血小板指数在孕前体重指数与晚发型子痫前期之间的中介作用

《The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine》：The mediating role of platelet indices on pre-pregnancy body mass index and late-onset preeclampsia

　　

目的 探讨血小板指数是否在孕前体重指数（pBMI）与晚发型子痫前期（LOPE）之间起中介作用。方法 本研究回顾性收集了2021年7月至2023年6月期间1,198名孕妇的队列数据。采用logistic回归和Pearson相关分析评估pBMI、血小板指数与LOPE之间的关系。采用中介分析评估血小板计数（PC）和血小板压积（PCT）在pBMI与LOPE关联中的中介效应。结果 与对照组相比，pBMI ≥ 25 kg/m²的孕妇随后发生LOPE的风险增加3.342倍。孕前BMI与妊娠16–19周时的PC和PCT呈显著正相关（p < 0.001），且PC和PCT水平升高与LOPE风险增加显著相关（p < 0.05）。中介分析显示，PC和PCT部分中介了pBMI与LOPE之间的关联，分别占总效应的8.61%和11.99%。结论 较高的孕前BMI与早期妊娠血小板指数升高相关，而这些升高的指数可能部分中介了孕前超重/肥胖与LOPE之间的关联。

**论文解读：血小板指数在孕前体重指数与晚发型子痫前期关联中的中介作用**

**研究背景与问题**

子痫前期（preeclampsia, PE）是一种妊娠期特异性高血压疾病，影响全球约2-8%的妊娠，是孕产妇和新生儿发病与死亡的主要原因之一，每年导致超过7.5万例孕产妇死亡和50万例婴儿死亡。尽管预防性低剂量阿司匹林可降低早发型子痫前期（early-onset PE, EOPE）的风险，但确诊后除分娩外尚无治愈性干预措施，且无药物被证实可改变疾病进展，常需医源性早产，导致新生儿面临支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎等严重并发症及远期后遗症。

过去十年间，妊娠期高血压疾病的患病率翻倍以上，这与存在子痫前期风险因素的女性数量增加趋势一致。已确定的危险因素包括慢性高血压、孕前糖尿病、子痫前期病史、多胎妊娠、自身免疫或肾脏疾病、初产妇、高龄产妇（≥35岁）、体重指数（body mass index, BMI）> 30 kg/m²、妊娠间隔（≥10年）、子痫前期家族史、特定社会人口学特征及体外受精等。其中，孕产妇肥胖是最重要的可改变风险因素之一，为预防提供了显著机会。全球育龄女性超重和肥胖患病率持续上升，BMI升高，尤其是肥胖，与子痫前期风险增加一致相关。肥胖是晚发型妊娠期高血压疾病的确定危险因素，但关于孕产妇BMI与早发型高血压疾病关联的研究结果存在矛盾。亚型特异性分析显示，肥胖虽也增加EOPE风险，但与其与晚发型子痫前期（late-onset PE, LOPE）的关联更强。LOPE的发病机制被认为涉及胎盘功能不全，而肥胖和胰岛素抵抗等母体代谢紊乱引起的慢性氧化应激会加剧这一过程。既往研究将肥胖与PE之间的关联归因于炎症、代谢和免疫通路的失调。

超重/肥胖的儿童和成人表现出血小板计数（platelet count, PC）和血小板压积（plateletcrit, PCT）水平升高，这种关联在女性中更为显著。血小板在止血、血栓形成、炎症、免疫调节和心血管疾病等多种生理和病理过程中发挥关键作用。血小板功能通常通过聚集试验或抗体检测活化血小板受体来评估。临床上，PC是血小板状态的关键指标，因为PC与血小板聚集能力之间存在强正相关。PCT是基于平均血小板体积（mean platelet volume, MPV）和PC计算得出的值，是血小板活化的标志物。因此，PC和PCT的异常可反映潜在的血小板功能障碍。以每日低剂量阿司匹林（从孕晚期开始至孕36周）为代表的抗血小板治疗是子痫前期的主要预防策略。新近证据表明，早孕期升高的PC和PCT是PE发生的独立危险因素。

基于上述证据，研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在探讨：（1）孕前体重指数（pre-pregnancy BMI, pBMI）与后续LOPE的关联；（2）妊娠16–19周血小板指数与pBMI及与LOPE的相关性；（3）这些血小板指数在pBMI与LOPE关联中的潜在中介作用。

