《International Journal of Women's Health》：Fertility-Sparing Management in Ovarian Cancer: A Systematic Review
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保留生育功能管理（FSM）已成为年轻卵巢癌女性中的重要考量，尤其是随着生存结局改善，保留生殖潜能成为关键的生活质量优先事项。然而，FSM的肿瘤学安全性和生殖疗效仍不完全明确。研究人员根据PRISMA 2020指南（PROSPERO ID: CRD4202613
保留生育功能管理（FSM）已成为年轻卵巢癌女性中的重要考量，尤其是随着生存结局改善，保留生殖潜能成为关键的生活质量优先事项。然而，FSM的肿瘤学安全性和生殖疗效仍不完全明确。研究人员根据PRISMA 2020指南（PROSPERO ID: CRD420261368106）进行了一项系统综述，以评估卵巢肿瘤中FSM后的肿瘤学和生殖结局。检索了PubMed/MEDLINE、EMBASE、Scopus和Cochrane CENTRAL，纳入1995年1月至2025年9月间发表的研究。符合条件的研究包括接受FSM且报告了肿瘤学和/或生殖结局的女性。在识别的464条记录中，56项研究涉及来自多个国家的约7000名参与者，符合纳入标准。纳入人群包括交界性卵巢肿瘤（BOT）、上皮性卵巢癌（EOC）、恶性卵巢生殖细胞肿瘤（MOGCT）和性索-间质肿瘤（SCST），主要为早期疾病。复发率在BOT中为5%至76%，在早期EOC中为5%至20%，在MOGCT和SCST中通常低于10%。五年无病生存率在BOT和早期EOC中为80%至95%，在MOGCT和SCST中超过85-95%，而总生存率在BOT中超过90%，在早期EOC中为85-95%。妊娠率范围为25%至88%，活产率介于20%至80%之间。大多数妊娠为自然发生，尽管辅助生殖技术改善了生殖成功率，但未增加复发风险。保留生育功能管理在精心挑选的患者中似乎是肿瘤学安全的，同时保留了有意义的生殖潜能。尽管研究存在异质性，未来研究应侧重于采用标准化结局报告和更长随访时间的前瞻性设计，以优化患者选择和管理策略。
**引言**
卵巢癌是全球女性第八大常见恶性肿瘤，也是妇科癌症相关死亡的主要原因。预后主要取决于诊断时的分期，早期检测与显著改善的生存结局相关。约12-15%的卵巢癌病例发生于40岁以下女性，其中许多尚未完成生育。基于SEER登记的研究报告，FIGO I期5年生存率约为89%，II期为71%，但III期和IV期分别大幅降至41%和20%，强调了随着分期进展预后的急剧下降。这一流行病学趋势突显了将生育力保留作为年轻患者治疗计划组成部分的必要性。传统卵巢癌管理通常涉及根治性手术，包括双侧输卵管卵巢切除术和子宫切除术，这有效消除了生殖潜能。然而，随着手术技术和辅助治疗的进步，早期卵巢癌的生存率显著提高。因此，生活质量问题，特别是生育力保留，在肿瘤学护理中日益重要。保留生育功能管理（FSM），包括保守手术和辅助生殖肿瘤学策略，已成为交界性卵巢肿瘤（BOT）、早期上皮性卵巢癌（EOC）和非上皮性恶性肿瘤选定患者的有前景方法。多项回顾性研究、多中心试验和荟萃分析表明，在适当选择的早期疾病中，FSM可提供与根治性手术相当的肿瘤学结局，同时允许后续妊娠。辅助生殖技术（ART）的进步，包括体外受精（IVF）、卵母细胞或胚胎冷冻保存、卵巢组织库以及化疗期间使用促性腺激素释放激素激动剂，进一步扩大了幸存者的生殖选择。