基于AI的精子检测技术

《Current Opinion in Urology》：AI-based techniques in sperm detection

　　综述目的：人工智能正在成为检测无精症和隐匿性少精症患者精子的一种极具前景的工具，因为在这些情况下，稀少的精子往往难以且耗时才能被识别。本综述总结了人工智能辅助精子检测方面的最新进展及其潜在的临床应用。

最新研究结果：近期研究表明，基于深度学习的系统能够提升在睾丸组织及精液样本中检测精子的速度与灵敏度。与传统的人工评估相比，人工智能辅助的图像分析减少了搜索时间并提高了检测率。新兴技术还包括用于协助胚胎学家寻找精子的增强现实平台，以及具备精子检测与分离功能的集成人工智能的微流控系统。早期的临床数据表明，这些方法或许能够帮助那些通过传统方法被判定为无精子的患者找到精子。

总结：人工智能辅助的精子检测有望提高严重男性因素不育患者的诊疗效率、重复性以及获得生育治疗的几率。尽管还需要进一步验证，但人工智能、成像技术及微流控领域的持续发展可能会彻底改变无精症和隐匿性少精症的诊断与管理方式。

要点：
- 人工智能正在提升在手术获取的睾丸组织及精液样本中检测精子的速度与灵敏度。
- 基于深度学习的系统可在保持或提升精子检测率的同时，缩短胚胎学家的搜索时间。
- 集成人工智能的微流控平台通过实现超稀有精子的自动检测、分离与回收，代表了重大技术进步。
- 早期临床研究显示，人工智能辅助技术或许能帮助那些通过传统方法被判定为无精子的患者发现精子。
- 在广泛投入临床应用之前，还需进行更多前瞻性验证、多中心研究以及监管审查。

人工智能简介：人工智能是指那些被设计用来执行通常需要人类认知能力才能完成的任务的计算机系统，比如模式识别、图像解读以及预测性决策。在实际应用中，人工智能系统通过分析大量数据集，识别出可用于图像分类或结果预测的统计关系[1]。人工智能的核心方法之一是机器学习，它指的是依靠从数据中学习而非依赖预先编程规则的算法[2]。在机器学习中，模型是通过带有标注的数据集来训练的；例如，根据是否存在精子对显微图像进行标注。通过不断接触这些标注过的样本，算法会逐步调整其内部参数，从而区分目标特征与背景结构或碎片。训练完成后，模型便可将其学到的模式识别能力应用于从未见过的数据上，实现自动检测与分类。

深度学习作为机器学习的一个专门分支，运用由多个相互连接的计算层构成的人工神经网络[3]。这种分层架构使模型能够学习数据的层次化表现形式，逐渐在更深层次上识别出更复杂的特征。在图像分析领域，较浅的层次可能用于检测简单的视觉元素，如基本形状和线条，而较深的层次则能捕捉到更高层次的生物结构，包括细胞形态和空间关系。自动特征提取的能力使得深度学习模型能够分析极为复杂的图像数据集，并识别出人类观察者可能难以察觉的细微模式。因此，尤其是为图像分析设计的卷积神经网络，已在医学影像领域得到广泛应用[4]。在男科领域，这些技术正越来越多地被用于精子的检测与筛选，旨在提升诊断一致性、减少操作者带来的差异性，并提高实验室工作效率。

开发基于人工智能的精子检测系统的临床动力，源于严重男性因素不育症所带来的挑战，尤其是无精症和隐匿性少精症。无精症指的是精液中完全不存在精子，大约1%的男性患有此病，而在所有不孕男性中这一比例约为10–15%[5]。在非阻塞性无精症病例中，精子生成功能严重受损，要找到稀少的精子（无论是在处理过的精液中还是从手术获取的睾丸组织中）极其耗时、技术要求高，且高度依赖操作者的经验。即便是有经验的胚胎学家也可能需要花费大量时间手动搜寻单个精子，而且这一过程的主观性导致了显著的观察者间及观察者内的差异。这些局限性凸显了需要自动化、可重复且高效的检测技术。

本综述重点分析了近年来发表的关于将人工智能具体应用于精子检测与识别的研究。形态学分级与精子筛选虽属于人工智能在男科中的相关但不同的应用领域，已有其他文献对其进行综述[6]，故不在本文讨论范围之内。以下章节将介绍近期的重要进展，同时强调进一步研究的迫切需求。该领域的进展为那些患有无精症或隐匿性少精症的人实现生物育子带来了巨大希望。

