决策树模型预测合并子宫腺肌症的子宫内膜癌患者的总生存期

《International Journal of Women's Health》：Decision Tree Model for Predicting the Overall Survival of Endometrial Cancer Patients with Adenomyosis

　　

目的 本研究旨在评估合并子宫腺肌症与子宫内膜癌（EC）患者临床病理特征之间的关联，并开发一个探索性决策树模型用于生存预测。方法 研究人员对2008年至2018年在一家三级学术中心接受原发性手术且经组织学确诊为EC的400例患者进行了回顾性分析。患者根据组织病理学证实的子宫腺肌症状态进行分层。比较临床和病理特征。采用Kaplan-Meier估计和多变量Cox比例风险回归评估总生存期（OS）和无病生存期（DFS），并对比例风险假设进行了正式检验。作为探索性补充，研究人员使用临床已确定的预后变量训练了一个可解释的决策树分类器用于生存状态预测。结果 在400名女性中，69例（17.3%）存在子宫腺肌症，且更多地表现为早期疾病（97.1% vs 88.5%；OR 0.23，95% CI 0.05–0.98）、更少的淋巴血管间隙浸润（LVSI）（10.1% vs 26.3%；OR 0.31，95% CI 0.13–0.71）以及更浅的肌层浸润（OR 2.04，95% CI 1.15–3.62）。在多变量Cox模型中，子宫腺肌症与OS（HR 0.62，95% CI 0.32–1.20，p=0.153）或DFS（HR 0.78，95% CI 0.43–1.40）无独立关联。年龄较大、CA-125 > 35 U/mL以及非子宫内膜样组织学类型是独立预测因素。决策树选择年龄、LVSI和深肌层浸润≥50%作为主要分裂变量；子宫腺肌症未被选择。测试集性能：准确率0.81，平衡准确率0.72，AUC 0.76。结论 EC中合并子宫腺肌症与有利的临床病理特征相关，但在调整已确定的预后因素后，并不能独立预测OS或DFS。探索性决策树模型确定年龄、LVSI和深肌层浸润是生存的主要决定因素，而子宫腺肌症未被选为区分变量。这些发现表明，子宫腺肌症反映了侵袭性较低的疾病表型，但不应作为独立的预后标志物。在临床应用前，有必要在独立队列中对决策树模型进行外部验证。

**论文解读：决策树模型预测合并子宫腺肌症的子宫内膜癌患者总生存期**

**研究背景与意义**
子宫腺肌症（adenomyosis）是一种良性妇科疾病，其特征为子宫内膜腺体和间质存在于肌层内，常导致子宫增大及痛经、月经过多和慢性盆腔痛等症状。尽管传统上被视为非肿瘤性病变，但子宫腺肌症与子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）共享多种致病特征，包括雌激素依赖性增殖信号、慢性炎症微环境改变以及重叠的分子事件，如PTEN缺失和KRAS突变。这些共同通路促使研究者探讨合并子宫腺肌症对子宫内膜恶性肿瘤的临床意义。EC是发达国家女性生殖道最常见的恶性肿瘤，其预后主要取决于早期检出和病理组织学特征。手术标本中子宫腺肌症与EC并存的现象引发了关于两者潜在病理生理联系及子宫腺肌症对肿瘤行为、分期准确性和长期预后影响的疑问。既往研究报道，子宫腺肌症与有利的临床病理特征相关，如较低肿瘤分级、较少淋巴血管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）和较早期诊断。然而，在调整已确定的危险因素后，子宫腺肌症是否具有独立预后意义仍不确定，因为多项大型队列研究和荟萃分析得出了不一致的结论。决策树模型（decision tree model）作为肿瘤学中可解释的工具，能够提供临床决策支持的视觉框架，揭示在乘法风险模型中不易显现的复杂变量交互作用。然而，在EC背景下，决策树方法在生存预测中的应用仍不充分，尤其在合并子宫腺肌症的患者亚群中。本研究有两个明确目标：第一，评估回顾性EC队列中合并子宫腺肌症是否与临床病理特征和生存结局相关；第二，开发一个探索性、可解释的决策树模型用于总生存期（overall survival, OS）预测，将子宫腺肌症纳入其他临床已确定的候选变量，并识别该框架中最具信息量的预测因子。该研究发表在《International Journal of Women's Health》，为EC患者预后评估提供了新视角，强调子宫腺肌症不应作为独立预后标志物。

**主要关键技术方法**
本研究采用回顾性队列设计，数据来源于土耳其伊斯坦布尔Kartal Dr. Lütfi K?rdar City Hospital三级学术中心妇产科，纳入2008年至2018年接受原发性手术且经组织学确诊为EC的400例患者。主要关键技术方法包括：Kaplan-Meier生存分析估计OS和无病生存期（disease-free survival, DFS）；多变量Cox比例风险回归模型并正式检验比例风险假设；限制平均生存时间（restricted mean survival time, RMST）分析（150个月时间窗）和里程碑分析（landmark analysis，120个月分割点）以捕捉时变效应；LASSO惩罚回归（LASSO penalized regression）作为稳定性检验；可解释的决策树分类器（5折交叉验证网格搜索，最大深度3，最小叶节点样本数15，类别平衡权重）用于生存状态预测，同时构建含删失的时间-事件生存树（survival tree，采用log-rank分裂）作为补充；校准度通过Brier分数和Hosmer-Lemeshow检验评估。

