胆碱与代谢健康：关键链条中缺失的一环

《Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care》：Choline and metabolic health, a missing link in a critical chain

　　综述目的：越来越多的证据表明，胆碱在调节肝脏甘油三酯之外，还在代谢疾病的发病机制中起着重要作用。本文旨在简要总结目前关于胆碱摄入对代谢健康影响的最新研究，并探讨该领域的未来研究方向。

最新研究进展：近期研究将低胆碱摄入与肥胖、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病、2型糖尿病以及与肥胖相关的认知功能下降联系起来。一种新的检测方法使得能够更精准地判断临床人群的胆碱摄入量。有新证据表明，循环中的三甲胺N-氧化物并非直接由饮食中的胆碱摄入引起，而是肥胖和高脂饮食导致的代谢功能障碍的标志物。临床前和临床研究还表明，充足的胆碱摄入可能有助于预防与肥胖相关的疾病进展，尤其是在生命早期就开始摄入时。

总结：胆碱逐渐被视为影响代谢健康及疾病进展的重要因素。深入理解调控胆碱代谢的机制对于制定针对性的营养疗法、减缓代谢疾病进展至关重要。包括GLP-1受体激动剂在内的新型抗肥胖药物对胆碱需求的影响也值得进一步研究。

要点：
- 低胆碱摄入与肥胖、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病、2型糖尿病以及与肥胖相关的认知功能下降的关联日益密切，这使胆碱成为代谢疾病进展中可能重要的影响因素。
- 循环中升高的三甲胺N-氧化物是肥胖和高脂饮食导致代谢功能障碍的标志物，而非饮食胆碱摄入的直接结果。
- NHANES调查的饮食回复率从1999–2000年的75%降至最近一次调查的20%以下，这凸显出需要从基于摄入量的评估转向基于生物标志物的评估，比如最近发现的血浆胆碱和甜菜碱可作为低胆碱摄入的判断指标。
- GLP-1受体激动剂的使用范围不断扩大，尤其是在儿童和青少年中，这就引发了关于胆碱及其他营养素充足性的问题，需要进一步研究。

引言：肥胖是一种复杂的慢性疾病，其特征为异常的脂肪积累，会增加患代谢综合征的风险。目前，美国超过80%的人口以及全球约45%的人口都存在超重或肥胖问题[1,2]，即便有了包括GLP-1受体激动剂在内的各种抗肥胖药物的广泛应用。虽然肥胖通常被理解为能量摄入与消耗之间的失衡，但这一观点忽视了营养素缺乏在其发病机制及相关疾病表现中的作用[3,4]。其中，自1998年美国医学研究所确定适宜摄入量以来，许多人群的胆碱摄入量一直低于这一标准，尽管人们普遍会补充多种维生素[5]，而胆碱现在则被视作影响代谢健康的关键因素。这就引出了一个重要问题：长期低胆碱摄入是否会导致代谢疾病的发生与发展以及当前肥胖危机的加剧？

需要明确的是，本综述并非认为低胆碱摄入是导致肥胖和代谢综合征患病率上升的直接原因。而是认为，长期低胆碱摄入，尤其是贯穿整个生命周期的摄入不足，可能会增加患肥胖和代谢健康问题的风险，同时在这些疾病发生后还会影响其发展进程和严重程度。在这种视角下，当前成年人的摄入状况反映的是那些会在整个生命周期乃至更长时间内产生影响的因素，而非导致群体患病率上升的即时原因。本综述将探讨胆碱代谢的最新进展及其在代谢健康和肥胖中的作用，相关内容如图1所示。

图1：胆碱——代谢健康的核心调节因子。长期低胆碱摄入，美国成年男性的平均摄入量为每天389毫克，女性为每天280毫克，而适宜摄入量分别为每天550毫克和425毫克，因此胆碱被认为会影响肥胖及其相关疾病如2型糖尿病、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病、与肥胖相关的认知功能下降及阿尔茨海默病的发病风险和严重程度。升高的循环三甲胺N-氧化物则是高脂饮食和肥胖带来的代谢负担的标志物，而非饮食胆碱摄入的直接结果。下方面板展示了不同生命阶段的效应：在胎儿期和出生后，充足的胆碱具有最强的保护作用；在儿童期和青少年期，其保护作用虽有所减弱但仍有一定意义（属于可改变的风险因素）；进入成年期则主要起到缓解疾病的作用。MASLD指代谢功能障碍相关的脂肪性肝病；TMAO指三甲胺N-氧化物。该图由BioRender制作。Paules, E. (2026)。

