人工耳蜗植入中的机器人辅助技术：大型动物模型研究

《Ear and Hearing》：Robotic Assistance in Cochlear Implantation: A Large Animal Model Study

　　目标：在现代人工耳蜗植入术中，保护残余听力仍是一个重要目标。除了技术进步外，优化手术技巧对于减少电极插入过程中的损伤也至关重要。近年来，机器人系统被引入这一过程，有助于以高度可控、缓慢且无创伤的方式插入电极阵列。本研究旨在评估在正常听力猪模型中，与传统手动技术相比，机器人辅助插入对耳蜗结构及听觉功能的影响。

设计：12只正常听力的猪被植入了经批准可用于人类的耳蜗装置。其中6只动物使用专门设计的机器人系统进行电极插入，而另外6只则由经验丰富的外科医生手动操作。在术前和术后一周进行电生理评估，包括阻抗、听觉脑干反应以及电刺激诱发的复合动作电位检测。最终测量完成后，取出内耳并进行组织学检查，以评估可能的插入相关损伤。

结果：在两个时间点上，机器人辅助插入组的术后阻抗值均显著更低。进一步分析显示，机器人组的基底阻抗值更低，且随时间变化的幅度也更小。听觉脑干反应分析表明，机器人组的整体阈值变化更小。频率特异性分析显示，4kHz处的阈值变化较小，而20kHz的结果则因两组间的基线差异而难以解读。诱发电位复合动作电位记录显示，两组之间的相位间隙效应没有差异，幅度增长函数斜率也不存在差异。组织学分析表明所有样本的基底膜均完好无损。手动组出现耳蜗内积液的情况更多（3/6），而机器人组则为0/6；不过这一差异并未达到统计学显著性。

结论：在该模型中，机器人辅助耳蜗植入是可行的，且不会比手动插入造成更大的耳蜗损伤。尽管两组之间的组织学损伤程度相当，但电生理测量结果显示神经反应存在差异。这些在猪模型中利用临床获批的植入装置获得的发现，为该方法的潜在应用价值提供了支持，不过仍需进一步开展长期随访研究。与手动插入相比，使用OTOARM/OTODRIVE可使手术时间平均延长20到30分钟，这得益于机械臂的辅助、无菌敷料的使用、插入路径的调整以及较快的插入速度。在彻底准备之后再进行机器人辅助插入操作，植入电极被固定在机器人的夹具上，随后手动调整插入路径以优化插入角度。打开圆窗后，电极以每秒0.1毫米的控制速度被推进，由此产生的平均插入时间约为3.5分钟（具体时间取决于插入深度及中途的调整时间）。手动插入时也采用了与临床人类手术相同的精确度和缓慢插入速度，以确保结果具有较高的可比性，其插入时间大约在35到40秒之间，对应的插入速度为每秒0.6到0.7毫米。目标插入深度约为20毫米，但根据个体解剖结构的差异，实际插入深度在18到22毫米之间。术后通过颞骨X光检查来确认耳蜗内电极的位置是否正确。

机器人设备（OTOARM/OTODRIVE）：该机器人系统由CASCINATION AG公司开发，旨在实现CI电极安全、精准地稳定定位并控制其插入耳蜗的过程。该系统由两个主要部件组成：OTOARM，即电动定位装置；以及OTODRIVE，即插入机制。这两款设备均获得了CE认证，适用于人类使用。手术前，预先与OTODRIVE组装好的OTOARM会被无菌布覆盖，然后固定在手术台上（见图1A）。

为确保插入路径与患者的解剖结构完全匹配，会在插入前手动调整设备。一旦路径设置正确，电极阵列就会被固定在机器人夹具的尖端，从而开始插入过程（见图1B、C）。外科医生可通过脚踏板控制插入速度，以便在手术过程中出现并发症时能够立即采取措施。该系统的插入速度可在0.1到1毫米/秒之间调节。

