真菌性疾病的联合疗法：免疫疗法在当前与未来的作用

《Current Opinion in Infectious Diseases》：Combination therapy for fungal diseases: the role of immunotherapy in the present and the future

　　综述目的尽管抗真菌治疗取得了进展，但侵袭性真菌感染仍具有较高的发病率和死亡率。目前的治疗方法主要以病原体为目标，未能解决导致疾病加重的宿主免疫反应紊乱问题。随着高危人群的增加以及环境变化促使真菌适应、传播并产生耐药性，这就更加凸显了需要辅助免疫疗法的必要性。

最新研究进展侵袭性真菌感染的预后不仅取决于真菌负荷，还与宿主免疫功能异常有关。随着对抗真菌免疫机制理解的深入，越来越多的辅助免疫疗法被开发出来。这些疗法包括增强免疫和抑制免疫的两类方法，如细胞因子疗法、模式识别受体激动剂、免疫检查点阻断、单克隆抗体、疫苗、细胞疗法、小分子免疫调节剂以及皮质类固醇。越来越多的证据表明，这些疗法的疗效取决于使用时机以及患者的免疫状态，这就需要采取平衡且针对个体差异的免疫调节策略。

总结抗真菌治疗依然是侵袭性真菌疾病的基石，但治疗效果取决于药物功效和宿主免疫力。将抗真菌药物与个性化的免疫调节策略相结合，无论是抑制免疫、增强免疫还是两者兼施，都是改善预后的有效途径。未来的发展将依赖于个性化、以免疫为导向的疗法，这类疗法能够在恢复抗真菌免疫的同时限制免疫病理反应。

要点抗真菌疗法虽然能针对真菌，但却无法解决决定疾病预后的宿主免疫紊乱问题。将抗真菌疗法与靶向免疫调节相结合，有望降低侵袭性真菌疾病患者的死亡率。恢复免疫平衡可能需要采用增强免疫、抑制免疫或两者结合的战略，具体取决于患者的免疫状况。免疫疗法的使用时机至关重要，它决定了疗法是带来益处还是危害。基于个体免疫特征的个性化治疗策略是治疗侵袭性真菌感染的下一步发展方向，但要实现这一目标，还需要在人类身上进行充分的转化研究，以验证临床前研究成果并将其应用于实际治疗中。

引言侵袭性真菌感染是全球最致命却最容易被忽视的传染病之一。据最新全球估计，每年有超过655万人受到念珠菌病、曲霉病和毛霉菌病等可能危及生命的真菌疾病的侵袭，导致约375万人死亡，其中255万人的死亡直接由真菌感染引起[1]。诊断延迟是导致高死亡率的原因之一，而即便及时开始抗真菌治疗，预后依然不佳。这凸显了现有抗真菌疗法的不足，也表明我们在有限的治療手段下可能已接近其最大疗效极限。

在过去的75年里，只有五类主要的抗真菌药物被开发出来：多烯类（两性霉素B制剂）、唑类（三唑类和四唑类）、嘧啶类似物（氟胞嘧啶）、棘白菌素及其他葡聚糖合成酶抑制剂，以及烯丙胺类（特比萘芬）[2]。尽管这些药物具有明确的抗真菌作用，但它们都存在一定的缺陷，包括毒性、药物相互作用以及抗真菌耐药性的出现[3??]。一些具有新作用机制的具有前景的抗真菌药物，如福斯马诺吉皮克斯、伊布雷克萨芬格普和雷扎芬金，正在进入临床研发阶段，代表了抗真菌药物领域的重大进展[2]。然而，这些新药物可能仍无法完全克服现有治疗手段所面临的挑战。与此同时，气候变化等全球性问题也导致了真菌病原体的出现和地理分布范围扩大，进一步增加了侵袭性真菌感染治疗的复杂性[4]。在隐球菌性脑膜炎等病例中，联合使用不同类别的抗真菌药物已被证明有效，但可能仍无法彻底解决侵袭性真菌疾病带来的问题[5]。

虽然这些抗真菌药物能够针对真菌病原体，但它们无法解决大多数致命真菌感染所伴随的宿主免疫反应紊乱问题。实际上，大多数致命真菌感染发生在免疫功能受损或紊乱的宿主体内，这类宿主包括患有血液系统恶性肿瘤、晚期HIV感染、实体器官或干细胞移植患者[6]、重症患者（如严重流感患者）[7]、先天免疫缺陷患者[8]，以及具有影响抗真菌途径的特定基因多态性（SNP）的宿主[9]。这些观察结果表明，疾病预后不仅取决于真菌负荷和抗真菌敏感性，还取决于宿主抗真菌免疫功能的有效性。因此，仅依靠针对病原体的抗真菌治疗可能不足以在免疫功能严重受损的宿主体内控制真菌感染。