人群中的胆碱摄入情况：在探讨胆碱在代谢健康研究中的地位之前，有必要先了解它作为一种营养素的现状。胆碱在必需营养素中的分类仍存在争议。美国医学研究所于1998年将其列为必需营养素，规定了成人男性每日550毫克的适宜摄入量，成人女性为每日425毫克，但目前尚未确定其平均需求量或推荐膳食摄入量。此外，不同机构对胆碱的分类也不一致：欧洲临床营养与代谢学会将其视为维生素类似物，欧洲食品安全局则规定成人每日适宜摄入量为400毫克，还有其他机构并未对其摄入量进行正式分类或监测。为便于说明，本综述中所提及的胆碱摄入量和适宜摄入量均以美国医学研究所制定的标准为准。

自从开始追踪人们的胆碱摄入量以来，全球范围内其摄入水平一直偏低。尽管自2000年代初以来，人们一直在努力提高人们对胆碱对人体健康重要性的认识，尤其是在母亲健康方面已取得一定进展，但各年龄段的胆碱摄入量依然不足，且多年来变化不大[5]。Freedman等人发现，2003–2004年至2017–2018年间，美国成年男性的平均胆碱摄入量下降了5.1%（从409毫克/天降至388毫克/天），而成年女性的摄入量则上升了4.5%（从267毫克/天升至279毫克/天）。研究者还发现，膳食补充并不能显著提高人们的平均胆碱摄入量，男性每日总摄入量仍仅为389毫克，女性为280毫克。这些数值远低于成人男性每日550毫克、成人女性每日425毫克的适宜摄入量。女性胆碱摄入量有所上升，可能是因为孕妇在怀孕期间会补充胆碱，但这种补充往往在孩子出生后就会停止。这些数据凸显出当前胆碱摄入量与推荐适宜摄入量之间仍存在较大差距，尤其考虑到胆碱与代谢疾病进展之间的关联越来越明显。

虽然食物频率问卷调查为了解胆碱摄入情况提供了依据，但该领域的一个主要局限在于难以准确区分适宜摄入量和低摄入量。这一问题源于两个方面。首先，胆碱的代谢速度很快，单一代谢物的循环浓度无法完全反映人体的胆碱状态，因此需要通过多种代谢物的综合指标来判断，而不能仅依赖某一生物标志物。其次，目前用于判断胆碱严重缺乏的生理指标——反映肝脏损伤的ALT和AST水平升高——只有在胆碱缺乏发展到造成器官损伤时才会出现。这就使得该领域缺乏一种能够敏感检测亚临床低胆碱状态的指标，而这种状态很可能对人群健康有着重要影响。更为复杂的是，过去该领域一直依赖的基于摄入量的评估方法也变得越来越不可靠，因为调查的回复率一直在下降。NHANES的调查数据就体现了这一点，最近一次（2021–2023年）的调查中，未加权的第一天饮食回复率仅为19.6%，而1999–2000年时这一比例还为75%[6,7]。

Trujillo-Gonzalez等人的一项最新研究为解决这一问题提供了新思路。他们在一项双盲、随机、交叉喂养研究中发现，血浆胆碱和甜菜碱的组合能够有效识别出胆碱摄入量较低的人群[8??]。这一进展非常重要，因为此前的随机对照试验由于无法严格控制饮食摄入，很难准确评估人们的胆碱摄入是否充足。这也反映出评估胆碱摄入量的复杂性：胆碱通过多种食物进入人体，存在多种化学形式，其代谢途径也会因性别、基因型和生命阶段的不同而有所差异。在受控喂养研究中可以控制这些变量，但在自然饮食环境中则无法做到。下一步的关键是在自然生活的人群中进行相关研究，观察在饮食差异和代谢多样性存在的环境下，血浆胆碱-甜菜碱组合是否仍具有区分能力。长期以来，胆碱测量的不一致性以及胆碱状态判断的困难一直制约着该领域的发展[9]；这项研究为未来的研究提供了重要框架。随着更好的检测工具的出现，该领域现在更有条件研究胆碱如何影响人类群体的代谢健康以及其在肥胖发展中的作用，这也是本综述后续要探讨的重点。