在手术获取的样本中进行人工智能驱动的精子检测：深度学习已被用于在离体睾丸活检样本中检测稀有精子[7,8]。这些早期研究证明了该技术的可行性：Lee等人通过在低倍放大下定位微外科睾丸精子提取术样本中的稀有精子，以最大化筛查的组织量[7]；而Wu等人则设计了一种检测器，虽然准确度低于胚胎学家，但搜索速度更快，可作为辅助预过滤工具[8]。这两种工具都是为了帮助胚胎学家加快搜索速度，而非取代他们的工作。

Goss等人研究了将人工智能应用于提高无精症患者样本中精子识别速度与准确度的效果[9?]。该研究采用了严格的训练流程，使用计算机视觉标注工具对专门准备好的样本以及睾丸组织样本的图像进行标注，随后对这些图像进行处理、增强处理，并将其分为训练集（85%）和验证集（15%）。这样的方法确保了人工智能模型能够接触到各种不同的精子形态和碎片情况，从而提升其在复杂组织悬浮液中识别精子的能力。

在测试阶段，研究人员使用了非阻塞性无精症患者的多余睾丸组织，对两个研究组的人工智能性能进行了评估。第一组比较了借助人工智能的精子搜索与仅使用静态图像的胚胎学家的搜索效果。人工智能模型的表现远远优于胚胎学家，将每个视野中所有精子被识别所需的时间从36.10±1.18秒缩短至0.02±0.30×10??秒（P<0.001），同时将识别率（灵敏度）从86.52±1.34%提高到91.95±0.81%（P<0.001）。在2660个精子中，胚胎学家识别出了1937个，而人工智能则在更短的时间内识别出了1997个。第二组则评估了一种模拟的临床工作流程，即胚胎学家在ICSI显微镜下分别在没有和有人工智能辅助的情况下进行精子搜索。人工智能的集成将处理每个液滴所需的时间从168.7±7.84秒缩短至98.90±3.19秒（P<0.001），同时将检测到的精子数量从1274个增加到1396个。

这些研究结果表明，人工智能辅助的精子检测不仅能大幅缩短从手术样本中识别和分离精子所需的时间，还能提高检测灵敏度。不过，仍需在更大规模、更多样化的患者群体中进行进一步验证，以确认其稳定性、优化其在不同组织条件下的性能，并最终确立其临床实用性。尤其对于那些精子数量极低的严重病例（每份样本仅有1–50个精子），仍是未来研究的重要方向。本研究中分析的样本中含有数千个精子，这类高浓度下，经验丰富的胚胎学家已能手动识别出大部分精子，此时人工智能只能提供有限但有一定价值的辅助。

在检测极稀有精子方面，与传统的人工智能辅助搜索相比，还存在一些重要的技术挑战。首先，在数以亿计的碎片颗粒（红细胞、白细胞、上皮细胞及细胞碎片）中识别1–20个精子，需要一种在生物背景条件下具有极高灵敏度的检测架构，因为手动搜索在这种环境下几乎无法奏效。其次，要在如此极端的条件下达到临床级别的准确性，必须将假阳性率降至接近零：哪怕只有0.1%的误分类率，每次检测也会产生数千个虚假结果，使得输出数据无法解读。第三，也是最关键的一点，在真正无精的情况下，未经物理分离的检测在临床上毫无意义。即便人工智能辅助的标注工具能帮助胚胎学家定位精子，仍需人工去寻找、分离并提取每个细胞，而当每份样本中的目标细胞少于十个时，这一任务就会变得不可靠且不切实际。

为帮助胚胎学家在微外科睾丸精子提取术样本中搜寻精子，研究人员探索了将人工智能与增强现实技术相结合的方法[10?]。Mohamed等人开发了一种增强现实显微镜系统，该系统结合了用于实时精子检测的YOLOv5深度学习模型、多目标跟踪器（DeepSORT）以及用于评估精子运动能力的速度计算模块[10?]。精子的位置和运动数据会通过微型显示器投射到显微镜的目镜中，为胚胎学家在观察过程中提供实时视觉反馈。在使用生精管样本图像进行的验证实验中，该系统的精确度为0.81，召回率为0.52。

