伤寒沙门氏菌与非伤寒沙门氏菌疫苗的最新进展

《Current Opinion in Infectious Diseases》：Recent developments in typhoidal and non-typhoidal Salmonella vaccines

　　综述目的伤寒沙门氏菌及侵袭性非伤寒沙门氏菌血清型仍是导致血流感染、死亡和疾病负担的主要病原体，尤其在南亚和撒哈拉以南非洲地区。随着抗菌药物耐药性的日益严重，疫苗作为控制策略的重要性愈发突出。本综述总结了沙门氏菌疫苗研发方面的最新进展，重点阐述已取得的成果、面临的挑战以及未来的发展方向。

最新研究进展在一些流行国家推行伤寒结合疫苗计划，这是公共卫生领域的重要里程碑。不过仍存在一些关键问题，包括保护效果的持久性、最佳的加强剂接种策略以及在不同流行环境中的表现。针对副伤寒A型菌和侵袭性非伤寒沙门氏菌的疫苗研发也在加速推进，包括结合疫苗、外膜囊泡/GMMA疫苗以及减毒活疫苗等多种平台，这些疫苗正处于临床前或早期临床评估阶段。多价疫苗策略也越来越受到关注。然而，伤寒与非伤寒疾病的流行特征存在差异，如年龄特异性风险和地理分布的不同，这就引发了是否有一种组合疫苗能适用于所有情况的疑问。

总结目前，沙门氏菌疫苗的发展正从仅针对伤寒转向对多种具有临床重要性的血清型的广泛保护。尽管近期取得了令人鼓舞的进展，但在科学、监管和实施层面仍存在诸多挑战。能否采取综合性的沙门氏菌疫苗策略，取决于能否根据伤寒和非伤寒疾病不同的流行特征、年龄特异性风险以及接种环境，合理选择疫苗成分。

要点伤寒结合疫苗是高效的公共卫生工具，但已有证据表明其保护效果可能随时间减弱，因此保护效果的持久性和加强剂接种时间已成为重要的政策考量因素。副伤寒A型菌疫苗的研发通过可控的人体感染模型以及双价肠热病结合疫苗方案取得了进展。侵袭性非伤寒沙门氏菌疫苗尚未获得许可，但GMMA疫苗和结合疫苗平台已展现出良好的早期临床数据。确定保护作用的关联因素对于理解免疫原性、加速疫苗研发以及为疫苗审批提供依据至关重要。组合型沙门氏菌疫苗在科学上具有吸引力，但其最佳应用方式需考虑病原体流行特征的差异、年龄特异性风险以及项目实施的可行性。

背景沙门氏菌感染仍是全球健康领域的重大问题，可引发从自限性胃肠疾病到危及生命的侵袭性血流感染等多种疾病[1]。人类沙门氏菌感染最常见的表现为食源性胃肠炎，每年全球约有9510万人受到影响[2]。除肠炎外，伤寒沙门氏菌和非伤寒沙门氏菌也是撒哈拉以南非洲及亚洲部分地区社区性血流感染的主要致病菌[3?,4,5]。过去十年间，沙门氏菌疫苗研发取得了显著进展，尤其是新一代Vi多糖结合伤寒疫苗的出现。鉴于沙门氏菌抗菌药物耐药性的上升，伤寒结合疫苗的问世尤为及时[6]。经过世界卫生组织预认证的有效伤寒结合疫苗堪称过去十年中最具实际意义的公共卫生成果之一[7]，尤其可作为应对抗菌药物耐药性相关病原体的疫苗典范。图1展示了目前已开展全国性伤寒结合疫苗接种计划的12个国家。

尽管取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。有证据表明，接种一剂伤寒结合疫苗后免疫力可能会下降，这引发了关于保护效果持久性的疑问，尤其是在两岁前接种疫苗的儿童中，其疫苗后的免疫反应似乎下降得最快。这一发现使得疫苗接种时机以及是否需要接种加强剂成为关注的焦点。确定初次接种的最佳年龄，以及如何将其纳入现有的“扩大免疫规划”日程中（同时不干扰现有的接种方案），仍是当前争论的焦点[8]。此外，疫苗的普及程度也是一个挑战，其影响因素包括公众对疫苗的疑虑、卫生系统的能力以及建立社区信任的需要，这些都是实现所需接种覆盖率、从而带来群体健康效益的障碍。