胆碱代谢与肥胖相关的疾病状态：肥胖与多种疾病状态相关，包括认知功能加速衰退、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病以及2型糖尿病（见表1）。虽然饮食中的胆碱摄入与其中一些疾病状态有关，但目前尚不清楚胆碱是通过何种机制发挥作用的。虽然已知低胆碱摄入会因磷脂酰胆碱合成受阻而导致肝脏脂肪积累，进而降低极低密度脂蛋白的生成，但这些现象主要是在临床前遗传模型、短期胆碱缺乏研究以及蛋氨酸-胆碱缺乏饮食实验中观察到的。目前还不清楚长期低胆碱摄入究竟如何影响肝脏脂肪积累，以及机体是否会形成某种适应性反应，从而以牺牲其他代谢系统为代价来限制脂肪储存。此外，目前也不清楚低胆碱摄入本身是否就是肥胖的风险因素，以及它是否会导致肥胖相关疾病的发生。

表1：近期将胆碱状态与肥胖及其相关疾病状态联系起来的研究证据
| 研究领域 | 研究设计与人群/模型 | 关键研究发现 |
|------------------|----------------------------------------|------------------------------------------------------------------------------|
| 肥胖与认知功能 | Winslow等人的横断面研究[10?] | 肥胖的年轻人血液中的胆碱含量较低，且与炎症水平和胰岛素抵抗呈负相关 |
| 肥胖与认知功能 | Vazquez-Lorente等人的前瞻性队列研究[11?] | 患有代谢综合征的老年人，较高的胆碱摄入量与注意力及语言能力下降速度较慢相关 |
| 脂肪性肝病 | Sprinkles等人的CARDIA队列血浆脂质组学研究[13] | 年轻至中年人，血浆胆碱和甜菜碱含量与脂肪性肝病呈负相关，而总磷脂酰胆碱含量无关联 |
| 脂肪性肝病 | Callans等人的大规模观察性研究[14?] | 超过84,000名患有脂肪性肝病的人，频繁摄入甜菜碱可降低纤维化进展的速度 |
| 2型糖尿病 | Sprinkles等人的15年糖尿病发病脂质组学研究[15] | CARDIA队列中的成年人，溶血磷脂酰胆碱含量下降与糖尿病发病风险增加相关 |
| 2型糖尿病 | Chilloux等人的临床前机制研究[16??] | 饮食诱导的肥胖模型中，微生物产生的TMA可抑制IRAK4，减轻TLR4介导的炎症并改善血糖控制 |

近期将胆碱状态与肥胖及其相关疾病状态联系起来的研究总结。编号对应的参考文献见原文列表。MASLD指代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。Winslow等人的研究填补了这一研究空白，他们通过横断面研究发现，肥胖的年轻人血液中的胆碱含量低于健康对照组[10?]。值得注意的是，胆碱水平与炎症、胰岛素抵抗及肝酶水平呈负相关，这一发现与轻度认知障碍和阿尔茨海默病中的观察结果一致。Vazquez-Lorente等人通过前瞻性队列研究也得到了类似结果：在55–75岁、患有超重或肥胖及代谢综合征的群体中，较高的胆碱和甜菜碱摄入量与2年内的认知功能改善相关。胆碱摄入量最高的组别在注意力和语言能力（语言流畅度）方面均优于摄入量最低的组别，而甜菜碱摄入量最高的组别仅在语言能力方面有所改善[11?]。这些研究尤为重要，因为中年肥胖是导致痴呆症的最主要可改变风险因素之一[12]。总体而言，这些研究表明肥胖人群的血液胆碱浓度低于非肥胖人群，而较低的胆碱浓度可能增加认知功能受损和患阿尔茨海默病的风险。不过，这些关联背后的具体机制仍有待明确。