尽管如此，关于高级别组织学、不完全分期程序和化疗长期性腺毒性作用的复发风险仍存在重要担忧。尽管FSM被广泛接受用于FIGO IA期1-2级上皮性卵巢癌的精心挑选患者，但其在IC期或3级疾病患者中的作用仍因复发风险和长期肿瘤学安全性的担忧而存在争议。此外，不完全手术分期的肿瘤学影响仍在辩论中。报告结局的异质性和指南缺乏共识进一步使患者选择和临床决策复杂化。鉴于这些不确定性，有必要对现有证据进行综合合成，以阐明FSM在卵巢癌中的肿瘤学安全性和生殖疗效。因此，本系统综述旨在通过评估肿瘤学和生殖结局、识别影响这些结局的预后因素，并强调现有证据差距，以综合FSM的肿瘤学安全性和生殖疗效的证据，为临床实践和未来生殖肿瘤学研究提供信息。
**材料与方法**
**方案与注册**
本系统综述依据PRISMA 2020指南进行。无需机构审查委员会批准，因为仅分析了已发表的去识别数据。所有作者均参与了检索策略的制定以及纳入和排除标准的定义。方案已在国际系统综述前瞻性注册数据库（PROSPERO；注册ID: CRD420261368106）中前瞻性注册。
**研究问题**
主要研究问题是：“卵巢癌女性接受FSM后的肿瘤学和生殖结局是什么？”次要研究问题包括：“哪些预后因素（分期、组织学、分级、分期完整性、辅助治疗）影响FSM后的结局？”以及“ART在提高FSM后生殖成功率中的作用是什么？”本综述的概念框架如图1所示。
**文献检索**
在PubMed/MEDLINE、EMBASE、Scopus和Cochrane CENTRAL数据库中进行了从1995年1月至2025年9月的全面文献检索。使用布尔运算符应用以下检索字符串：（“卵巢肿瘤”或“卵巢癌”或“上皮性卵巢癌”或“交界性卵巢肿瘤”或“生殖细胞肿瘤”）和（“保留生育功能手术”或“生育力保留”或“保守手术”或“保留生育功能管理”）和（“肿瘤学结局”或“生存”或“复发”或“生殖结局”或“妊娠”或“活产”）。还手动检索了相关文章和综述的参考文献列表，以识别其他符合条件的研究。
**纳入标准**
根据PICO框架预先定义的纳入标准纳入研究，总结于表1。排除标准：病例报告、病例系列<10例患者、会议摘要、综述、动物研究以及未同时报告肿瘤学和生殖结局的研究。
**研究选择与数据提取**
所有检索到的研究由两名评审员独立筛选。对潜在符合条件的研究全文根据预先定义的纳入标准进行评估。分歧通过讨论或咨询第三名评审员解决。数据提取由两名评审员使用标准化表格独立进行。提取的数据包括研究特征（作者、年份、国家、设计、样本量）、患者特征（年龄、组织学、分期、分级）、保留生育功能管理及分期完整性细节、辅助治疗使用、肿瘤学结局（复发、无病生存期、总生存期）、生殖结局（妊娠、活产、ART使用）以及随访持续时间。研究选择过程总结于图2。
**偏倚风险与质量评估**
纳入研究的方法学质量根据研究设计使用经过验证的工具进行评估。非随机研究的偏倚风险使用ROBINS-I工具评估。队列研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，评估选择、可比性和结局领域，并使用NOS-TLPlot工具可视化。随机对照试验使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估。结果如图3-5所示。由于纳入研究之间存在显著的临床和方法学异质性，未进行正式的荟萃分析，而是进行了定性综合。