该增强现实界面使胚胎学家的精子检测率提升了近一倍（66.9%对比30.8%）。不过，这项研究存在一个重要局限，因为它并未使用实际的临床微外科睾丸精子提取术样本，而是采用了永生化的人类肝癌细胞系（HepG2）来模拟微外科睾丸精子提取术样本中常见的复杂环境。这是一个值得注意的方法学问题，因为HepG2细胞与睾丸组织存在显著差异。因此，该模型在真实手术环境中的表现仍不确定。尽管存在这一局限，人工智能与增强现实的结合仍为缩短操作时间、提高检测精度以及减轻操作者疲劳提供了一种具有前景的概念性方法。因此，它有望作为传统人工智能辅助精子提取方法的补充，用于处理复杂的组织样本。

虽然截至本文发表时尚未有完整的同行评审论文问世，但Goss等人在欧洲人类生殖与胚胎学会第41届年会上所作的口头报告介绍了一项涉及两家诊所的22名无精症患者的初步多中心研究[11]。该研究表明，人工智能辅助大大缩短了找到单个精子所需的时间（2.8±1.7分钟对比7.5±4.0分钟，P=0.0025），同时也让胚胎学家在更短的时间内完成整个样本的搜索（21.8±8.6分钟对比35.7±16.0分钟，P<0.0001）。这款新型的精子检测人工智能工具仍在不断优化中，预计未来会有更多样本被纳入研究。

在精液样本中进行人工智能驱动的精子检测：上述检测挑战在精液样本中同样存在。精液取样属于无创且可重复的操作，因此当能够找到存活的精子时，它是首选的诊断与治疗手段。因此，当前最迫切的需求是一种能够在确诊无精症的男性复杂精液环境中检测并物理分离出极稀有精子的系统，从而无需手术即可实现生物育子。

最近有一项创新直接通过将人工智能与微流控技术相结合来应对这一挑战。Suryawanshi等人发表了一篇病例报告，介绍了名为“精子追踪与回收”（STAR）的系统，这是一种自动化平台，它结合了高速成像技术、定制设计的Fusion DTx微流控芯片以及基于深度学习的物体检测模型，能够实现对精液样本的连续实时分析。该系统每小时可处理约400微升的样本，同时借助专为超高速图像处理而优化的图形处理单元加速的人工智能平台，能够实时捕获并分析超过110万张图像[12?]。

该深度学习模型基于YOLO架构，通过将图像分割成网格的方式，对每一帧图像进行分析，预测潜在精子的边界框及置信度得分。为了解决极稀有精子检测所面临的特异性问题，该系统还采用了时间一致性滤波器，通过跟踪连续帧中的物体，只有当某个物体在至少三帧中被一致认定为精子时，才会确认其为阳性结果。尤为重要的是，STAR系统不仅具备检测功能，一旦识别出精子，还会通过气动分离技术将单个精子自动分离到300纳升的微流控容器中，然后直接送入ICSI培养皿，整个过程无需胚胎学家参与分离步骤。

验证研究显示，该系统具有出色的性能，精确度为0.89，召回率为0.90，平均精度均值為0.95，而且检测到的精子数量与添加的精子数量之间存在很强的线性相关性（R2=0.99），这充分证明了其检测的准确性与重复性[12?]。该病例报告重点介绍了STAR系统在临床上的成功应用——有一对夫妇因不孕症困扰长达19年，最终通过该系统实现了妊娠，而且胎儿现已健康出生。

此后，针对确诊无精症患者的一项更大规模的系统性评估研究正在准备提交中（Suryawanshi等人，未发表数据）。这项研究基于这样一个假设：被诊断为无精症的男性中，有一部分人实际上存在罕见的精子，只是传统显微镜技术无法检测到，研究者将这种状况称为“检测受限型无精症”。在盲法分析验证中，该技术能够在目标浓度约为5个精子的样本中准确分类所有样本；而在直接对比中，它能在10个样本中全部检测到精子，而专家手动搜索仅能在3个样本中检测到。在175名连续的无精症患者中，STAR技术在26%的样本中检测到了精子，其中包括28例中8例（29%）此前通过TESE或微TESE检查被判定为无精子的病例。所检测到的精子帮助实现了活产以及更多的临床妊娠案例，其中包括一例来自克氏综合征（47,XXY）患者，该患者的样本在两个中心曾被判定为无精子。这些发现表明，无精症往往反映了检测能力的限制，而非精子生成的根本缺失，而且在一个可大规模应用于临床的系统中，有望同时实现极低检测限、高特异性以及自动的精子分离功能。

