《Cell》：Advancing cancer detection and treatment using longitudinal routine clinical data
编辑推荐：
癌症管理在其连续过程中仍然是碎片化的，从晚期诊断和挽救性治疗到非个性化监测。在此，研究人员介绍了Oncoformer，一个统一的多模态Transformer模型，该模型在中国肿瘤学多模态预测与监测研究（COMPASS）队列（367万个体，1770万次临床就诊）
癌症管理在其连续过程中仍然是碎片化的，从晚期诊断和挽救性治疗到非个性化监测。在此，研究人员介绍了Oncoformer，一个统一的多模态Transformer模型，该模型在中国肿瘤学多模态预测与监测研究（COMPASS）队列（367万个体，1770万次临床就诊）上训练，并在独立的外部队列（包括英国生物银行（UK Biobank））上验证。Oncoformer整合了纵向电子健康记录与胸部X射线影像，以处理多个临床任务：泛癌诊断（受试者工作特征曲线下面积（AUROC）=0.956）、诊断前长达1年的未来癌症预测（AUROC=0.869）、肿瘤分期推断（平均AUROC>0.90）、患者特异性治疗反应预测，以及跨十种癌症类型的无复发生存分层（所有p<0.01）。分期预测结果独立地针对术后病理终点进行了验证，并显示汇聚于核心癌症基因组通路。通过将常规临床数据转化为癌症演化的动态视图，Oncoformer提供了一个利用常规临床数据进行风险知情癌症预测和治疗分层的框架。
**论文解读：基于纵向常规临床数据的癌症检测与治疗进展**
**研究背景、问题与意义**
癌症仍是全球主要健康挑战，其临床管理长期受困于被动反应式范式。诊断通常仅在症状出现后被触发，而此时恶性肿瘤往往已进展至晚期，严重限制了治疗选择并损害患者预后。早期与晚期疾病生存率的显著差异凸显了对能够支持更早、风险知情检测与干预方法的需求。尽管器官特异性影像（如低剂量计算机断层扫描（CT）用于肺癌、乳腺X线摄影用于乳腺癌）以及液体活检（特别是基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的多癌早期检测（MCED）检测）已取得进展，但这些方法存在成本高昂、辐射暴露、无法提供泛癌风险评估，或灵敏度与可及性有限等局限。一个根本性局限在于，它们通常提供单时间点的静态风险快照，未能将癌症捕获为动态、纵向的疾病过程。常规临床数据（包括电子健康记录（EHR）、实验室检验和机会性医学影像）构成了患者健康轨迹的详细数字记录，理论上包含早期恶性肿瘤的细微足迹。然而，从这些异质性、噪声较大的真实世界数据中学习微弱疾病信号，需要一个能够建模复杂时间与多模态模式的计算框架。生成式大语言模型（LLMs）在疾病进展建模方面具有优势，但现有框架多为任务特异性，且依赖非普遍可得的专门数据。为解决这一空白，研究人员建立了中国肿瘤学多模态预测与监测研究（COMPASS）队列，并开发了Oncoformer——一个统一的多模态Transformer框架，旨在利用常规临床数据支持癌症检测、分期、治疗反应预测和预后分层。该研究发表在《Cell》。
**关键技术方法**
研究人员利用COMPASS主队列（n=2,810,742）进行模型开发，并在COMPASS复制队列（n=862,247）和英国生物银行（UKB，n=502,665）进行独立验证。关键技术包括：①多模态数据处理：将患者的临床病史组织为时间有序的序列，包括表格型临床变量（实验室检验和生命体征）和胸部X射线影像，分别经文本编码器和图像编码器处理，投影并融合至共享潜在空间；②对抗性去偏策略：通过自监督重建和对抗性学习（针对缺失模式和队列特异性特征），学习鲁棒、可泛化的患者健康状态表示；③Oncoformer架构：采用编码器-解码器Transformer，包含就诊编码器（处理单次就诊的多模态数据）、时间嵌入（建模就诊间相对时间）和任务特异性解码器头（支持诊断、预测、分期、治疗反应和预后等多种任务）。
**核心研究结果**
**1. Oncoformer生成的潜在空间通过无监督聚类对患者进行分层**
研究发现，Oncoformer的潜在空间成功整合了多模态数据，实验室检验和胸部X射线影像的嵌入在共享空间中一致对齐。通过无监督Leiden聚类，揭示了高度结构化的患者群体，与年龄等基础生物学变量强相关（均匀流形近似与投影（UMAP）图上呈现清晰梯度）。十种最常见癌症类型在潜在空间中占据不同拓扑区域，且系统相关癌症（如消化系统肿瘤）在几何上邻近。Cox回归分析显示，聚类成员身份与特定癌症未来风险显著相关。系统性实验室检验标志物分析表明，每种恶性肿瘤具有独特的系统性“指纹”。
