日本居民居住环境绿化程度与先兆子痫之间的关联

《Environmental Epidemiology》：Association between residential greenness and preeclampsia in Japan

　　背景：先兆子痫是一种在妊娠期间出现高血压及器官功能障碍的疾病，是导致母婴死亡的主要原因之一。有研究指出，居住环境的绿化程度与多种健康状况呈负相关。不过，关于居住环境绿化程度与先兆子痫之间关联的证据仍然有限，尤其是在东亚人群中。

方法：本研究基于日本东北医学数据库项目中的20,140例日本女性的妊娠数据。通过计算每位参与者所在邮政编码区域的重心点周围的归一化差异植被指数来评估居住环境的绿化程度。先兆子痫的诊断则依据医疗记录中的规则型表型分析算法。研究采用具有稳健方差的泊松回归模型来估算风险比及置信区间，并对母亲年龄、教育程度、家庭收入、城市化程度以及区域贫困指数等因素进行了调整。

结果：中等水平的NDVI值与较低水平的NDVI值相比，能降低患先兆子痫的风险（风险比为0.81，95%置信区间为0.66至1.00）。对于高NDVI值而言，其风险比也低于1.00，但这种关联在统计学上并不显著（风险比为0.88，95%置信区间为0.69至1.11）。在不同分类等级中并未出现明显的剂量-反应关系（趋势检验的P值为0.228）。这种负相关主要出现在较为贫困的地区。在亚型分析中，这种关联在妊娠期高血压和晚发性先兆子痫中更为明显。

结论：与低绿化程度的居住环境相比，适度绿化程度的居住环境可降低患先兆子痫的风险。

本研究的新贡献：目前关于绿化程度与先兆子痫之间关联的研究仍较少且结果不一，尤其是针对东亚人群的数据几乎空白。在这项针对20,140例日本女性的大型前瞻性妊娠队列研究中，我们发现了新的证据：卫星监测得到的归一化差异植被指数与先兆子痫之间存在非线性关联，其中在200米范围内的负相关最为明显——中等NDVI值与低NDVI值相比，调整后的风险比为0.81（95%置信区间为0.66至1.00）。此外，我们还发现这种关联会因所处环境和疾病亚型而有所不同，在贫困地区以及妊娠期高血压和晚发性先兆子痫患者中更为显著。表1显示了根据200米缓冲区内的平均NDVI值分档后的研究人群基线特征。NDVI数值范围在0.040到0.381之间，各分档标准为：低（<0.094）、中（0.094–<0.128）和高（≥0.128）。这些数值相较于以往研究较低，27,29可能是由于使用了包含冬季月份的年度平均NDVI值，以及日本独特的居住环境所致。在21,816名参与者中，分别有7,272人（33.3%）、7,272人（33.3%）和7,272人（33.3%）的NDVI值属于高、中、低水平（见表1）。NDVI值较低的参与者往往年龄更大，超重、吸烟、饮酒及体力活动频率较低；教育程度和收入水平较高；心理压力较小；更容易出现社会孤立现象；多为初产女性；且多通过体外受精受孕（见表1）。这类参与者还更可能居住在城市地区，所处区域NO2和PM2.5浓度较高，同时居住环境相对较好（见表1）。在NDVI值高、中、低的参与者中，分别有184人（2.5%）、172人（2.4%）和213人（2.9%）患上了先兆子痫（见表2）。通过样条分析发现，NDVI与先兆子痫发病率之间存在非线性关系，呈U形趋势，当NDVI值在0.12至0.17左右时发病率最低（见图3）。总体而言，城市地区的发病率略高于非城市地区。在NDVI值较低的城市地区，先兆子痫发病率也有下降趋势；但由于该范围内95%置信区间较宽，其显著性较差。2013年和2015年以及2013年和2017年的邮政编码对应NDVI值相关性很高（分别为r = 0.915和r = 0.929），说明在数据收集期间居住区的绿色程度变化不大（见补充图1；https://links.lww.com/EE/A453）。大多数参与者被分配到面积小于5平方公里的邮政编码区域，只有少数人所在区域面积接近50平方公里（见补充图2；https://links.lww.com/EE/A453）。在200米缓冲区内，中等水平的NDVI与较低的先兆子痫发病率相关，而低水平NDVI则无此关联。对于高NDVI水平，点估计值低于1.00，但关联并不具有统计学显著性。在各分组间未观察到明显的剂量-反应关系。在次要分析中，主要在较贫困地区观察到NDVI与先兆子痫发病率之间存在负相关。就其他HDP亚型及先兆子痫发病时间而言，高NDVI与妊娠期高血压风险降低相关，中等NDVI与晚发性先兆子痫风险降低相关，而叠加型先兆子痫和早发性先兆子痫则无明确关联。