**结果**
**研究选择**
通过数据库检索共识别464条记录。去除37篇重复后，对427篇记录进行了标题和摘要筛选，其中229篇因不相关而被排除。共评估了198篇全文文章的合格性。其中，142项研究因以下原因被排除：病例报告或小型病例系列（n=26）、综述文章和荟萃分析（n=22）、非相关人群（n=27）、非保留生育功能管理干预（n=22）、非英文全文（n=8）以及数据不足无法分析（n=6）。最终，56项研究被纳入定性和定量综合。
**研究特征**
共纳入56项研究，涉及约7000名患者，样本量从13到660名参与者不等。大多数研究为回顾性队列设计，少数为前瞻性和多中心队列。研究人群包括接受保留生育功能手术的育龄卵巢肿瘤女性，包括BOT、EOC、MOGCT和SCST。大多数患者为早期疾病，尽管几项研究包括了晚期队列。保留生育功能方法因研究而异，包括囊肿切除术、单侧输卵管卵巢切除术、双侧囊肿切除术以及结合手术分期程序。随访持续时间范围广泛，从约26个月至超过15年。详细研究特征总结于表2，而生殖和肿瘤学结局见表3。
**生殖结局**
FSM后的生殖结局在所有研究中均一致良好，尝试妊娠的女性中妊娠率约为25%至超过80%。在几项队列中报告了高妊娠率，特别是当分析仅限于积极尝试妊娠的患者时，成功率经常超过70-80%。长期数据显示选定人群累积妊娠率接近85%。活产率同样高，通常占妊娠的40-80%，一些研究报告在已妊娠者中足月分娩率接近普遍。产科结局良好，大多数为足月分娩，产科并发症率低。大多数妊娠为自然发生，表明FSM后卵巢功能保留。辅助生殖技术（ART）的使用，包括IVF和促排卵，在少数患者中报告，通常根据队列不同为5%至30%。重要的是，ART使用与复发风险增加或更差的肿瘤学结局无关。此外，FSM后妊娠未对生存产生负面影响，甚至在一些研究中可能与降低复发风险相关。影响生殖成功率的几个因素被识别。年轻年龄，特别是≤35岁，始终与更高的妊娠和活产率相关，而年龄增加显著降低生育潜能。手术干预次数也起关键作用，重复手术对生育结局产生负面影响。此外，尽管保留卵巢，基线妇科疾病如子宫内膜病变和子宫内膜异位症与较差的生殖结局相关。手术技术也影响生育结局。虽然更保守的程序如囊肿切除术保留了更多卵巢组织并与更高妊娠率相关，但它们带来了更高的复发风险，突显了肿瘤学安全性与生育力保留之间的权衡。总体而言，FSM能够有意义地保留生殖潜能，特别是在早期疾病中，自然受孕可能性高，且产科结局良好。
**肿瘤学结局**
在纳入研究中，FSM后的复发率显示广泛变异，从早期疾病的约3-10%到选定的高风险或晚期队列中超过70%。比较研究一致显示，接受FSM的患者复发率高于根治性手术患者，特别是在晚期BOT和双侧疾病中。然而，大多数复发为交界性、非侵袭性，且主要局限于保留卵巢，允许有效的挽救性手术和重复保留生育力程序。在恶性卵巢生殖细胞肿瘤中，肿瘤学结局特别有利，各研究中5年总生存率超过90-95%。复发率通常较低（约5-15%），且当出现复发时，通常对化疗或挽救性手术高度敏感。同样，在早期上皮性卵巢癌中，研究一致报告了出色的生存结局，与根治性手术相比，FSM无显著生存劣势。与复发和更差无病生存期相关的关键预后因素包括FIGO分期晚期、侵袭性腹膜种植、微乳头状模式、肿瘤分级、双侧卵巢受累、CA-125水平升高以及不完全细胞减灭术。还观察到组织学特异性差异，粘液性和透明细胞亚型显示出不同的复发模式和预后。重要的是，手术方法影响复发风险，基于囊肿切除术的程序与单侧输卵管卵巢切除术相比始终与更高的复发相关。
**发现总结**
总体而言，在低风险疾病中，早期卵巢癌年轻女性的FSM显示出与根治性手术相当的肿瘤学安全性，同时保留了有意义的妊娠和活产机会。复发风险在高分级肿瘤和不完全分期病例中仍然较高，强调了严格患者选择的重要性。ART和生育力保留技术的整合进一步增强了生殖结局，提供了生存与生活质量之间的平衡方法。