正因如此，人们越来越关注通过宿主导向的免疫疗法来增强抗真菌免疫反应[10]。尽管目前还没有免疫疗法被批准作为真菌感染的首选治疗方法，但本综述将探讨免疫疗法作为辅助手段在改善侵袭性真菌疾病预后方面的已有应用和新兴作用。

免疫疗法作为辅助治疗旨在纠正宿主免疫反应紊乱的免疫疗法已经改变了多种恶性肿瘤和炎症性疾病的治疗格局，但在真菌感染性疾病中的应用仍相对落后[11,12]。不过，随着人们对正常抗真菌宿主免疫机制理解的深入，为开发针对患者免疫状态及不断变化的宿主-病原体相互作用的多种免疫疗法奠定了基础。这些用于真菌感染的辅助治疗手段包括细胞因子疗法、模式识别受体激动剂、免疫检查点阻断、单克隆抗体、疫苗、细胞疗法、小分子免疫调节剂以及皮质类固醇。由于宿主的抗真菌免疫反应可能从激活不足导致真菌清除能力下降，到过度激活引发炎症相关的免疫病理反应不等，这些干预措施可分为两类概念性的免疫疗法：增强免疫策略和抑制免疫策略。

图1 通过免疫疗法恢复侵袭性真菌感染中的免疫平衡。宿主对侵袭性真菌感染的反应需要在抗真菌防御和炎症导致的组织损伤之间保持动态平衡。增强免疫的干预措施（左侧），包括细胞因子疗法、模式识别受体激动剂、检查点阻断、抗体以及基于细胞或疫苗的疗法，旨在在免疫功能衰竭/抑制状态下恢复有效的病原体控制能力。相反，抑制免疫的策略（右侧），如小分子免疫调节剂、靶向细胞因子阻断和皮质类固醇，可减轻过度炎症和免疫病理反应。最佳的治疗效果取决于适时且针对具体情况的免疫调节，从而在无需造成额外组织损伤的情况下实现病原体清除。通过免疫疗法恢复免疫平衡需要根据宿主因素、病原体、组织环境以及免疫状况进行个性化调整。该图由BioRender制作。

增强免疫策略增强免疫策略旨在恢复或提升那些先天或适应性免疫功能受损患者的抗真菌宿主防御能力。

细胞因子疗法细胞因子是抗真菌免疫的关键调节因子，因此作为辅助免疫疗法在侵袭性真菌疾病中具有较大应用潜力。其中，重组干扰素-γ和集落刺激因子在隐球菌病、念珠菌病和曲霉病的研究最为广泛。干扰素-γ能够促进Th1细胞的分化，并增强吞噬细胞中的抗真菌效应功能。在念珠菌或曲霉感染患者中，重组干扰素-γ能够增加HLA-DR的表达，从而通过抗原呈递、T细胞激活和细胞因子生成，提升免疫系统检测和对抗真菌感染的能力[13]。此外，重组干扰素-γ作为一种耐受性好且有效的辅助疗法，已被证明能够降低慢性肉芽肿病患者的严重真菌感染的发作频率和严重程度[14–16]。最近的研究表明，重组干扰素-γ可通过代谢重编程重新平衡免疫病理特征，从而发挥免疫调节作用[17??]。除了慢性肉芽肿病外，重组干扰素-γ在HIV感染、血液系统恶性肿瘤、器官移植患者[18??]、严重烧伤患者[19]以及曲霉气管支气管炎患者[20??]的真菌感染治疗中也显示出有益效果。目前，一项多中心、开放标签、适应性II期临床试验正在评估重组干扰素-γ作为念珠菌血症患者辅助疗法的安全性和有效性（NCT04979052）。

GM-CSF和G-CSF能够促进中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞的增殖及抗真菌活性。在稻根霉播散性感染的鼠模型中，与单独使用两性霉素B相比，联合使用GM-CSF可延长生存时间并减少真菌负荷[21]。同样，在免疫抑制小鼠中，联合使用GM-CSF疗法也能增强机体对耳念珠菌感染的防御能力[22?]。在临床研究中，GM-CSF与较低的移植相关死亡率和侵袭性真菌疾病死亡率相关[23]。