除了伤寒疫苗外，针对副伤寒A型菌以及导致侵袭性非伤寒沙门氏菌感染的常见血清型（尤其是鼠伤寒沙门氏菌和肠炎沙门氏菌）的疫苗仍处于研发早期阶段，但早期数据表明这些疫苗具有良好的安全性和免疫原性。开发能够同时预防伤寒、副伤寒A型菌及侵袭性非伤寒沙门氏菌感染的组合疫苗，有望有效降低感染负担。然而，肠热病与侵袭性非伤寒沙门氏菌感染的流行特征存在差异，如地理分布、年龄结构及高危人群的不同，这引发了关于在所有地区是否适合采用沙门氏菌组合疫苗策略的疑问。此外，由于资金投入减少以及全球疫苗研发面临种种阻力，这些科学和操作上的挑战仍在不断变化。由于Gavi组织的支持对在符合条件的国家推广伤寒结合疫苗起到了关键作用，因此，为低收入国家可持续地采购疫苗需要制定长期规划，而不仅仅是着眼于单个产品的获批。

本综述总结了肠热病及侵袭性非伤寒沙门氏菌疾病疫苗研发的最新进展，并探讨了规模化推广过程中出现的各种挑战。我们还将分析未来十年将影响沙门氏菌疫苗政策的若干关键问题及发展方向。

伤寒2018年，世界卫生组织建议在伤寒高发或抗菌药物耐药性严重的国家，从6个月大开始为儿童接种一剂伤寒结合疫苗，通常与麻疹疫苗的接种时间同步进行。此后，多个国家已将伤寒结合疫苗纳入常规免疫计划，预计到2026年将有1.5亿儿童接种该疫苗[9]。不过，同样的建议也指出了一个重要的证据缺口，即不确定单剂接种后提供的保护效果能否持续到儿童后期，而这一阶段的伤寒风险往往仍然较高[7]。表1汇总了已通过世界卫生组织预认证的伤寒结合疫苗以及正在研发中的候选疫苗。多样化的疫苗研发管线对于确保疫苗的可及性、供应稳定性和市场稳定性具有重要意义。一种新的Vi-CRM197结合疫苗在与已获批的Typbar伤寒结合疫苗相比时显示出较好的效果，不过以抗Vi IgG滴度作为评价指标时，该疫苗在6个月时的效果并未达到非劣效标准[10]。尽管如此，血清转化率依然很高，后续的长期跟踪研究对于评估免疫反应的持久性至关重要。

表1 用于预防伤寒沙门氏菌及副伤寒A型菌的伤寒结合疫苗及候选疫苗
名称（研发机构）亚单位靶标适用人群接种年龄或研发阶段已获批的伤寒结合疫苗
?Typbar-TCV（Bharat Biotech）Vi-TT 6个月至65岁 1剂
?TYPHIBEV（Biological E）Vi-CRM197 6个月至45岁 1剂
?SKYTyphoid（SK bioscience）Vi-DT 6个月至45岁 1剂
?ZyVac TCV（Zydus Lifesciences）Vi-TT 6个月至65岁 1剂
?Bio-TCV（Bio Farma）Vi-DT 9个月至45岁 1剂（尚未通过世界卫生组织预认证）
处于临床前或临床研发阶段的疫苗候选株
?EuTYPH-C（EuBiologics）Vi-CRM197 6个月至45岁（针对伤寒沙门氏菌）第三阶段试验已完成[43?]
?Typhoid Vi conjugate（兰州生物制品研究所）Vi-rEPA 2岁至5岁 第二阶段试验[44]
?HD-MAP，无针式（Vaxxas / SK bioscience）Vi-DT 未指定阶段 临床前研究[45]
?CVD 1902（马里兰大学疫苗研发中心/巴哈特生物技术公司）减毒副伤寒A型菌 副伤寒A型菌 第二阶段b试验[23??]
?SII-TCV(B)（印度血清研究所）Vi和O:2结合抗原 伤寒沙门氏菌及副伤寒A型菌 第二阶段，BiVISTA试验[26]
?Vi-CRM197 + O:2-CRM197（GSK疫苗全球健康研究所/ Biological E）Vi-CRM197和O:2-CRM197 伤寒沙门氏菌及副伤寒A型菌 第一阶段试验已完成[24?]