**关键技术方法**

本研究为回顾性队列研究，数据来源于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心海南分院（海南省三亚市一家三级妇女儿童专科医院）。研究对象选自2021年7月至2023年6月期间在该院分娩的13,267名孕妇，初步筛选出2,305名孕妇（包括所有461例子痫前期患者及1,844名同期分娩的非子痫前期对照）。最终纳入1198名符合标准的孕妇，其中110例LOPE和1088例对照。主要技术方法包括：采用logistic回归分析评估pBMI与LOPE的关联；采用Pearson相关分析量化pBMI与血小板指数（PC、PCT）的相关性；采用R包mediation中的因果中介分析方法评估PC和PCT在pBMI与LOPE关联中的中介效应，包括平均因果中介效应（ACME）的估计，并通过非参数bootstrap法检验显著性。统计分析使用SPSS 27.0和R软件。

**研究结果**

**1. 参与者特征比较**
与对照组相比，LOPE组中pBMI ≥ 25 kg/m²、既往妊娠期高血压疾病（PIH）或PE史、慢性高血压、孕前糖尿病、妊娠间隔≥10年及体外受精的比例显著更高，而初产妇比例无显著差异。LOPE组PC和PCT显著高于对照组，分娩孕周显著更低，但受孕年龄和采血孕周两组间无差异。

**2. 孕前BMI与LOPE的关联**
在未校正模型中，单变量logistic回归显示，pBMI每增加一个标准差（SD），LOPE风险升高1.213倍；pBMI ≥ 25 kg/m²的孕妇发生LOPE的风险是pBMI < 25 kg/m²者的4.334倍。多变量logistic回归校正混杂因素后，pBMI每增加一个SD，LOPE风险升高91.7%；pBMI ≥ 25 kg/m²者风险仍为对照组的3.342倍。

**3. 孕前BMI与血小板指数的关联**
Pearson相关分析显示，pBMI与PC和PCT均呈显著正相关（p < 0.001）。

**4. 血小板指数与LOPE的关联**
在校正pBMI及其他协变量后，升高的PC和PCT与LOPE风险增加显著相关（p < 0.05）。

**5. 血小板指数在孕前BMI与LOPE关联中的中介作用**
中介分析调整了混杂因素（因既往PIH或PE史患病率低（0.42%）而排除）。pBMI对LOPE的总效应和直接效应均显著（p < 0.001）。线性回归显示pBMI与PC或PCT呈正相关（p < 0.001）。Bootstrap分析表明，PC和PCT在pBMI与LOPE之间的中介间接效应显著，置信区间不包含零，分别占总效应的8.61%和11.99%。

**6. 敏感性分析**
排除患有慢性高血压的孕妇后，敏感性分析结果与主分析结果一致。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究证实了孕前超重/肥胖与LOPE风险增加显著相关，且pBMI与妊娠16–19周PC和PCT正相关，而升高的PC和PCT又与LOPE风险增加相关。中介分析表明，PC和PCT部分中介了pBMI与LOPE的关联，中介比例分别为8.61%和11.99%。尽管中介比例相对较低，但血小板指数可能反映了这一关联中有限的潜在作用。研究还讨论了肥胖与血小板升高的可能机制（如IL-6上调促血小板生成素），以及血小板在子痫前期发病中的免疫调节作用（如P-选择素、CD40配体等介导的炎症和凝血激活）。研究局限性包括回顾性观察设计无法确立因果关系、未测量吸烟状态、社会经济地位、饮食、妊娠期体重增长及代谢标志物等潜在混杂因素，以及数据的地域局限性。未来需要大规模前瞻性研究进一步验证。

**研究结论**
较高的孕前BMI与早期妊娠血小板指数升高相关，而这些升高的指数可能部分中介了孕前超重/肥胖与LOPE之间的关联。这一发现为孕前超重/肥胖增加LOPE风险的潜在通路提供了新的见解。鉴于中介比例较低，血小板指数可能仅反映该关联中有限的潜在作用。然而，血小板测量便捷、易于获取，可作为子痫前期风险的临床预警指标。因此，有必要开展大样本前瞻性研究进一步探索血小板在此过程中的作用。