**讨论**
本系统综述表明，FSM在精心挑选的早期卵巢癌女性中是肿瘤学安全的，特别是IA-IC期、1-2级上皮性EOC、BOT和生殖细胞肿瘤患者。在纳入研究中，总生存期（OS）始终较高，通常超过90-95%，且在大多数比较分析中，FSM与根治性手术之间无显著差异。这些发现与既往综述和荟萃分析一致，报告在遵循全面分期方案时具有可比的生存结局。在这些队列中，五年总生存期经常超过90%，且当出现复发时，通常可挽救。这些数据支持在适当选择的病例中，FSM不损害肿瘤学安全性。从生殖角度看，本综合证实FSM实现了有意义的生殖潜能。在纳入研究中，尝试妊娠的女性中妊娠率差异很大，从约20%至超过80%，活产率通常超过已实现妊娠的60%。这些结局强调了生育力保留策略作为幸存者护理组成部分的重要性。辅助生殖技术（ART）的日益增长作用，包括体外受精（IVF）、卵母细胞和胚胎冷冻保存以及卵巢组织库，进一步扩大了幸存者的受孕机会。重要的是，化疗期间使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂可能减轻性腺毒性作用并保留卵巢储备。尽管存在这些令人鼓舞的结局，仍有几个争议。FSM与高级别组织学、晚期疾病或手术分期不完全患者的复发风险增加相关。这强调了需要仔细的患者选择和遵守分期方案。此外，手术技术影响结局，基于囊肿切除术的方法与单侧输卵管卵巢切除术相比始终与更高的复发率相关。在主要多中心合作研究中，GINECO–TMRG OPTIBOT研究显示，FIGO I期交界性卵巢肿瘤患者接受保留生育功能手术后肿瘤学和生殖结局良好。相比之下，MITO14研究评估了具有FIGO II–III期浆液性交界性卵巢肿瘤和卵巢外侵袭性种植的高风险人群，报告尽管长期生存结局可接受，但复发率更高。临床上，FSM应在多学科框架内考虑，包括妇科肿瘤学家、生殖内分泌学家和生育咨询师。早期转诊至生育专家和整合生殖肿瘤学服务对于优化生殖结局至关重要。鉴于癌症年轻女性不孕的心理社会影响，共同决策平衡肿瘤学安全性与生殖目标至关重要。未来研究应侧重于前瞻性、多中心研究，标准化报告肿瘤学和生殖终点。整合分子标志物、肿瘤生物学和生育参数的风险分层模型的发展可能改善患者选择。还需要长期随访以评估ART和生育力保留干预对生存和复发的影响。
**优势与局限性**
本综述提供了卵巢肿瘤保留生育功能管理（FSM）现有证据的全面综合，涵盖了大量研究，包括多种组织学亚型和长期随访。同时纳入肿瘤学和生殖结局为生殖肿瘤学决策提供了临床相关视角。然而，应承认几个局限性。大多数纳入研究为回顾性，在设计、患者选择、手术方法、手术分期完整性、结局报告和随访持续时间方面存在异质性，可能引入偏倚。复发定义的差异进一步限制了研究间的直接比较，并妨碍了正式的定量荟萃分析。此外，重要混杂因素，包括疾病分期、治疗选择、种族、家族史和遗传易感性，在纳入研究中未一致报告或控制。这些因素可能影响报告的肿瘤学和生殖结局，在解释和推广发现时应予以考虑。
**结论**
本系统综述确认，FSM是精心挑选的早期卵巢癌年轻女性安全且有效的策略。肿瘤学结局，特别是总生存期和无病生存期，在低风险患者中与根治性手术相当，同时可保留有意义的生殖潜能。FSM后的妊娠率和活产率令人鼓舞，ART的整合进一步增强了生殖成功率。基于现有证据，FSM应被视为交界性卵巢肿瘤、恶性卵巢生殖细胞肿瘤和FIGO IA期1-2级上皮性卵巢癌的精心挑选患者的标准治疗选择，而高级别组织学或更晚期上皮性卵巢癌患者应谨慎使用。