上表列出了目前已获批的伤寒结合疫苗，除Bio-TCV外，其余均通过了世界卫生组织预认证，后者仅在其生产国获得批准，尚未通过世界卫生组织预认证。下表则列出了正在针对伤寒沙门氏菌、副伤寒A型菌或两者同时进行临床前或临床研发的疫苗候选株。疫苗名称后的括号内标注了研发机构或生产合作伙伴。亚单位靶标指的是用于结合反应的抗原，必要时还会注明所使用的载体蛋白（TT为破伤风类毒素；CRM197为交叉反应性物质197；DT为白喉类毒素；rEPA为铜绿假单胞菌的重组外膜蛋白A）。如有，临床试验注册编号也会标注在括号内。

在马拉维、孟加拉国和尼泊尔进行的第三阶段试验已经证明了伤寒结合疫苗的保护效果，但长期跟踪研究显示，不同接种环境和年龄组的疫苗效果存在显著差异。在马拉维，4.6岁时疫苗的保护效果为78.3%（95%置信区间为66.3%至86.1%），而在9个月至2岁之间接种疫苗的儿童中，保护效果最低，为70.6%（95%置信区间为6.4%至93.0%）[11??]。在尼泊尔，2岁时的疫苗保护效果为79.0%（95%置信区间为61.9%至88.5%），不过该研究的力量不足，无法准确评估2岁以下儿童的疫苗效果[12]。在孟加拉国，疫苗的有效性在接种17至18个月后为85%，而在3至5岁时降至50%（95%置信区间为?13%至78%）。其中，2岁以下儿童的保护效果下降最为明显，5岁时的保护效果仅为24%（95%置信区间为?29%至55%）[13??]。总体而言，这些研究表明伤寒结合疫苗能提供较强的保护作用，但其保护效果的持久性存在差异，且在幼儿时期接种时保护效果可能更低[11??,13??,14,15]。

上市后的监测也表明，伤寒结合疫苗是安全且有效的[19]。真实世界研究证实，该疫苗能够降低伤寒的发病率，最近的一项荟萃分析估计其疫苗有效性为87%（95%置信区间为57%至94%），5岁以上儿童的疫苗效果更为显著[16?]。基于血液培养检测的阴性对照设计在此类研究中尤为重要，因为它们有助于消除因就医行为差异和病例确诊方式不同而带来的偏差。例如，在马拉维的伤寒结合疫苗试验中进行的事后阴性对照分析，得出的疫苗有效性估计值与原始随机对照试验的结果非常接近[17]。

单剂接种后免疫力可能下降的问题仍是制定伤寒结合疫苗政策时的重要考量，尤其是在婴儿期接种的情况下。免疫原性研究显示，抗体浓度会随时间逐渐下降，尤其在幼儿时期接种的儿童中下降更为明显[12,18,19]。然而，目前尚不清楚何种指标最能反映保护作用，因此仅凭抗体动力学数据难以判断实际的临床保护效果。在孟加拉国进行的5年随访研究显示，接种疫苗约3至5年后，伤寒的发病率上升了三倍左右[13??]，这进一步印证了在某些情况下保护效果下降可能具有临床意义。关于是否需要接种加强剂的证据尚不统一，但 recent研究认为，加强剂有助于提升抗体水平，尤其是当接种间隔时间较长时[15,20]。因此，关键的政策问题是，加强剂所提供的额外保护是否足以弥补在学龄前或入学阶段接种疫苗所带来的复杂 logistical问题。

为更好地了解这些利弊关系，世界卫生组织委托开展了多项建模研究，比较不同接种方案及其对公共卫生的影响。在这些模型中，如果在9个月时接种伤寒结合疫苗，随后为较大年龄的儿童开展补种计划，再在5岁时接种加强剂，可将病例数减少48%至64%，同时还能带来经济收益，不过收益程度会因地区发病率及对免疫力下降程度的假设而有所不同[21]。这些建模研究进一步表明，是否需要接种加强剂取决于当地的疫情状况、婴儿期接种后的保护效果持续时间，以及大规模接种额外剂量是否可行。

副伤寒A型菌副伤寒A型菌在流行特征上与伤寒沙门氏菌有诸多相似之处，南亚地区的患病负担最为严重。尽管该菌每年会导致约200万例肠热病病例[22]，但目前尚无针对副伤寒A型菌的疫苗获得批准。这既反映出过去研究重点集中在伤寒疫苗上，也体现了证明副伤寒疫苗在实际应用中具有疗效的难度。例如，在大规模的伤寒结合疫苗第三阶段试验中，副伤寒相关的评估指标出现频率相对较低[13??]，这凸显了对于那些发病率较低或差异较大的病原体，使用传统疗效试验的局限性。