免疫检查点抑制剂长期真菌感染可能导致免疫检查点通路持续激活，进而引发免疫耗竭，其表现为抑制性受体如程序性细胞死亡-1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的表达增加、T细胞效应功能下降以及细胞因子生成减少[24]。临床前研究表明，阻断这些通路可在曲孢子菌病、毛霉菌病、隐球菌病和曲霉病的鼠模型中增强抗真菌免疫并降低真菌负荷，尤其是与常规抗真菌疗法联合使用时效果更佳[25?,26?]、[27]、[28]、[29]。不过，目前的临床证据仍主要限于个别病例报告，且这些报告往往伴有重组干扰素-γ等免疫调节疗法的使用。尽管这些观察结果显示出潜在益处，但还需要更大规模的临床研究来确定免疫检查点抑制剂在侵袭性真菌感染中的疗效、安全性及最佳使用方案，尤其是在急性感染和炎症背景下存在毒性风险的情况下[30]。

联合免疫检查点与细胞因子疗法在细胞因子疗法和免疫检查点免疫调节策略的基础上，联合使用细胞因子和免疫检查点疗法作为一种宿主导向的辅助治疗手段，已在侵袭性真菌感染治疗中得到应用，初步临床证据表明其具有积极作用。临床数据表明，抗PD-1疗法与重组干扰素-γ联合使用可能对严重的侵袭性真菌感染有益。在一项小型病例系列研究中，这种疗法在8名难治性疾病患者中有6名实现了存活，且这些患者在治疗前PD-1表达水平较高。这些发现支持了“逆转免疫麻痹可增强病原体清除”这一假设[31??]。

针对模式识别受体的策略除了细胞因子补充和免疫检查点抑制剂外，旨在恢复受损先天免疫感知的增强免疫策略也日益受到重视。在流感相关性肺曲霉病中，模式识别受体信号通路的敏感度下降是一种致病特征，它会削弱抗真菌免疫并增加死亡风险[32?]。在经过皮质类固醇免疫抑制处理的流感相关性肺曲霉病鼠模型中，通过雾化方式给予Toll样受体2/6和TLR9激动剂（Pam2CSK4和CpG寡脱氧核苷酸；PAM2ODN）进行局部免疫调节，可恢复模式识别受体信号传导，激活关键的抗真菌效应细胞因子通路，增强巨噬细胞、自然杀伤细胞和T细胞向肺部的募集，从而显著降低疾病的发病率和死亡率[32?]。未来需要进一步的转化研究来明确模式识别受体刺激在真菌感染患者中的治疗潜力。

基于可溶性模式识别受体的策略除了模式识别受体刺激外，利用可溶性模式识别受体介质的体液免疫策略也在不断发展，旨在增强真菌的识别、调理作用、清除效率以及炎症信号传导[33–35]。表面活性蛋白D显示出良好前景：在侵袭性肺曲霉病的鼠模型中，鼻内给药可提高生存率，而体外研究则表明该物质能够抑制真菌菌丝生长、改变真菌表面结构，并提高其对伏立康唑等抗真菌药物的敏感性[36,37]。 pentraxin-3同样被视作侵袭性曲霉病中的潜在免疫疗法靶点和生物标志物，它能够增强真菌的调理作用并调节先天免疫反应[38,39]。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但其在人类疾病中的实际应用效果仍不明确，不过其在其他疾病中的应用情况为其在临床上的应用提供了可能性（例如，吸入型重组表面活性蛋白D在支气管肺发育不良中的应用，NCT06897839）。

单克隆抗体单克隆抗体是一种针对病原体的策略，通过靶向真菌表面抗原或毒力因子来增强抗真菌免疫，从而改善真菌的调理作用、吞噬作用、补体激活、中和作用以及抗体依赖性细胞毒性。最近，一种针对毛霉菌病的人源化单克隆抗体VX-01被开发出来，该抗体能够干扰真菌的血管侵袭行为，同时增强宿主的免疫反应[40??]。类似地，针对隐球菌荚膜多糖或念珠菌和曲霉保守的细胞壁抗原的策略也在实验模型中显示出能够提高真菌清除效率[41–44]。不过，这类疗法的临床开发进展较为缓慢，由于在早期研发技术远不如现在成熟，针对隐球菌病（18B7）和念珠菌病（Mycograb）的试验都因缺乏资金支持以及安全或质量方面的问题而终止[43,45,46]。