在原本被称为非酒精性脂肪肝病的脂肪性肝病中，也发现了类似的负相关关系。脂肪性肝病是指肝脏脂肪积累伴随肥胖等代谢紊乱的疾病。最近来自“年轻成人冠状动脉风险发展研究”（CARDIA）的一项研究进一步证实了胆碱与MASLD之间的负相关关系：血浆中的胆碱和甜菜碱都与该疾病呈负相关，而总血浆PtdCho则没有这种关联[13]。总PtdCho无显著关联这一结果本身也具有启示意义。当研究者们分别分析不同脂质种类时，发现各脂质类别都存在一致的趋势：较短链的饱和脂质[三酰甘油和PtdCho]与MASLD呈正相关，而较长链的多不饱和脂质则与之呈负相关。尽管MASLD的定义是基于肝脏脂肪堆积，但脂质种类的这种差异更表明是脂质重构而非简单的脂肪积累在起作用。胆碱是由胆碱脱氢酶产生的下游代谢物，也可直接从饮食中获取，它也被认为与MASLD的进展有关。Callans等人[14?]在84,000多名患有MASLD的受试者中发现，高摄入量胆碱与纤维化进展减缓相关，且患肝硬化的风险也有下降趋势。该研究还指出纤维化进展与糖尿病密切相关，这表明胆碱及其代谢物可能在调节成年人糖尿病风险方面发挥作用。已有多项研究探讨了胆碱代谢物胆碱、甜菜碱以及三甲胺N-氧化物对糖尿病的影响，但关于胆碱是否会影响新发糖尿病风险，或是如何影响糖尿病发病机制的研究却相对较少。Sprinkles等人[15]发现了156种与15年新发糖尿病相关的脂质种类，其中胆碱的代谢物溶血磷脂酰胆碱的水平下降是一个普遍现象。一种解释是糖尿病会加速溶血磷脂酰胆碱的周转，同时抑制PtdCho向溶血磷脂酰胆碱的转化，从而耗尽可能具有代谢保护作用的物质。目前尚不清楚是低胆碱摄入导致了这种耗竭，还是这种耗竭反映了下游的代谢功能障碍，这一问题正有待研究解决。关于胆碱如何影响糖尿病发展的机制也逐渐明朗。Chilloux等人[16??]报告称，在饮食诱导的肥胖动物模型中，补充胆碱可纠正血液中的葡萄糖浓度。他们确定的负责这一作用的代谢物是三甲胺，而非TMAO。三甲胺由肠道微生物群从胆碱中生成，它能抑制炎性反应中的关键激酶——白细胞介素-1受体相关激酶4，进而减弱Toll样受体4的信号传导，降低肥胖引起的低度炎症，这也会减少人类外周血单核细胞及原代肝细胞中的炎症信号和细胞因子分泌。这项研究不仅首次揭示了胆碱对血糖控制的影响，还表明三甲胺与TMAO具有不同的生物学功能。不过，该研究使用的胆碱摄入量约为每天9克，几乎是当前公认的胆碱最高安全摄入量的三倍。虽然这项研究表明饮食中的胆碱会影响血糖控制，但目前还不清楚在饮食诱导的肥胖模型中，如此高的胆碱摄入量是否仍能产生相同效果，或者低胆碱摄入是否会带来相反的结果。即便如此，研究发现三甲胺可通过抑制IRAK4发挥作用，这为2型糖尿病的治疗提供了潜在的靶点。尽管Chilloux等人指出三甲胺和TMAO具有不同的生物学功能，但TMAO一直被认为与心血管疾病密切相关。这似乎存在一个矛盾：低胆碱摄入似乎与肥胖及相关疾病的不良结局相关，而其代谢物TMAO却会引发代谢功能障碍。不过下一节将阐述这样的观点：长期升高的血浆TMAO浓度更可能是肥胖和高脂饮食导致的代谢功能障碍的标志，而非高胆碱摄入的结果。