耳蜗植入物：所有实验动物都使用了MED-EL公司生产的带有FLEX 24电极的Synchrony 2植入体。

术前及术中听觉评估：在术前、术中以及术后都会进行听觉评估。在初始阶段，每只动物都会按照既定方案接受镇静处理，随后被安置在隔音室内。在双耳后方、额头以及鼻部会放置皮下银电极，同时持续监测生理参数，包括血压、呼吸频率、脉搏以及血氧饱和度。外耳道会被仔细清洁以去除耳垢，随后使用听力检测系统（Intelligent Hearing Systems，美国迈阿密）记录ABR反应。测试时会逐步降低点击声和音调脉冲的强度，从120分贝开始，每次降低5分贝，直至确定听觉阈值。点击声的持续时间为0.1毫秒，呈现率为19.3次/秒，极性交替，数据需经过512次采样后取平均值。音调脉冲的频率为1千赫、4千赫和20千赫，其设置与点击声相同，不过20千赫脉冲的呈现率为21.1次/秒，起始强度为100分贝。植入术后，通过CI系统（MAESTRO 9.0.4，MED-EL，奥地利因斯布鲁克）测量阻抗值和eCAP值。eCAP值的记录时相间隔为2.1或30微秒。由于并非总能完成完全插入，因此只有1到9号电极被用于电生理检测，并纳入所有动物的评估范围。在植入后7天、实施安乐死之前，会再次使用与术前和术中相同的参数来检测ABR反应、阻抗值以及eCAP值。

安乐死及耳蜗取出：在完成最后的听觉检测后，这些动物会接受深度麻醉，所用麻醉剂为高剂量丙泊酚，辅以芬太尼、氯胺酮、美托咪定以及咪达唑仑（剂量依据麻醉方案确定，Yildiz等人，2022年）。随后通过静脉注射戊巴比妥实施安乐死。通过观察角膜反射、呼吸停止以及心脏停搏等情况来确认动物已无生命体征。之后取出内耳，将其保存在4%的多聚甲醛溶液中，温度为4摄氏度。

脱钙及组织学处理：经过24小时的固定之后，耳蜗会被转移到含缓冲剂的20%乙二胺四乙酸溶液中，然后置于37摄氏度的恒温振荡器中。内耳的脱钙过程持续2个月，在此期间会定期更换溶液以促进脱钙进程。此外，还会逐步修剪样本以便于后续的组织处理。在封片之前，会用手术刀和镊子仔细清除残留的骨头。随后用磷酸盐缓冲盐水冲洗耳蜗，再将其浸入冷冻保护介质中（成分包括30%蔗糖、2%二甲基亚砜、10%甘油以及0.1 M磷酸盐缓冲液）。在該介质中培养24小时后，将样本放入塑料冷冻模具中，再嵌入最佳切割温度的复合介质中（Tissue-Tek OCT Compound，日本东京Sakura Finetek公司生产）。为确保嵌入介质均匀分布，样本会在室温下的振荡器中放置4小时。之后用新鲜复合介质替换原有的介质，再将样本放回振荡器中，在相同条件下过夜培养。次日，将耳蜗放入装有新鲜OCT介质的新冷冻模具中，注意要使耳蜗的模丘部分与预定的切片平面保持平行。随后用干冰迅速冷冻样本，将其储存在-20摄氏度环境中，等待切片。

冷冻切片、染色及成像：切片工作是使用Leica CM3050 S冷冻切片机完成的（德国韦茨拉尔Leica Biosystems公司生产），切片室的温度设定为-24摄氏度，样品夹盘的 temperature则设定为-20摄氏度。组织样本在切片室中至少平衡30分钟后再进行切片。内耳会被修剪至至少露出两圈耳蜗结构，然后以10微米的厚度进行切片，之后将其固定在显微镜载玻片上（Epredia SuperFrost Plus，美国密歇根州卡勒马祖市Epredia公司生产）。载玻片会在室温下风干至少1小时，以确保组织能够良好附着在载玻片上，之后再储存在-20摄氏度环境中。通常每只耳蜗会制作十张载玻片，这些载玻片在60摄氏度下培养30分钟后，会用苏木精和伊红进行染色。之后使用快速硬化的封片介质（Eukitt，美国密苏里州圣路易斯市Sigma-Aldrich公司生产）进行封片。所有的载玻片都会使用PerkinElmer公司的Vectra Polaris自动成像系统进行成像，而耳蜗的横截面图像则会通过QuPath开源软件进行分析，评估时采用Eshraghi等人（2003年）提出的创伤分级标准，该标准根据耳蜗基底膜以及其他宏观解剖结构所受到的组织学损伤程度来进行评分，具体可见表1。由于在切片前已经去除了电极，我们采用了经过调整后的评分系统。由于样本处理过程中去除了电极，因此无法准确评估1级损伤，这可能会降低该评分系统的敏感性。这种经过修改的评分系统此前曾在一项研究中使用过，该研究旨在评估将导管插入从猪身上获取的内耳所造成的损伤情况（Gerlitz等人，2024年）。组织学评估工作由一名不知晓样本所属组别的研究人员负责完成。