细胞疗法与工程化免疫细胞有效的抗真菌免疫需要先天免疫和适应性免疫的协同作用。细胞免疫疗法旨在通过调动免疫系统的这两大功能来增强抗真菌免疫。将能够产生高水平干扰素-γ且低水平白细胞介素-10的真菌特异性T细胞进行过继转移，已为这种策略提供了概念验证，它能够恢复以Th1细胞为主的免疫应答，从而更好地控制免疫功能低下患者中的曲霉感染以及降低相关感染死亡率[47,48]。为了解决先天免疫缺陷问题，另一种细胞疗法旨在帮助患有侵袭性真菌感染的中性粒细胞减少的患者恢复正常免疫功能。虽然输注成熟的供体中性粒细胞由于可操作性和短期存活时间限制，临床效果有限，但条件性永生化的小鼠中性粒细胞前体细胞能够生成均一的粒细胞-巨噬细胞前体细胞，且在念珠菌血症和肺曲霉病的临床前模型中显示出良好疗效[49]。近年来，工程化免疫细胞也逐渐兴起。在癌症免疫疗法的基础上，经过改造的嵌合抗原受体（CAR）细胞被用于靶向真菌细胞壁成分，如β-葡聚糖和甘露聚糖，从而实现针对病原体的免疫激活。针对烟曲霉菌丝体的CAR-T细胞在体外表现出强烈的选择性抗真菌活性，并在侵袭性肺曲霉病的小鼠模型中显示出疗效[50]。另一项研究中，研究人员利用慢病毒技术，通过抗体衍生的scFv结构域生成了针对烟曲霉菌丝体的CAR T细胞，这类细胞在体外能产生强烈的细胞毒性反应、Th1细胞因子释放以及强大的抗真菌活性，同时在免疫抑制的NOD scid gamma（NSG）小鼠侵袭性肺曲霉病模型中也能提高小鼠存活率。当这些AF-CAR T细胞与卡泊芬净联合使用时，其控制菌丝生长的效果更为显著[51]。与此同时，能够识别β-葡聚糖的SRCD5 CAR NKS细胞等CAR-NK细胞[52?,53?]，在对多种真菌，包括白色念珠菌、新型隐球菌、烟曲霉以及茄科镰刀菌的杀伤活性方面都有所提升，从而减少了真菌负荷并提高了真菌感染NSG小鼠的存活率[52?]。鉴于巨噬细胞在抗真菌免疫中的核心作用，经过CAR改造的巨噬细胞为人类侵袭性真菌疾病的治疗提供了一种有前景但尚未得到充分探索的新方法[54]。

疫苗方面，目前尚无获批用于人类的真菌疫苗，不过有一些针对念珠菌属的候选疫苗，如NDV-3、PEV7和Candi5V，已进入临床试验阶段[55?]。尽管针对特定病原体的疫苗已取得一定进展，但这种策略仍不足以应对种类繁多的真菌感染。因此，那些着眼于主要真菌病原体——包括曲霉菌属、隐球菌属和念珠菌属——共有的保守抗原的广谱真菌策略正逐渐受到关注[55?]。这类策略有望帮助开发出一种单一的广谱疫苗，不仅能提供交叉保护，还能作为一个灵活的平台，根据个体患者的风险状况和免疫状态进行调整，从而为个性化抗真菌免疫疗法提供支持。

与增强免疫相反，免疫抑制策略旨在限制过度炎症反应，因为这类反应会损害宿主组织。在某些临床情况下，免疫病理现象会打破免疫稳态，进而影响宿主清除真菌感染所需的免疫细胞功能，因此此时需要的是谨慎的免疫调节，而非进一步强化免疫功能。

小分子免疫调节剂可通过重新平衡失调的细胞因子及细胞内信号通路，从而恢复有效的抗真菌免疫功能。例如，在IL-1信号通路失调的情况下，针对性的免疫抑制可能具有积极作用。IL-1β对于早期的抗真菌反应至关重要，尤其是促进中性粒细胞的募集和Th17细胞的分化，但过度或持续的IL-1活性则可能导致组织损伤。在侵袭性肺曲霉病中，IL-1驱动的炎症在免疫失衡的发展中起着关键作用，它会引发中性粒细胞功能异常，为曲霉的生长创造有利条件[56??]。适时使用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素进行针对性免疫调节，可减轻过度炎症，恢复中性粒细胞的杀伤功能，从而挽救小鼠免于患上侵袭性肺曲霉病[56??]。这些研究结果表明，阿那白滞素有望成为治疗病毒-真菌超级感染的辅助免疫疗法，同时也凸显出进一步开展临床验证研究的必要性。