AI驱动的精子检测传感器优化
除了直接用于图像分析外，人工智能还能通过提升生物传感器系统的性能来间接辅助精子检测，从而助力更高效的传感器设计与优化。Karuppasamy等人的一项最新研究利用人工智能优化了石墨烯太赫兹超表面传感器在精子检测中的性能[13]。在设计传感器并使用有限元方法模拟其电磁行为后，研究人员训练了一维卷积神经网络，以便根据各种输入参数预测传感器的响应。该模型在多种测试条件下均取得了较高的R2值，范围在0.93到1.0之间，这体现了人工智能在加速传感器设计及参数优化方面的潜力。不过，这些结果仅基于模拟数据，还需要通过生物样本进行实验验证，以确认该模型在现实条件下的预测能力。尽管存在这一局限，这项研究仍凸显出人工智能驱动的预测建模作为开发及优化精子检测用生物传感器的有效工具的巨大前景。Anbazhagan等人也开展了类似研究，他们运用机器学习优化技术来预测并提升表面等离子体共振生物传感器在精子检测中的性能[14]。

未来发展方向与应用考量
随着人工智能辅助的精子检测系统逐步走向临床应用，有一些应用层面的问题需要重视。从监管角度来看，基于人工智能的诊断和临床工具很可能需要获得美国食品药品监督管理局等监管机构的批准或认可，具体取决于所在地区及预期用途。尤其是那些会直接影响辅助生殖领域临床决策的工具，建立相应的监管流程对于将其纳入标准实验室操作流程至关重要。训练数据集的标准化是另一个关键挑战。机器学习模型的性能在很大程度上取决于其训练数据的质量、多样性以及代表性。若模型仅基于某一家机构或特定患者群体的样本开发，可能无法很好地适用于其他临床环境[15]。因此，开展多机构合作以共同整理数据集，同时透明地公布模型的训练与验证方法，对于确保这些工具的稳健性与通用性十分重要。此外，还必须解决将这类系统整合到日常工作流程中的实际问题。人工智能系统需能与现有的实验室显微镜及成像设备兼容，其应用不应增加不必要的复杂性或成本。用户界面设计应有助于而非干扰胚胎学家现有的工作流程，同时，在部署这些系统时还需提供适当的培训方案。

结论
人工智能领域的最新进展正在重塑严重男性因素性不育症中精子检测的格局。诸如STAR系统这样的人工智能引导型微流控平台，能够快速、准确地识别精液样本中的罕见精子，从而实现非侵入式的精子提取，甚至在临床环境中实现成功的受精。同样，借助机器学习对手术获取的睾丸组织进行分析，也显示出相比传统胚胎学家手工评估，该方法能显著缩短搜索时间并提高检测精度。将人工智能与增强现实技术相结合的新兴技术，则进一步展现了其在提升实时可视化能力及辅助胚胎学家决策方面的潜力，不过现有研究的方法学局限性意味着需要对相关结果保持谨慎解读。除了直接用于图像分析之外，人工智能驱动的建模方法也被用于优化生物传感器技术，这表明人工智能在下一代诊断平台的开发中发挥着越来越重要的作用。总体而言，这些进展都显示出人工智能有望提升精子检测的效率、重复性以及可及性。尽管已有诸多积极进展，但大多数系统仍处于早期验证阶段，还需要针对更多、更具多样性的患者群体开展进一步研究，以确定其临床可靠性和通用性。未来的研究应侧重于前瞻性临床试验、多机构验证研究、将人工智能工具整合到现有实验室流程中，以及不断优化模型，以确保其在不同类型的样本及临床环境中的稳定性。随着这些技术的成熟，人工智能辅助的精子检测有望成为男科及辅助生殖医学不可或缺的一部分，最终为那些患有无精症或隐匿性精子症的患者提供实现生育的机会。

致谢
无。

资金支持与赞助
无。

利益冲突
不存在利益冲突。*Suryawanshi博士和Williams博士是哥伦比亚大学提交的与STAR平台相关的专利的发明人。

参考文献与推荐阅读
在本次回顾年度内发表的、特别值得关注的论文已被标出如下：
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