表1：Eshraghi等人（2003年）提出的用于评估电极阵列植入后耳蜗损伤程度的分级标准

| 分级 | 耳蜗损伤程度 |
|------|--------------|
| 0级 | 无明显损伤/基底膜完好 |
| 1级 | 基底膜受到轻微触碰 |
| 2级 | 基底膜出现破裂 |
| 3级 | 电极移位至前庭阶 |
| 4级 | 螺旋板/模丘发生骨折，血管带出现撕裂 |

统计分析：这项研究属于探索性可行性研究，旨在评估机器人辅助耳蜗植入技术在猪模型中的应用前景，因此并未进行正式的预先样本量计算。统计分析是使用IBM SPSS Statistics软件（Windows版本，30.0.0.0版）完成的。首先会对所有组别的数据是否呈正态分布进行检测。如果数据呈正态分布，则采用双侧非配对t检验；若不呈正态分布，则使用非参数性的Mann–Whitney U检验。p值小于0.05被视为具有统计学显著性，图表中会用以下符号表示显著性水平：*表示p≤0.05，**表示p≤0.01，***表示p≤0.001。鉴于这项研究的探索性质，因此没有对多重检验进行校正。为了量化各组之间的差异程度，还计算了效应大小（Cohen’s d值）及其95%置信区间。为评估术后听觉变化，会计算ABR阈值的变化量，即第7天与第0天的阈值之差。对于每只动物和每个时间点，会将所有测试频率的阈值取平均值，从而得到每只动物的一个代表性数值。如果在最大刺激强度下仍未检测到反应（点击声、1千赫及4千赫频率的刺激强度为120分贝，20千赫频率的刺激强度为100分贝），则会将该数值上调5分贝，以此弥补“上限效应”，并使得这些数据也能纳入统计分析之中。有两只动物（每组各一只）因为技术故障而被排除在ABR分析之外。所有的统计比较都是在动物个体层面进行的，以避免出现伪重复现象。

研究局限性：这项研究的主要局限之一是观察时间较短，只能观察到耳蜗对植入异物的急性反应阶段，无法观察纤维组织的完整形成过程。考虑到耳蜗植入体通常需要患者在体内佩戴多年甚至数十年，若能开展长期研究来观察机器人辅助植入后的慢性免疫反应发展情况，将会非常有帮助。不过，即便采用了机器人辅助植入技术，也无法完全避免慢性组织反应，因为这类反应也可能由电极材料本身引发，而不仅仅是由植入操作导致的。此外，实验动物数量有限也是另一个限制因素，这会影响研究结果的统计效力。由于这是一项探索性研究，且大型动物的生物变异程度低于小型动物模型，因此认为当前的样本量是合适的。另一个局限性是“上限效应”，即听觉测试系统存在一定的测量上限——点击声、1千赫及4千赫频率的阈值上限为120分贝，20千赫频率的阈值上限为100分贝。虽然通常认为达到或超过这些阈值的状况意味着存在功能性耳聋，但也不能完全排除在这些数值之上仍可能存在残余听力的可能。尽管这一局限性在临床上的意义可能不大，但它会给数据解读带来不确定性，也可能影响统计分析的结果。另外，虽然在组织学分析之前已经非常小心地将电极从耳蜗中取出，但也不能完全排除电极提取过程可能造成额外损伤的可能性。