正因为存在这些挑战，副伤寒A型菌疫苗的研发和审批流程很可能与伤寒结合疫苗有所不同。可控的人体感染模型为提前获取疫苗的疗效数据以及识别潜在的保护因素提供了一种方法。在最近一项安慰剂对照的CHIM研究中，一种口服减毒副伤寒A型菌疫苗被证明是安全的，接种后在感染实验后其保护效果为73%（95%置信区间为46%至86%），同时还能引发针对副伤寒A型菌O:2抗原的IgG和IgA免疫反应[23??]。

此外，结合疫苗也在研发中，其中包括将Vi抗原与副伤寒A型菌O:2抗原结合而成的双价疫苗。其中一种候选疫苗的第一阶段试验数据显示，该疫苗具有良好的安全性，能够引发抗Vi和抗O:2 IgG免疫反应，不过第二剂接种并未明显增强免疫反应[24?]。一项名为BiVISTA的2期CHIM试验正在评估一种双价伤寒沙门氏菌/甲型副伤寒沙门氏菌结合疫苗，其关键评估指标包括副伤寒挑战试验效果以及血清抗Vi IgG水平[25?]。如果该疫苗研发成功，有望为世界卫生组织认可的基于CHIM的疫苗许可流程提供支持[26]。综合这些研究来看，对于甲型副伤寒沙门氏菌疫苗的研发而言，最有前景的途径可能是利用具有安全性、免疫原性以及CHIM试验效果数据支持的双价肠热病疫苗，而非仅依靠传统的现场效果试验。

非伤寒性沙门氏菌
迄今为止，尚无针对侵袭性非伤寒性沙门氏菌疾病的疫苗获得许可。这在撒哈拉以南非洲地区尤为突出，因为该地区的侵袭性疾病主要由鼠伤寒沙门氏菌和肠炎沙门氏菌引起，给幼儿及免疫功能低下的成年人带来了严重的疾病负担和死亡风险。模型预测，一种有效性为85–95%的iNTS疫苗，如果在婴儿期接种并在9个月时再接种一剂，可在10年内为撒哈拉以南非洲地区预防约260万例病例[27?]，不过实际效果还将取决于当地的发病率、疫苗覆盖率、人口结构以及保护作用的持久性。

目前大多数在研疫苗的目标都是O抗原，不过其保护性抗原及免疫相关因子仍不完全明确。已有多种候选疫苗处于不同研发阶段，从临床前研究到在高发地区的2期试验，同时还有旨在确定免疫相关因子的可控人类感染模型正在开发中（见表2）。GMMA疫苗含有多种表面抗原，可能具有天然的佐剂作用，而且经过脂质A修饰后可降低反应性。一项针对NTS GMMA疫苗的首次人体剂量递增试验显示，该疫苗具有可接受的安全性，并能引发针对肠炎沙门氏菌O:9株和鼠伤寒沙门氏菌O:4,5株的强效O抗原免疫球蛋白G反应，同时还能产生相应的血清杀菌活性[28?]。三价结合疫苗也在不断取得进展，其中包括将伤寒沙门氏菌Vi抗原与鼠伤寒沙门氏菌及肠炎沙门氏菌的核心多糖和O多糖结合在一起的候选疫苗。早期研究已显示出令人满意的安全性和免疫原性结果，为在马拉维开展2期适应性剂量确定试验奠定了基础[29?,30,31]。

表2 正在研发的用于侵袭性非伤寒性沙门氏菌疾病的疫苗候选产品，包括同时覆盖伤寒沙门氏菌或甲型副伤寒沙门氏菌的复合制剂
名称/描述　开发机构/制造商　平台（价态）　研发阶段　覆盖的血清型
iNTS-GMMA　GSK疫苗全球健康研究所　GMMA（双价）　2a期（NCT06213506）　鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌
iNTS-GMMA + TCV　GSK疫苗全球健康研究所　GMMA + 糖蛋白结合物（三价）　2a期（NCT07286370）　伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌
TCV + O:4和O:9糖蛋白结合物　马里兰大学疫苗开发中心/巴哈特生物技术公司　糖蛋白结合物（三价）　2期（NCT05784701）　伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌
Vi-DT + O:4 + O:9　国际疫苗研究所/SK生物科学公司　糖蛋白结合物（三价）　临床前阶段[46]　伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌　O:4 + O:9 + SseB
波士顿儿童医院/GSK　MAPS（双价）　临床前阶段[38]　鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌　Vi + O:2 + O:4 + O:9 + SseB
波士顿儿童医院/GSK　MAPS（四价）　临床前阶段[47]　伤寒沙门氏菌、甲型副伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌

所有候选疫苗都针对全球范围内导致大多数非伤寒性沙门氏菌疾病的两种血清型——鼠伤寒沙门氏菌和肠炎沙门氏菌。部分复合制剂则进一步覆盖了伤寒沙门氏菌（三价配方），或同时覆盖伤寒沙门氏菌和甲型副伤寒沙门氏菌（四价配方）。这些疫苗平台包括用于膜抗原的通用模块（如GMMA、外膜囊泡制备物）、由O抗原多糖与蛋白质载体结合而成的糖蛋白结合疫苗，以及多抗原呈递系统（MAPS），在这种系统中，多糖和蛋白质抗原通过非共价方式连接到同一支架上。甲型副伤寒沙门氏菌的O抗原特异性为O:2，鼠伤寒沙门氏菌为O:4，肠炎沙门氏菌为O:9。SseB是一种沙门氏菌特有的分泌蛋白，被纳入MAPS疫苗构架中。

确定保护的免疫学相关因子仍是非伤寒性沙门氏菌疫苗研发过程中的关键瓶颈。抗O抗原IgG和血清杀菌活性是目前最主要的潜在关联因子，但目前尚未明确其具有临床保护作用的具体阈值[32,33]。一个可行的解决思路是通过自然队列研究、早期疫苗研究以及CHIM试验等多种证据相互印证，同时借助标准化的免疫检测方法和血清标准品。目前一项针对鼠伤寒沙门氏菌的CHIM试验（CHANTS研究）已完成受试者招募，旨在识别与保护作用相关的免疫反应[34]；另一项即将开展的再次感染挑战试验（ISRCTN69516953）则用于评估感染后产生的免疫力。“疫苗全面价值评估”项目强调了在非伤寒性沙门氏菌疫苗研发过程中需考虑政策、资金筹措及实施因素的重要性[35?,36,37]。此外，还包括多抗原呈递系统疫苗、反向疫苗学、免疫信息学以及基于机器学习的抗原发现技术等新平台，这些技术或许能够拓展未来的疫苗研发路径，不过目前大多数仍处于非伤寒性沙门氏菌疫苗的临床前研究阶段[35,38–40?]。

未来展望
伤寒疫苗的未来研发重点正在逐渐发生变化。多项效果和有效性研究已经证明了这类疫苗具备足够的短期效果，但未来十年将面临诸多关键问题。这些问题包括但不限于：在已然十分密集的婴儿疫苗接种计划中，TCV疫苗应安排在什么位置；是否以及何时需要接种加强剂；如何保持足够的疫苗覆盖率；以及在Gavi组织的初始支持逐渐减少之后，如何确保持续的政治支持和捐助力度。在当前全球疫苗融资环境日益严峻的背景下，所有这些问题都需要持续的投入才能解决。

对于副伤寒疫苗而言，研发进展正日益加快。O抗原结合疫苗已完成1期试验评估[24?]，而BiVISTA 2期CHIM试验目前正在测试一种针对副伤寒挑战的双价Vi/O:2结合疫苗，预计2026年将出初步结果，此外还有另一种双价结合疫苗的CHIM试验也在规划中[25?]。再加上近期关于口服减毒活疫苗CVD 1902的CHIM效果数据[23??]，在未来2–3年内，将会有更多关于副伤寒疫苗的上市前效果数据出现。由于副伤寒疾病的流行病学特征较为复杂，发病率也相对较低，传统的3期效果试验被认为难以实施，因此基于CHIM试验的效果数据，再结合明确的免疫相关因子以及流行地区的上市后效果研究，很可能会成为未来疫苗获批并投入使用的主要依据[26]。

对于非伤寒性沙门氏菌疾病，虽然已有几种疫苗候选产品显示出令人鼓舞的安全性和免疫原性数据，但这一领域正处于转折点之上。要推动研发进程，就需要明确一条更为清晰的路径，以便获得该类疫苗的效果或有效性数据。