**2. Oncoformer在癌症诊断与未来预测中实现高性能**
模型性能随输入数据丰富度（就诊次数）和历史观察窗口长度（可达10年）而提升。在COMPASS复制队列中，Oncoformer对现有癌症诊断的AUROC为0.956，对未来1年内癌症发病预测的AUROC为0.869（6个月窗口为0.884）。在10种癌症类型中均保持高诊断和预测AUROC（如肺癌预测AUROC=0.901，前列腺癌预测AUROC=0.966）。决策曲线分析（DCA）显示，Oncoformer在广泛临床相关阈值概率下提供正净获益，校准分析显示Brier评分0.041、期望校准误差（ECE）0.014。在温州开展的结直肠癌前瞻性筛查试点中（n=3,025），Oncoformer的AUROC为0.927，灵敏度90.0%，特异度86.8%。在UKB队列中，Oncoformer的预训练表示显著提升了基线模型的预测性能（如肺癌预测AUROC绝对增益0.079）。
**3. Oncoformer从诊断前数据推断肿瘤分期并映射疾病进展**
利用仅诊断前数据，模型在大多数癌症类型中实现总体分期（I–IV）AUROC>0.90，并能准确推断肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期组分（如结直肠癌转移潜力预测AUROC=0.923）。通过将RNA速度算法应用于患者就诊序列，构建了疾病进展地图，显示从健康到恶性肿瘤的连续轨迹，早期阶段区域汇聚至晚期阶段区域。独立验证显示，预测的T分期评分与病理肿瘤直径（肺癌ρ=0.519，乳腺癌ρ=0.635）、病理浸润深度（结直肠癌ρ=0.622，胃癌ρ=0.526）相关；N分期评分与阳性淋巴结计数（ρ=0.437–0.518）和淋巴结比率（胰腺癌ρ=0.611，结直肠癌ρ=0.507）相关；M分期评分与淋巴血管侵犯（LVI）和器官特异性转移显著相关（所有p<0.001）。Oncoformer-基因组一致性（OGC）分析显示，分期推断评分与核心癌症通路（细胞周期、TP53通路、DNA损伤修复）的体细胞突变负荷显著相关（OGC>0.7，FDR<0.01）。SHAP分析揭示了泛癌共享（如乳酸脱氢酶（LDH）、D-二聚体、C反应蛋白（CRP）、白蛋白（ALB））和癌症特异性（如前列腺特异性抗原（PSA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、CA19-9、CYFRA21-1）的临床特征。
**4. Oncoformer预测患者特异性治疗反应以指导个性化治疗**
利用治疗前数据，模型在二分类任务中能清晰区分敏感与耐药患者。在定量预测中，模型准确预测了非小细胞肺癌（NSCLC）对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的肿瘤缩小轨迹（R2=0.658）、乳腺癌内分泌治疗（R2=0.702）、结直肠癌西妥昔单抗（R2=0.721）、前列腺癌雄激素剥夺疗法（ADT）后PSA下降（R2=0.683）、卵巢癌奥拉帕利（R2=0.704）以及肝细胞癌索拉非尼后甲胎蛋白（AFP）水平（R2=0.573）。在6种场景中，模型均能区分敏感与耐药队列，并再现患者特异性反应曲线动力学（所有p<0.001）。
**5. Oncoformer实现动态监测与预后分层**
模型能动态预测未来关键临床变量值（CA125 R2=0.641，癌胚抗原（CEA）R2=0.603，AFP R2=0.518，肿瘤大小R2=0.571）。基于治疗前数据生成的风险评分能显著分层多种癌症的无复发生存（RFS）（如结直肠癌风险比（HR）=2.86，胃癌HR=2.79，肺癌HR=2.76，前列腺癌HR=2.66，乳腺癌HR=2.62，宫颈癌HR=2.58，均p<0.001）。Oncoformer的Harrell一致性指数（C-index）在所有10种癌症类型中均优于Cox比例风险、随机生存森林和DeepHit等传统生存模型。
**讨论与结论**
本研究证明，常规临床数据经专门构建的Transformer框架分析，可提供癌症相关临床状态的纵向视图。Oncoformer在大型内部和外部队列上验证了其鲁棒性和泛化性。与既往工作相比，Oncoformer的独特之处在于：①单一统一框架覆盖整个癌症连续过程；②有效整合纵向EHR和机会性胸部X射线——这些数据模态常规收集、成本低廉且全球可得，适用于人群水平监测；③在超过367万个体的大规模队列上开发和验证。研究结论指出，Oncoformer能够利用常规收集的临床数据支持多个癌症相关预测任务，包括早期预测、分期推断、治疗反应预测和预后分层。这些发现表明，纵向常规护理数据有助于制定风险适应的癌症检测和治疗策略，但在临床部署前仍需前瞻性验证。