研究结果：在两个时间点上，不同组别之间的阻抗值存在差异，但随时间变化的趋势较为相似。阻抗值是在植入后立即以及一周后使用MAESTRO软件测量的。在初始阶段，机器人辅助组和手动插入组之间的阻抗值存在显著差异（Mann–Whitney U检验，p=0.009，见图2B），机器人辅助组的阻抗值更低（中位数[四分位距]为4.14[4.26至3.92]千欧姆，而手动插入组为4.54[5.88至4.36]千欧姆）。在第7天时，两组之间也存在类似的差异（p=0.005，机器人辅助组为6.27[7.41至5.12]千欧姆，手动插入组为8.69[9.5至7.63]千欧姆，见图2B），对应的效应大小相当大（Cohen’s d值为2.04，95%置信区间为[0.57至3.44]）。

图2. 机器人辅助植入与手动植入耳蜗后电极阻抗值的对比。A图显示了所有电极的阻抗值随时间的变化情况（Δ=第7天－第0天），两组之间不存在显著差异（p=0.127）。B图展示了机器人辅助组与手动插入组在第0天和第7天的平均阻抗值，两个时间点上机器人辅助组的阻抗值均较低（第0天：p=0.009；第7天：p=0.005）。C图显示了基底部分电极（E7–E9）的阻抗值随时间的变化情况，机器人辅助组的阻抗值上升幅度较小（p=0.047）。组内分析结果显示，无论是机器人辅助组还是手动插入组，其阻抗值都随时间呈显著上升趋势（Wilcoxon检验，两组的相关p值均为0.028）。然而，不同组别之间阻抗随时间的变化量（Δ）并无显著差异（p = 0.127；机器人组：2.27 [3.1至1.0] kΩ，手动组：3.93 [4.82至2.43] kΩ，见图2A），尽管观察到的效应大小相当大（Cohen’s d = 0.96，95%置信区间为[?0.27至2.15]），表明尽管存在基线差异，但时间变化趋势相近。进一步的区域阻抗分析显示了基线效应。为进一步探究耳蜗各区域的潜在差异，根据电极接触分组分别分析了耳蜗顶端、中部和基底的阻抗值（顶端为E1至E3，中部为E4至E6，基底为E7至E9）。针对每只动物在每个时间点计算出区域平均阻抗值，并据此得出其随时间的变化情况。在两个时间点上，耳蜗顶端和中部区域均未出现显著差异（所有p值均大于0.05）。在基底区域，第0天时也未发现显著差异（p = 0.917）。相比之下，第7天时两组之间存在显著差异，机器人组的阻抗值明显低于手动组（p = 0.004），且效应大小也很大（Cohen’s d = 2.36，95%置信区间为[0.73至3.93]）。最为重要的是，对阻抗随时间变化量（Δ）的分析显示，基底区域存在显著组间差异，机器人组的阻抗上升幅度更小（p = 0.047，见图2C），且效应大小也较大（Cohen’s d = 1.39，95%置信区间为[0.02至2.71]）。而耳蜗顶端和中部区域则未出现显著的时间变化。

尽管绝对阈值相似，但两组间的ABR阈值变化存在差异。ABR阈值是通过对每只动物在每个时间点的所有测试频率的数值进行平均后得出的。在基线阶段（第0天），机器人组和手动组之间的听力阈值并无显著差异（p = 0.074）。第7天时也是如此，未检测到组间显著差异（p = 0.275）。在两组中，听力阈值均出现了显著上升（Wilcoxon检验，机器人组p = 0.043，手动组p = 0.042）。不过，这种变化的幅度在不同组间存在显著差异，机器人组的阈值上升幅度更小（MWU检验，p = 0.008，见图3A）。

图3. 耳蜗植入后的ABR阈值变化。A，所有测试频率下的整体听力阈值变化量（Δ = 第7天 ? 第0天），可见机器人组的阈值变化量更小（p = 0.008）。B，1 kHz频率下的阈值变化，未发现显著差异（p = 0.077）。C，4 kHz频率下的阈值变化，机器人组的听力损失更轻（p = 0.041）。