三甲胺N-氧化物：代谢负担的标志，而非高胆碱摄入的标志。除了低胆碱摄入外，与胆碱相关的代谢物，包括肠道微生物群产生的TMAO，也与代谢综合征及多种肥胖相关疾病的风险增加有关，其中包括2型糖尿病和心血管疾病[17–21]。在单独研究TMAO与肥胖的关系时，有些研究并未发现肥胖人群与非肥胖人群的循环TMAO水平存在显著差异[22]。这些差异很可能是由代谢综合征的存在程度所导致的，因为代谢综合征更直接地促使循环TMAO水平上升，有证据表明随着代谢和心血管疾病的恶化，TMAO水平也会随之升高[23]。这就引出了一个重要区别：TMAO浓度似乎与代谢功能障碍的程度关联更为紧密，而非单纯与肥胖程度相关。在研究TMAO浓度与饮食结构的关系时，也出现了类似的趋势。尽管已知饮食中的胆碱会暂时提升TMAO水平，但临床前动物实验表明，在高脂饮食环境下，产生三甲胺的肠道微生物群也会增多[24,25?]。Mo等人最近进一步证明了这一点，他们发现长期高脂饮食会改变肠道菌群结构，破坏肠道屏障完整性，增加肠道通透性，进而提升循环中的TMAO水平。这些代谢变化还会导致肌肉功能障碍和萎缩。综合这些发现，高脂饮食可能独立于胆碱摄入，通过维持产生三甲胺的微生物群并升高循环TMAO水平，进而加剧肌少症肥胖患者常见的骨骼肌功能障碍。这进一步说明，驱动TMAO水平升高及其后续影响的因素是饮食质量与代谢负担，而非单纯的胆碱摄入量。TMAO不仅可作为肥胖的生物标志物，还可用于监测与之相关的疾病进展。一个特别有意义的应用是追踪肥胖状态从“代谢健康”向“代谢不健康”转变的过程。虽然TMAO对代谢健康的危害已与肾功能受损有关联[23]，但肥胖本身也是慢性肾病的主要风险因素，同时也是代谢综合征的重要诱因。因此，很可能是肥胖而非胆碱摄入导致了循环TMAO水平的长期升高，进而持续造成代谢损害。支持这一观点的是，已有研究指出饮食诱导的肥胖会促使产生三甲胺的肠道微生物群增加[24,25?]。不过正如Chilloux等人所说，三甲胺和TMAO具有不同的生物学功能，会导致几乎相反的表型结果。这说明肥胖存在双重机制：高脂饮食会促使肠道微生物群倾向于产生三甲胺，而TMAO的合成则是由于白色脂肪组织中黄素单加氧酶3活性的升高所致，而非肝脏。这两个过程是相互关联的：高脂饮食和肥胖会推动产生三甲胺的微生物群增长，而下游FMO3活性的变化本身就足以改变代谢轨迹，例如敲低FMO3可预防饮食诱导的肥胖，而特异性去除白色脂肪组织中的FMO3则能改善代谢健康[26,27?]。综上，这些发现表明存在一个正向循环：肥胖和高脂饮食而非胆碱摄入会导致循环TMAO水平升高，进而逐步加剧代谢功能障碍。这些发现重新定义了胆碱与TMAO之间的关系，并提出了这样一个问题：在整个生命周期中，胆碱摄入量与代谢健康之间究竟存在怎样的关联？这一问题将在下一节中探讨。

整个生命周期中的胆碱不足：代谢疾病的起源。目前，对于长期胆碱摄入不足的长期后果，尤其是在跨代代谢健康方面的影响，尤其是在代谢疾病和肥胖背景下，我们仍缺乏清晰的认识。鉴于儿童肥胖率的快速上升，这一差距愈发重要——2008年儿童肥胖率约为17%，到2023年上升至约21%，而极度严重的肥胖比例在同一时期更是增长了近四倍，从约0.3%升至约1.1%[28]。大量研究已经证明，婴儿期营养不足是一生中肥胖及相关疾病的风险因素[4,29]。Korsmo等人最近开展的一项研究探讨了在母亲肥胖的基础上，产前和产后补充胆碱对随后饮食诱导的肥胖的影响。研究结果表明，与不补充胆碱相比，任何阶段补充胆碱都能有效延缓MASLD和代谢疾病的进展[30?]。此外，胆碱补充还能减轻饮食引起的肝脏DNA高甲基化现象。DNA甲基化变化尤其值得关注，因为表观遗传改变已被证明是推动肥胖和MASLD进展的重要因素，其机制之一就是改变蛋白质组构成[31]。这一点非常重要，因为生命早期出现的蛋白质组变化与成年后的代谢疾病密切相关[32]。虽然代谢疾病的进程在后期仍有可能被改变，但当前研究更注重在疾病发生之前采取措施加以预防。那么问题来了：如何才能防止代谢疾病的进展？过去，生活方式干预一直是应对儿童和青少年肥胖的主要方法。如今，许多人开始使用GLP-1受体激动剂，有机构报告称，符合使用条件的青少年中有20%已被开处此类药物[33]。随着GLP-1受体激动剂在治疗肥胖及相关疾病中的应用越来越广泛，尤其是在年轻人和儿童群体中，本综述的最后一部分将简要探讨未来胆碱摄入量及整体健康可能面临的影响。