以往研究共有六项探讨了居住环境绿化程度与先兆子痫之间的关系，包括五项观察性研究27–31和一项生态学研究32。这些研究涉及的人群规模从约2,000例到超过200,000例妊娠案例不等，研究地点涵盖美国加利福尼亚州、罗德岛州和费城等地。尽管与本研究存在相似之处，但由于日本和美国在植被、区域环境、种族和生活方式等方面的显著差异，在进行比较时需格外谨慎。目前，本研究是唯一表明居住环境绿化程度可能影响日本人群先兆子痫发病率的证据。

以往研究结果并不一致：有三项研究未发现居住环境绿化程度与先兆子痫之间的关联29,30,32，两项仅发现与叠加型先兆子痫有关27,28，还有一项发现与先兆子痫存在关联31。最早的一项研究30发表于2013年，研究对象为1997年至2006年间在加利福尼亚州南部分娩的80,000多名孕妇，该研究通过NDVI评估住宅周围50–150米范围内的绿化程度，但未发现其与先兆子痫的关联。相反，最 recent的研究31发表于2023年，研究对象为2013年至2016年间在费城分娩的1,943名孕妇，该研究通过树冠覆盖度评估100米和500米范围内的绿化程度，仅在100米范围内发现与先兆子痫的负相关。在绿化程度评估方法上，四项观察性研究使用了NDVI27–30，而另一项则使用了树冠覆盖度31。在这些研究中，仅使用树冠覆盖度的那项发现了与先兆子痫的关联31，因为树冠覆盖度不同于NDVI，后者反映的是各类植被的绿色程度，而前者特指与树木相关的绿化。此外，本研究与以往研究在研究对象特征上也存在差异：本研究针对的是日本人群，其基线特征（如肥胖率明显较低）与美国人群有很大不同，这些差异可能导致先兆子痫及其他妊娠并发症的风险特征有所不同。因此，这些人群特异性因素与绿化程度之间的相互作用，可能会使得本研究与其他研究的效应估计出现差异。再加上绿化程度及其他环境特征的地域差异，这些都凸显出有必要针对不同地区开展关于绿化程度与先兆子痫关联性的研究。

在较贫困地区的居民中，居住环境绿化程度与先兆子痫之间的负相关尤为明显。在那些居民可能面临更高程度的环境及心理社会压力、且可用的健康促进资源较少的贫困地区，绿化程度可能带来更大益处。此前有一项研究按社区社会经济地位对关联进行分层分析，未发现先兆子痫存在明显异质性，而叠加型先兆子痫在社会经济地位较高的社区中负相关更为明显28。这一结果与我们的发现不同，可能是因为研究对象、绿化程度特征，或不同社会经济背景下的绿地可用性及利用情况存在差异。不过，那项研究并未对个体层面的社会经济状况进行调整，因此其基于社区层面的分层分析也可能在一定程度上反映了个体社会经济状况的差异。

对于妊娠期高血压和晚发性先兆子痫所观察到的负相关，也可能有助于揭示其背后的机制。与早发性先兆子痫相比，妊娠期高血压和晚发性先兆子痫通常被认为更多受母亲心血管和代谢易感性的影响，而早发性先兆子痫则更常与严重的胎盘功能异常有关2。结合先前关于绿化程度与妊娠期高血压存在负相关的研究结果29，这些发现或许表明，居住环境绿化程度是通过改变母亲患高血压的易感性来间接影响先兆子痫的，而非仅仅通过胎盘病理机制起作用。不过，胎盘途径也不能完全排除。此前有研究指出居住环境绿化程度与胎儿生长及出生体重相关25,26，还有研究提出接触自然环境具有免疫调节作用22–24，这些都与胎盘发育或功能的影响相契合。此外，即使在进一步调整了体力活动、心理压力、社会孤立、孕周和空气污染等因素后，各项估计值仍基本保持不变，这说明所观察到的关联并非由这些因素所致。不过，由于并未进行正式的中介分析，且现有的测量指标可能未能完全捕捉相关机制，因此也不能排除通过这些路径产生中介作用的可能性。