除了IL-1介导的炎症之外，失调的IFN-γ信号通路也是导致免疫失衡的另一重要因素。在慢性黏膜念珠菌病中，黏膜T细胞产生的过多IFN-γ会过度激活IFN-γ/STAT信号通路，进而破坏上皮屏障功能，增加真菌感染的易感性[57,58]。无论是小鼠模型还是人类数据都表明，这种过度的1型炎症反应具有直接的致病性。通过中和IFN-γ的抗体或使用鲁索利替尼抑制JAK-STAT通路来针对性地阻断这一信号通路，可带来显著的临床改善，这进一步支持了这样的观点：通过联合使用鲁索利替尼进行选择性免疫抑制，有望恢复慢性黏膜念珠菌病的黏膜抗真菌防御功能[57–59]。同样，在侵袭性肺曲霉病的最新研究中，也发现病毒诱导的过度IFN-γ是导致免疫病理现象的重要原因，它会削弱巨噬细胞的抗真菌功能并抑制Th17细胞的反应。部分或完全基因缺失IFN-γ基因可恢复抗真菌免疫功能，进而预防侵袭性肺曲霉病的发生[60]。未来还需要更多的转化研究来确定过度IFN-γ是否确实会加剧疾病病理进展，以及它是否可成为可行的治疗靶点。这些研究结果表明，在不同的免疫背景和疾病发展阶段，IFN-γ可能在真菌疾病中发挥保护性或有害性的作用。

除了全身性小分子抑制剂之外，还有一些新兴策略旨在在不使用全身性免疫抑制剂的情况下，控制局部呼吸系统中的免疫反应。最近有研究显示，利用编码IL-2、IL-1受体拮抗剂和IL-10的腺相关病毒载体，将抗炎细胞因子定向递送至肺部，可在小鼠侵袭性肺曲霉病模型中恢复局部免疫稳态，减轻呼吸系统病变[61??]。这种方法能够在不引发全身性免疫反应的情况下改善呼吸系统功能，体现了组织特异性免疫调节作为新一代真菌感染免疫抑制策略的巨大潜力。

皮质类固醇仍是临床实践中最常用的免疫抑制药物，但在侵袭性真菌感染的治疗中，它们也存在诸多争议。事实上，皮质类固醇会削弱巨噬细胞的杀菌能力以及中性粒细胞的募集功能，从而增加侵袭性曲霉病的发病风险[62?]。不过，在那些伴有严重炎症反应的特定真菌感染病例中，皮质类固醇仍被用作辅助免疫疗法，比如用于治疗肺孢子菌肺炎患者[63]、球孢子菌脑膜炎[64]以及慢性播散性念珠菌病[65]。

找到恰当的平衡点：结合免疫抑制与免疫增强策略

将免疫疗法简单划分为仅增强免疫或仅抑制免疫的做法，其实过于简化了宿主免疫功能紊乱的复杂性。在某些情况下，要实现最佳的抗真菌免疫效果，可能需要同时运用这两种策略。一个需要平衡免疫调节的典型例子是一名原本健康的儿童患上了危及生命的播散型球孢子菌病[66]。免疫学检测结果显示，该患者的白细胞介素-4（IL-4）水平升高，而IFN-γ反应减弱，这表明其免疫表型偏向2型免疫。在该患者中，联合使用干扰素-γ与抗真菌药物进行治疗，可减缓疾病进展。随后，通过使用度普利尤单抗阻断IL-4和IL-13的信号通路，患者的症状迅速得到缓解，疾病也得以控制[66]。

迈向基于免疫特征分型的个性化治疗

尽管在概念上可以将免疫增强策略与免疫抑制策略区分开来，但在实际临床实践中，我们仍然缺乏对个体免疫状态的准确评估，难以据此为侵袭性真菌感染的治疗提供指导[67??]。因此，目前的免疫调节干预往往是在没有准确了解特定时间点主导的免疫状态的情况下凭经验进行的[68??]。免疫反应是动态变化的，既可能表现为过度炎症，也可能出现免疫抑制，患者根据疾病所处的阶段，可能需要增强免疫功能、抑制免疫功能，或者两者兼用。此外，治疗时机也极为重要：在侵袭性肺曲霉病的临床前模型中，早期使用阿那白滞素会削弱抗病毒免疫功能并加重肺部病变，而延迟给药则有助于恢复免疫平衡，防止疾病进展[56??]。这些研究结果都强调了根据具体情境和时机进行免疫调节的重要性。