进一步的频率特异性ABR亚组分析显示，对于点击声、1 kHz、4 kHz和20 kHz的刺激，两组间均无显著差异（p值均大于0.05，见图3B）。在4 kHz频率下，两组间的阈值变化存在显著差异（p = 0.041，见图3C），表明机器人组的听力损失更轻，且效应大小也较大（Cohen’s d = 1.5，95%置信区间为[0.06至2.95]）。在20 kHz频率下同样存在显著差异（p = 0.006），且效应大小极大（Cohen’s d = 2.7，95%置信区间为[0.92至4.57]）。不过，第0天的基线测量就已经显示出该频率下两组之间存在显著差异（MWU检验，p = 0.008），这说明两组之间原本就存在差异，这也使得即便在第7天观察到较大的效应大小（Cohen’s d = 1.5，95%置信区间为[0.04至2.92]），其变化结果的解读也受到限制。

eCAP测量结果显示，不同植入技术下的神经反应模式具有可比性。为评估神经元反应及完整性，研究在植入后立即（第0天）以及术后1周（第7天）使用MAESTRO系统记录了eCAP数据。对于每只动物，所有刺激-记录电极对的数值都被取平均值，从而为每个时间点得到一个代表性指标。术中对比IPG效应（2.1微秒与30微秒）的结果显示，两组间并无显著差异（p = 0.205，见图4A）。1周后同样未发现显著差异（p = 0.630，见图4A）。IPG效应随时间的变化量在不同组间也无显著差异（p = 0.327，见图4B），表明两组的动态变化趋势相近。就振幅增长函数而言，机器人组与手动组之间的斜率变化也无显著差异（p = 0.394）。

图4. 耳蜗植入后的eCAP测量结果。A，机器人组与手动组在术中（第0天）及术后1周（第7天）测得的IPG效应，第0天和第7天两组间均无显著差异（分别为p = 0.205和p = 0.630）。B，两组振幅增长函数斜率随时间的变化量（Δ = 第7天 ? 第0天），两组间无显著差异（p = 0.327）。

组织学分析显示，根据所采用的损伤分级系统，两组之间在植入相关的损伤方面并无明显差异。采集的耳蜗按照先前描述的方法进行固定，随后切取样本进行组织学分析。组织学检查显示，所有样本的耳蜗形态都保持完整。两组的所有样本在Eshraghi评分中均为0分，说明基底膜完好无损。在两组的多个样本中都观察到了少量异常，如碎片、纤维组织或少量血块的存在（见图5），但这些异常并未呈现明显的组间差异。

图5. 耳蜗植入后的典型组织学表现。A，机器人组猪耳蜗的中模态切面示例，星号标记的是鼓阶中的纤维组织，比例尺为400微米。B，机器人组基底回的切面，瑞斯纳膜依然完好，未见位移或膨胀迹象，螺旋韧带看似略有脱离，这可能是染色伪影所致，比例尺为250微米。C，手动组基底回的横截面示例，瑞斯纳膜虽完好但出现膨胀，提示存在耳蜗内积液（星号标出），比例尺为250微米，采用H&E染色方法染色，BM表示基底膜，H&E为苏木精与伊红染色法，SL表示螺旋韧带，SM表示中阶，ST表示鼓阶，SVa表示血管纹。值得注意的是，在手动植入组中，有三只耳蜗的中阶出现扩张，提示可能存在内淋巴液积聚（见图5C）。而在机器人组的所有耳蜗中均未观察到这一现象（见图5B），不过这一差异并未达到统计学显著性水平（Fisher精确检验，p = 0.091）。所观察到的血管纹或瑞斯纳膜撕裂等异常，很可能是组织处理和电极取出过程中产生的伪影。