对于复合疫苗而言，其实际应用价值取决于地理区域和年龄分布情况。在那些伤寒与非伤寒性沙门氏菌疾病负担都很重的地区，比如撒哈拉以南非洲的部分区域，一种同时覆盖伤寒、甲型副伤寒、鼠伤寒沙门氏菌和肠炎沙门氏菌的四价疫苗最具应用潜力。而在某种疾病占主导地位的地区，这种疫苗的必要性则较低。在南亚地区，肠热病更为常见，若在此类地区添加非伤寒性沙门氏菌疫苗成分，只会增加成本和复杂性，却无法带来相应的额外保护效果。相反，在许多非洲国家，甲型副伤寒沙门氏菌较为少见，加入O:2抗原成分也难以带来显著的提升。因此，复合疫苗应根据具体地区的情况来设计，而非作为一种适用于所有地区的通用产品。

即便在两种疾病负担都较重的地区，伤寒和非伤寒性沙门氏菌疾病的年龄分布差异也带来了相应的规划难题，目前这一问题尚未得到妥善解决。在撒哈拉以南非洲，侵袭性非伤寒性沙门氏菌疾病在婴幼儿时期最为高发，而伤寒疾病的发病风险则在学龄儿童时期最高[13??]。如果过早接种复合疫苗以最大限度地提供非伤寒性沙门氏菌疾病的保护，那么到了学龄期，当伤寒疾病风险最高的时期，该疫苗对伤寒的防护效果可能会减弱。原则上，可以通过在学龄期接种加强剂来解决这一问题，但这样做会增加项目的复杂性，而且还需要确保非伤寒性沙门氏菌疫苗成分本身也能有效获得加强免疫效果，同时还可能重新出现单剂TCV疫苗方案试图避免的实施难题。

要将目前的研发势头转化为实际的疫苗获批和广泛应用，就需要建立目前还不存在的监测证据体系。在推动TCV疫苗引入的过程中，对多国监测工作的持续投入至关重要，例如非洲和亚洲的“战略伤寒联盟”（STRATAA）、“亚洲肠热病监测项目”（SEAP）、“印度肠热病监测项目”（SEFI）、“撒哈拉以南非洲伤寒监测项目”（TSAP）以及“非洲严重伤寒防控项目”（SETA）等。正是这些项目提供了当前的、按年龄分组的发病率数据以及标准化的病例确认方法，为3期试验的规划提供了依据，也为2018年的相关建议奠定了信心[41]。如今，在非伤寒性沙门氏菌疫苗研发之前，同样需要建立类似的监测体系，即在非洲和亚洲的高负担及中等负担地区，生成标准化的、按年龄分组的发病率估算数据。没有这些数据，就很难确定目标人群、最佳接种年龄以及符合实际实施需求的具体接种方案。

对于所有类型的沙门氏菌，如果能明确有力的保护性免疫相关因子，研发进度将会加快。目前，对于侵袭性沙门氏菌疾病，这类保护性免疫相关因子仍不明确，这也限制了对不同候选疫苗的合理比较、剂量选择以及免疫原性数据的解读工作[42]。

结论
过去十年间，沙门氏菌疫苗领域取得了显著进展。TCV疫苗是近年来公共卫生疫苗研发方面最突出的成果之一，而副伤寒及非伤寒性沙门氏菌疫苗的研发也正在不断产出积极的数据，令人充满希望。当然，仍然存在一些重大的科学挑战，比如确定保护的免疫学相关因子、了解疫苗诱导的免疫力的持久性，以及掌握亚洲地区非伤寒性沙门氏菌疾病的负担状况。同样重要的还有操作层面的问题，包括如何持续推进TCV疫苗的推广使用、为非伤寒性沙门氏菌疫苗项目建立监测体系，以及如何以严谨的科学态度开发复合疫苗。只有持续关注这些问题，才能判断目前的研发成果能够在多大程度上转化为长期的公共卫生效益。

致谢
无。

资金支持与赞助
本项研究未获得任何外部资金支持。M.B.、A.R.和M.M.G.由NIHR帝国生物医学研究中心提供支持。本文所表达的观点仅为作者个人观点，并不一定代表NIHR或英国卫生与社会护理部的立场。

利益冲突
M.M.G.曾因参加非宣传性质的演讲活动而获得GSK公司的酬金。GSK是全球健康疫苗研究所的母公司，而该研究所正在研发本文中提到的几种疫苗候选产品。M.B.和A.R.声明没有利益冲突。

人工智能披露：在撰写手稿期间，作者们使用了大型语言模型（Claude、Anthropic）来协助校对和进行基础文字编辑工作。所有内容均经过作者审核批准，作者对最终稿件负全责。

参考文献及推荐阅读
在本次回顾年度内发表的、特别值得关注的论文已被标记为：? 特别值得关注 ?? 非常值得关注