在败血症领域，最近的ImmunoSep研究为基于免疫特征分型的治疗提供了概念验证。在这项研究中，患者根据生物标志物所反映的免疫状态被预先分组，然后分别接受免疫抑制或免疫增强治疗[69??]。更具体地说，铁蛋白水平高于4420 ng/ml的患者被归为具有类似巨噬细胞活化综合征的表现，这类患者接受阿那白滞素治疗；而铁蛋白水平在4420 ng/ml或以下，且CD45/CD14阳性单核细胞上的HLA-DR分子数量少于5000个的患者则被归为败血症引发的免疫麻痹状态，这类患者则接受干扰素-γ治疗[69??,70]。这项试验证明了根据患者的免疫功能障碍特点来定制免疫疗法的可行性。不过，它也暴露出目前基于静态、有限生物标志物的方法的局限性。

未来的发展离不开向个性化医疗的转型，也就是利用经过验证的生物标志物，对患者的免疫系统进行全面、动态的评估[71??]。要实现基于免疫标志物的个性化医疗，就需要识别出最有可能从辅助免疫疗法中受益的患者群体，这些群体包括那些存在严重过度炎症反应的患者、长期或严重免疫功能低下的患者（如患有血液系统恶性肿瘤或中性粒细胞减少症的患者），以及那些尽管接受了抗真菌治疗，但其体内仍存在活跃真菌感染的患者——这类患者的血清或支气管肺泡灌洗液中的半乳甘露聚糖指标可能持续处于升高状态或没有下降趋势[72?,73?,74]。在这种情况下，将免疫特征分析与真菌相关生物标志物相结合，不仅对于初始的分组诊断十分重要，对于后续的长期监测和治疗方案调整也同样关键。这样的免疫特征分析最终有望让高风险患者能够及时获得针对性的免疫调节治疗，使治疗方案始终与患者不断变化的免疫反应相匹配，从而在最大程度降低免疫病理反应和免疫耗竭的同时，恢复平衡的抗真菌免疫功能。与此同时，像近期成立的国际真菌疾病免疫疗法学会这样的国际协作机构，也将有助于加速相关研究进展，促进跨学科合作，推动基于免疫机制和针对宿主特性的真菌感染治疗策略的临床应用[68??]。

结论

尽管抗真菌药物的研发已经取得了不少进展，但由于宿主免疫功能存在严重且多样的紊乱，侵袭性真菌感染的预后依然不佳。辅助免疫疗法为抗真菌治疗提供了有力的补充手段，但其治疗效果取决于患者的选择、治疗时机的把握以及具体的免疫环境。因此，未来的策略应逐步摆脱经验性的免疫调节方式，转向基于个体免疫特征分型的个性化治疗方案，通过结合免疫增强和/或免疫抑制疗法，动态调节免疫系统，从而恢复患者的抗真菌免疫功能。此外，要实现针对宿主特性的免疫疗法，还需要在人类群体中进行大量的转化研究，包括利用患者细胞开展体外实验，以验证临床前研究的结果，并为其临床应用奠定基础。

致谢

无。

资金支持与赞助

L.S.获得了弗兰德斯研究基金会（FWO）的资助，以及FWO提供的青年博士后项目资助1266926N（针对L.S.）。J.W.和F.v.d.V.则获得了欧盟“地平线2020”研究与创新计划的资助，资助协议编号为847507 HDM-FUN。

利益冲突

S.F.获得了弗兰德斯科学研究基金会（FWO）以及欧洲微生物学与传染病学会（ESCMID）的资助，还收到了辉瑞公司和吉利德公司的差旅费支持，以及辉瑞公司、吉利德公司和Mundipharma公司为她的博士论文答辩提供的经费支持。此外，她还从Healthbook Company Ltd和MedJ公司获得了演讲费用，但这些均与她所研究的课题无关。J.W.获得了鲁汶大学提供的临床BOF-ZAP资助，同时还得到了弗兰德斯科学研究基金会（FWO）的资助。他还收到了辉瑞公司、吉利德公司和Mundipharma公司提供的研究启动经费，以及辉瑞公司、吉利德公司、MSD公司、阿斯利康公司和Mundipharma公司提供的差旅费，这些也都与他的研究工作无关。F.v.d.v.则表示自己从武田公司和葛兰素史克公司获得了咨询费，同时还收到了吉利德公司和Sobi公司支付的报酬，但这些均不属于她所研究的课题范畴。

参考文献与推荐阅读

在本综述年度内发表的、特别值得关注的论文已被标出如下：? 特别值得关注 ?? 非常值得关注