**研究结果**
**患者特征与临床病理比较**
在400例患者中，69例（17.3%）存在子宫腺肌症，331例（82.7%）无。两组年龄和绝经状态相似（平均年龄59.16±7.81 vs 58.51±9.96岁，p=0.609；绝经后比例76.8% vs 74.6%，p=0.703）。产次和分娩方式无差异。孕次分布有微小但统计学显著差异（p=0.031）。术前CA-125中位数在子宫腺肌症组较高（16.70 [8.90–28.00] vs 14.20 [9.50–22.40] U/mL，p<0.001），但均低于临床阈值35 U/mL。手术方式可比（p=0.574）。中位随访时间98个月。子宫腺肌症患者更常见早期疾病（IA1–IIB期）（97.1% vs 88.5%），晚期疾病几率更低（OR 0.23；95% CI 0.05–0.98；p=0.047）。LVSI频率更低（10.1% vs 26.3%；OR 0.31；95% CI 0.13–0.71；p=0.006）。肌层浸润<50%更常见（OR 2.04；95% CI 1.15–3.62；p=0.015），而>50%呈非显著下降趋势（p=0.053）。组织学类型、组织学及核分级及其他解剖受累参数无显著差异（均p>0.05）。粗复发/转移率相似（10.1% vs 5.7%；p=0.183）。

**生存分析**
随访期间共发生78例死亡和52例复发。在多变量Cox模型中，合并子宫腺肌症不是OS（HR 0.62，95% CI 0.32–1.20，p=0.153）或DFS的独立预测因子。为解析125个月后生存曲线交叉，RMST分析（150个月）确认无显著长期生存差异（OS差异：+2.2个月，p=0.553）。里程碑分析显示，子宫腺肌症在前120个月呈改善生存的强烈趋势（HR 0.42，p=0.052），但在后期随访中逆转（HR 1.48，p=0.461）。LASSO惩罚回归证实系数稳定性，子宫腺肌症始终被排除在最终生存预测因子之外。

**决策树模型**
探索性决策树（图3）和含删失的生存树均识别年龄、LVSI和深肌层浸润（≥50%）为生存的主要决定因素，而子宫腺肌症在两种模型中均未被选为分裂变量。决策树展示了良好的校准度（Brier分数：0.18；Hosmer-Lemeshow p=0.918）。测试集性能：准确率0.81，平衡准确率0.72，AUC 0.76。

**讨论与结论**
讨论部分指出，研究发现子宫腺肌症与有利的病理特征（早期、低LVSI、浅肌层浸润）相关，但在多变量分析中调整已确定的危险因素后，子宫腺肌症并非OS或DFS的独立预后因素。这一区分至关重要，与既往研究一致，表明子宫腺肌症与侵袭性较低的肿瘤生物学相关，但本身并不赋予独立生存优势。Kaplan-Meier分析揭示的时变关系（早期生存优势在10年后消失）经RMST和里程碑分析证实，提示合并子宫腺肌症仅反映初始肿瘤侵袭性较低，而非长期保护效应。决策树和生存树均选择年龄、LVSI和深肌层浸润为主要驱动因素，而子宫腺肌症被忽略，表明治疗决策应基于已确定的高危因素。术前CA-125的差异虽具有统计学意义，但临床意义有限，可能反映子宫腺肌症导致的轻度CA-125升高而非肿瘤相关产生。研究局限性包括回顾性设计、潜在选择偏倚、子宫腺肌症诊断依赖病理而非MRI（金标准）、FIGO-2023分期回顾性应用的偏差风险、Cox模型事件-变量比例接近临界值，以及决策树模型未纳入删失和事件时间，且未进行外部验证。

**研究结论**（翻译原文Conclusion部分）
在这项包含400例子宫内膜癌患者的回顾性队列中，合并子宫腺肌症与有利的临床病理特征相关，包括更早期、较少淋巴血管间隙浸润和更浅的肌层浸润。然而，在多变量Cox回归中调整已确定的预后因素后，子宫腺肌症不能独立预测总生存期或无病生存期。探索性决策树模型确定年龄、LVSI和深肌层浸润≥50%为生存的主要决定因素，而子宫腺肌症在树的任何节点均未被选为区分变量。Kaplan-Meier曲线中观察到的时变模式（125个月后生存函数交叉）需要在更大队列中进一步研究。从临床角度看，在子宫内膜癌标本中常规报告子宫腺肌症是合理的，有助于全面的组织病理学特征描述。然而，治疗决策应继续由已确定的危险因素（如年龄、分期、LVSI、组织学类型、分级和CA-125水平）指导，子宫腺肌症不应作为独立的预后标志物或治疗降级的依据。决策树模型虽然提供了可解释的风险分层框架，但仅显示出中等区分能力，在临床应用前需要在多中心队列中进行外部验证。未来将分子谱分析与临床数据相结合的研究可能进一步阐明子宫腺肌症与子宫内膜癌行为之间的生物学关系。