绿化程度与健康结果之间的关系往往呈非线性。例如，有研究发现中国老年居民的绿地暴露程度与自我评价的健康状况之间存在倒U形关系49。另有研究探讨NDVI与出生体重之间的关系时，也发现了倒U形关系，即在中等NDVI水平时出生体重最高50。在我们的研究中，我们观察到NDVI与先兆子痫发病率之间存在U形关联。在采用稳健方差的泊松回归分析中，与低绿化程度暴露相比，中等绿化程度暴露与先兆子痫风险降低相关。高NDVI水平也呈现出类似的趋势，不过其点估计值更接近于1，且置信区间包含1。这一模式与现有研究结果一致，即绿地对体力活动的益处并非呈线性增加，而是在达到最佳水平后趋于平稳51。未来需要进一步研究，以明确所观察到的非线性关联究竟是真正的生物学机制，还是受到残余混杂因素以及NDVI复合性质的影响。

虽然这是一项观察性研究，无法确定因果关系，但我们的研究结果表明，在评估孕期居住环境时，周边绿化程度可能是需要考虑的环境因素之一。这些发现可为未来相关研究和公共卫生策略提供参考，帮助改善社区环境条件及解决孕产妇健康不平等问题。尽管目前尚未完全了解这种关联背后的具体机制，比如是否通过减轻压力或影响免疫系统起作用，但这项研究强调了在改善孕产妇健康结果时，需要同时考虑环境因素和个体因素。

本研究通过调整多种个体层面的社会经济和临床因素以及社区层面的特征，探讨了居住环境绿化程度与先兆子痫之间的关联。此外，通过纳入其他HDP亚型，使得临床解读更为细致。值得注意的是，这是首项研究日本地区居住环境绿化程度与先兆子痫之间关联的研究。不过，该研究也存在一些局限性。首先，由于NDVI数据是通过邮政编码与参与者关联的，因此住宅位置可能存在空间误差，因为缓冲区是以各邮政编码区域的加权中心点而非每位参与者的实际居住地址为中心划定的。这样一来，对于缓冲区范围较小的情况，部分参与者可能实际上并不住在指定的缓冲区内，这种空间误差可能导致暴露程度分类不准确，进而削弱所观察到的关联52。其次，该研究仅涵盖了宫城县，由于植被类型的差异，其结果可能无法推广到日本其他地区。第三，研究使用NDVI来量化居住环境的绿化程度，但未考虑绿地的可达性及植被特征等因素，这可能限制了分析的全面性。此外，由于使用的是年度平均NDVI值，因此难以与那些使用季节性或最大NDVI值的研究直接比较。本研究观察到的相对较低的NDVI值应被视为包含冬季在内的年度平均值，而不能说明研究区域缺乏植被。第四，那些无法确定是否患有先兆子痫或其他HDP状况的妊娠案例已被排除在外。因此，如果在确定HDP状况之前，尤其是孕20周之前就发生了妊娠丢失，而居住环境绿化程度又与妊娠丢失及先兆子痫相关因素有关，那么就可能存在选择偏差。最后，居民的选择可能反映了他们原有的生活习惯、人格特质和社会经济状况，这可能在所观察到的关联中引入残余混杂因素。

总体而言，与低绿化程度相比，中等绿化程度的居住环境与较低的先兆子痫风险相关，但并未观察到明显的剂量-反应关系。需要进一步的研究来确认这种非线性关联，并阐明其背后的机制。利益冲突声明作者声明，他们与本报告的内容不存在任何利益冲突。致谢作者感谢所有同意参与此项研究的参与者，以及东北大学东北医学巨库组织、岩手县东北医学巨库组织和岩手医科大学的所有工作人员。东北医学巨库组织的全体成员名单可访问以下网址查看：https://www.megabank.tohoku.ac.jp/english/a250901/。