；靶向药物可调节激活平衡，避免过度免疫损伤。CD40在CCR2⁺巨噬细胞上高表达。CD40激动剂启动巨噬细胞与效应记忆CD8⁺ T细胞之间的细胞间信号传导，激活由IL-12b、TNF和IFNγ介导的促进炎症的正反馈环路；靶向CD40阻断可打破这一恶性循环，抑制过度免疫激活，并降低免疫检查点抑制剂治疗诱导的心肌炎和继发性HF风险。值得注意的是，大多数生物制剂仍处于临床前或早期临床阶段，其在HF中的长期安全性、最佳剂量和给药时机尚不明确。由于其高度靶点特异性，疗效高度依赖于与患者免疫表型的匹配。未经分层而进行广谱给药可能重蹈早期抗TNF治疗失败的覆辙，这是HF精准免疫治疗的核心挑战。

其他新型治疗策略
除传统小分子和生物制剂外，基于免疫细胞代谢调节的新型策略契合HF的多维病理特征，代表了一种有前景的治疗方向。免疫细胞效应功能高度依赖于代谢重编程：促炎性免疫细胞主要依赖糖酵解，而抗炎性和修复性细胞主要使用氧化磷酸化和脂肪酸氧化。靶向糖酵解、脂肪酸代谢和谷氨酰胺代谢通路中的关键分子，可精确调节免疫细胞极化和效应功能，在不全面免疫抑制的情况下抑制慢性低度炎症，并改善心肌重塑和功能。靶向核心免疫细胞代谢分子如HIF-1α和AIF1，可重塑巨噬细胞糖酵解和脂肪酸氧化的平衡，抑制持续的促炎性激活，打破慢性HF中持续性低度炎症的循环。同时，靶向髓系脂肪酸代谢紊乱可下调Vcam1表达，抑制异常造血干细胞增殖和激活，阻断系统性炎症级联反应，并显著改善HFpEF舒张