讨论：本研究首次提供了在体型与人类相近的大型动物模型中，通过机器人辅助方式进行耳蜗植入后的组织学和电生理学数据。此前比较机器人辅助植入与手动植入的研究大多是在人工模型或尸体模型上开展的，来自动物实验或临床环境的资料十分有限。虽然这类人工模型有助于了解压力波动及潜在的植入损伤等因素，但无法完全模拟活体复杂的生理环境。在临床研究中，现有的数据仅限于电生理学评估，因此难以直接判断结构上的变化。而大型动物模型则使得在植入后能够同时进行功能性和组织学评估。此外，这些动物的年龄、基线听力功能、解剖结构及体重等特征相对均匀，便于在组间进行对照比较。相比之下，人类人工耳蜗植入受术者的这些特征存在很大差异，且听力障碍的病因也极为多样（Van de Heyning等人，2022年），这种多样性使得直接比较变得复杂，也可能掩盖临床研究中的治疗效果（Birman & Sanli，2020年；Zhao等人，2020年）。本研究证明了OTOARM/OTODRIVE系统在活体中的成功应用，同时也有助于评估与植入方式相关的差异，比如缓慢而可控的电极推进速度。阻抗测量结果显示，机器人组的阻抗值总体更低。虽然有研究认为这是由于耳蜗内组织反应减弱所致，但由于随访时间较短，且缺乏炎症的定量组织学标志物，这一解释仍属推测。在两组中，阻抗值均随时间显著上升，这反映了术后常见的急性反应，不过这种上升的幅度在不同组间并无显著差异，表明尽管存在基线差异，但时间变化趋势相近。有趣的是，进一步的区域特异性分析显示，第7天时耳蜗基底区域存在显著差异，机器人组的阻抗值更低。此外，该区域阻抗随时间的变化量在机器人组中也明显更小，而耳蜗顶端和中部区域则未出现此类差异。这些发现可能表明耳蜗基底区域存在特定的效应，而该区域此前就被认为特别容易受到植入相关的损伤（Quesnel等人，2016年；O’Malley等人，2024年）。不过，鉴于这项分析属于探索性研究，且进行的比较次数有限，其结果应谨慎解读。在听力功能方面，无论在基线阶段还是第7天，两组之间的绝对听力阈值均无显著差异。两组の听力阈值均随时间显著上升，这反映了植入手术导致的术后听力损失。需要指出的是，这种阈值变化的幅度在不同组间存在显著差异，机器人组的整体上升幅度更小（p = 0.008），这一发现可能表明植入术后功能受损的程度存在差异。频率特异性分析也显示出类似的趋势：对于点击声或1 kHz频率，两组间均无显著差异。在4 kHz频率下，两组间的阈值变化存在显著差异，机器人组的听力损失更轻。在20 kHz频率下也观察到了类似趋势，不过该频率下的基线阈值本身就已存在显著差异，这说明两组之间原本就存在不平衡，这也会影响对术后变化的解读。一个重要的潜在混杂因素是植入速度，机器人组的植入速度本身更慢且更为可控，因此无法确定所观察到的差异是由机器人系统本身导致的，还是由植入方式的特征所引起的。至于eCAP测量结果，无论在哪个时间点，或是从时间变化的角度来看，机器人组与手动组之间均无显著差异。虽然手动组在术中的IPG效应更高，但这一差异在1周后并未持续，且随着时间的推移，两组的数值逐渐趋于一致。此前有研究将IPG效应及振幅增长函数的斜率视为神经元完整性的指标，但由于本研究的观察时间较短，这些数据更可能反映的是急性电生理状态，而非神经元的存活状况，因此无法根据这些结果推断螺旋神经节神经元的保存情况。总体而言，eCAP的结果应被视为探索性数据。此外，为了减少可能的聚集效应，电极层面的测量数据是在动物整体层面进行汇总的，因此在将结果与基于电极分析的研究进行比较时需考虑到这一点。组织学分析显示，根据所采用的损伤分级系统，两组之间并无差异，所有样本的基底膜均无破裂，这说明在本研究条件下，无论是机器人植入技术还是手动植入技术，都能实现无损伤的电极植入。需要指出的是，由于在切片前就移除了电极，因此无法对Eshraghi分类法中的第一级——即电极与基底膜的接触情况——进行评估，这也降低了该分析的灵敏度。在两组中都观察到了少量异常，如碎片、少量血块或轻度纤维组织形成，但这些异常并无一致的分布规律。在手动植入组中较为常见的一种异常是耳蜗内积液，表现为中阶的扩张。此前在动物实验（Smeds等人，2015年）以及对人工耳蜗植入患者的颞骨分析（Richard等人，2012年）中都曾报道过耳蜗内积液现象，不过其具体的病理机制至今仍未完全明确。提出的机制包括影响内耳流体动力学的机械性或炎症性变化。然而，这一发现基于定性评估，未达到统计学显著性，也未得到定量形态学分析的支持。植入后1周的随访时间仅反映了耳蜗对异物的急性炎症反应阶段，无法体现长期的组织反应。因此，目前的数据无法得出关于慢性炎症过程或长期植入物与组织相互作用的结论。尽管如此，所观察到的短期变化为未来纵向研究的设计方向提供了有益依据。特别是，在该模型中结合电生理学、阻抗检测和组织学评估，有助于更准确地了解植入后的耳蜗反应动态。虽然本研究中观察到的短期变化可能与先前动物研究描述的术后早期反应一致（Mamelle等人，2017年），但这些发现能否转化为长期结果仍不确定。以往的研究表明，植入过程中的创伤与随后的组织反应之间存在关联（Sweeney等人，2016年）；不过，仅凭目前的短期数据尚无法确认这种关系。即便采用机器人辅助植入，也无法完全避免电极引发的长期免疫反应。要全面评估长期组织反应，有必要在这个大型动物模型中进行更长时间的随访研究。使用OTOARM/OTODRIVE系统进行植入时，手术时间较手动植入略有增加。随着使用次数的增加，操作流程的效率逐渐提升，呈现出明显的学习曲线。手术时间延长的主要原因是轨迹对准以及缓慢的植入过程。在听力保护策略方面，无创电极植入尤为重要。以往的研究表明，电极阻抗与听觉效果存在关联，较高的阻抗值会导致更差的听力保护效果（Wimmer等人，2022年）。此外，仍有残余听力的患者可能从电声刺激中受益，因为这种刺激已被证明能改善言语感知能力（Helbig等人，2016年）。鉴于本研究属于探索性设计，且进行了多项比较，因此在解读具有统计学意义的发现时需考虑第一类错误的风险。