GLP-1受体激动剂使用带来的意外营养后果。GLP-1受体激动剂是一类广泛的药物，包括司美格鲁肽和替尔泽帕肽，它们通过模拟肠促胰岛素GLP-1来治疗2型糖尿病和肥胖。自获得美国食品药品监督管理局批准以来，这类药物在全球的使用量大幅增加。在美国，约有12%的成年人表示曾经或正在使用GLP-1受体激动剂[34]。尽管这些药物的长期影响尚不清楚，但人们非常担心服用这些药物的人的营养摄入状况。在一项针对至少使用过1个月GLP-1受体激动剂的64名受试者的小型横断面研究中，他们的日常胆碱摄入量平均为305毫克/天[35]。其他研究也表明，使用GLP-1受体激动剂的人会减少16%到39%的热量摄入，其中男性的平均每日热量摄入为1933千卡，女性为1700千卡[35]。随着越来越多的儿童被开具GLP-1受体激动剂，确保这些脆弱群体获得足够营养的担忧愈发严重。他们可能会面临哪些营养缺乏问题，以及这些缺乏如何影响他们的生长发育和长期代谢疾病风险，目前还有待确定。

结论。直到最近，胆碱在代谢健康中的作用还一直被一种观点所掩盖，即认为饮食中的胆碱是导致循环TMAO水平升高及后续心血管风险的罪魁祸首。这种观点或许阻碍了人们去明确胆碱、三甲胺和TMAO各自独特的生物学功能，不过最近的一些研究已经开始厘清这三者之间的关系。再加上现在有了能够识别低胆碱摄入人群的方法，我们便可以更加精准地重新审视这一观点。来自流行病学和临床前研究的新兴证据表明，低胆碱摄入不仅会增加患肥胖、认知功能衰退、MASLD和2型糖尿病的风险，还会影响这些疾病的进展速度，而升高的TMAO则更像是肥胖和高脂饮食引发的代谢功能障碍的标志，而非直接由胆碱摄入造成的。这种新的认识将重点从“胆碱作为TMAO的前体”转向“胆碱的状态”，后者才是理解这种营养素与肥胖及相关疾病关系的更关键因素。需要特别重视的是，长期胆碱不足在整个生命周期中的发展效应，这应成为未来研究的重点。需要注意的是，这里讨论的大多数研究都是观察性或临床前研究，关于胆碱在这些结果中作用的因果关系，还需要在实际低胆碱摄入的人群中进行干预试验才能得出结论。展望未来，有几项任务亟需完成。首先，应在不同的临床人群中应用识别低胆碱摄入的方法，以进一步明确胆碱不足与代谢结果之间的关联。其次，需要进行随机对照试验，以确定确保充足的胆碱摄入是否能改善肥胖且胆碱摄入不足人群的代谢和认知状况。最后，有必要专门研究人类群体中长期胆碱摄入不足的长期代谢后果，尤其是儿童群体。最后，随着GLP-1RA在成人和儿童中的使用迅速增加，必须评估其对营养素充足性的影响，包括胆碱，以确保体重管理的成效不会因长期营养不足而抵消。

致谢
我要感谢营养研究所的David Horita和智利大学的Erik Lopez-Gallardo，他们对本手稿提出了宝贵的意见，并就这些主题进行了富有启发性的讨论。

资金支持与赞助
无。

利益冲突
E.M.P.是Balchem公司的博士后研究员。总部位于新泽西州蒙特韦尔的Balchem公司是一家专业配料公司，致力于为食品、补充剂、动物营养以及工业杀菌领域开发和生产营养及功能性配料。该公司并未参与文献回顾、解读、手稿撰写或决定投稿发表等环节。

参考文献与推荐阅读
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