结论：在该大型动物模型中，机器人辅助耳蜗植入在技术上是可行的，经过短暂培训即可实施。虽然机器人辅助方法因轨迹对准问题导致手术时间略有增加，但它能够实现精确的电极植入。不同植入技术在阻抗和听觉效果方面存在差异。虽然在两个时间点上机器人组的阻抗值均较低，但两组之间的阻抗上升幅度相当。有趣的是，区域特异性分析显示耳蜗基底部分存在差异。在听觉功能方面，各组的绝对听力阈值并无差异；不过，整体听力阈值的变化幅度在两组间存在显著差异，机器人组的改变幅度较小。频率特异性变化在一定程度上也与此观察结果相符。各组在eCAP测量值和组织学损伤程度方面均无差异。其他观察结果，如耳蜗内积液，也不存在统计学显著性。总体而言，这些发现强调了精确控制植入过程的重要性，并为未来研究手术技术对耳蜗功能的影响奠定了基础。需要通过更长时间的随访来进一步评估机器人辅助耳蜗植入的长期效果及其临床意义。

致谢：作者感谢MED-EL公司提供本研究中所使用的OTOARM/OTODRIVE装置及耳蜗植入体。特别感谢Dominic Schum提供了用于听力检测的额外设备及手术器械，Maximilian Stichling在OTOARM/OTODRIVE装置的技术支持及图形制作方面给予了帮助，Stefan Strahl则负责eCAP数据的分析工作。此外，作者还要感谢Sandra Peiritsch以及生物医学研究与转化外科中心的团队，他们为动物的饲养提供了出色的照顾。图示、图表均由Biorender.com制作。作者衷心感谢奥地利联邦劳动经济部、国家研究技术发展基金会以及克里斯蒂安·多普勒研究协会提供的资金支持，同时也要感谢MED-EL公司提供的研究资助。C.A.获得了克里斯蒂安·多普勒研究协会和MED-EL奥地利公司提供的研究资助，同时还担任Acousia Therapeutics GmbH的独立顾问。T.B.和C.S.在开展本研究期间也得到了上述研究资助的支持。C.A.、C.H.和E.Y.负责监督这项研究工作。C.A.、C.H.、A.J.G.、M.G.、E.Y.和T.B.共同设计了这项研究。C.A.、T.B.、A.J.G.和C.S.在E.Y.和M.G.的协助下实施了手术操作。T.B.、C.S.和A.J.G.负责进行客观的听力检测。数据的主要分析、组织学图像的采集与分析工作由T.B.完成。T.B.撰写了论文初稿。E.Y.、A.J.G.、M.G.、C.S.、C.H.和C.A.参与了论文的修改工作，使其达到最终版本。所有贡献作者都对论文进行了审核，并批准了最终版本。