年度空气污染暴露与住院情况与帕金森病的长期累积关联

《Environmental Epidemiology》：Long-term cumulative associations of annual air pollution exposure and hospitalization with Parkinson’s Disease

　　背景：帕金森病的预防与治疗十分复杂，因为导致该病的生物过程可能在诊断前数年就已开始。先前的研究表明，长期暴露于细颗粒物（PM2.5）和二氧化氮（NO2）等空气污染物质会增加患帕金森病的风险。方法：我们分析了2000年至2016年间美国本土10,366,083名65岁及以上的医疗保险受益人的数据。我们将“因帕金森病住院”定义为受益人首次出现带有帕金森病诊断代码的住院记录。我们整理了这批人在10年间接触PM2.5、NO2以及夏季臭氧的情况。通过离散时间生存分析，我们运用分布滞后模型，评估了空气污染与首次因帕金森病住院风险之间的关联程度。结果：在住院前至少4年，若PM2.5和NO2的暴露水平较高，那么患者因帕金森病住院的风险也会上升。在考虑暴露-反应关系的非线性特征，以及PM2.5在90百分位数和0.5百分位数下的10年持续暴露情况（分别为11.8微克/立方米和3.0微克/立方米）后，因帕金森病住院的比值比为1.634（95%置信区间：1.489至1.792）。同样地，对于NO2，在90百分位数和0.5百分位数下的10年持续暴露情况（分别为31.7皮克/立方英尺和3.7皮克/立方英尺）时，因帕金森病住院的比值比为1.474（95%置信区间：1.379至1.575）。而臭氧暴露与帕金森病住院风险之间的关联则证据较为有限。结论：在住院前至少4年，较高的空气污染水平可能会增加患帕金森病住院的风险。减少空气污染暴露或许对预防帕金森病具有长期作用。本研究的意义在于，它探讨了10年空气污染累积暴露对帕金森病住院风险的影响。此前的研究多关注单次暴露与帕金森病的关系，而忽略了多年污染暴露带来的风险。我们的研究发现，早在4年前，若细颗粒物和二氧化氮的暴露水平较高，那么10年累积下来的暴露就会使帕金森病住院风险分别上升63%和47%。由于暴露-反应关系的非线性特征，美国环保局的空气质量标准可能无法充分降低帕金森病的发病风险。引言：到2030年，帕金森病预计将影响约130万美国人，成为增长最快的神经退行性疾病之一。帕金森病引发的神经退化会导致多种运动功能障碍（如动作迟缓、静止性震颤、肌肉僵硬以及姿势不稳）和非运动症状（如睡眠问题、心脏交感神经功能减退以及嗅觉丧失）。考虑到人口老龄化以及目前有限的疾病修饰疗法，明确帕金森病风险及进展的环境因素对于减轻其带来的公共卫生和经济负担至关重要。遗传因素仅能解释帕金森病风险的三分之一左右，而越来越多的证据表明环境因素也在该病的发生发展中起作用。诸如细颗粒物、二氧化氮和臭氧等环境污染物，已被证实与神经系统疾病的发生密切相关。机制研究显示，吸入这些污染物可能引发全身性氧化应激、神经炎症、血脑屏障功能紊乱以及α-突触核蛋白聚集，而这些正是帕金森病发病机制中的关键环节。确定空气污染暴露对帕金森病影响的潜伏期，是进一步了解环境与疾病之间相互作用的重要步骤。流行病学研究指出，长期暴露于细颗粒物和二氧化氮会增加帕金森病的发病率和病情进展速度，至于臭氧则相关性的确定性较低；不过，元分析显示，由于暴露评估方式、研究人群以及研究设计的不同，再加上观察性数据的固有局限性，这类研究结果存在较大差异。另有研究在类似我们的医疗保险数据库中运用因果推断方法，发现长期（每年）较高的细颗粒物、二氧化氮和臭氧浓度都与帕金森病相关住院风险上升有关。然而，这些研究大多仅依据单一时间点的暴露数据来研究这种需要数十年才能发展的疾病，因此有必要通过具有时间分辨率的多年暴露历史数据进行纵向分析，从而区分即时效应、延迟效应和累积效应，进而判断现有监管标准是否足以预防帕金森病。由于许多地区的PM2.5、二氧化氮和臭氧浓度持续处于较高水平，往往超过健康标准，这进一步凸显了了解空气污染对健康影响的重要性。根据《清洁空气法》的规定，美国环保局制定了国家环境空气质量标准，目前细颗粒物的年度平均浓度标准为9微克/立方米，二氧化氮的年度平均浓度标准为53皮克/立方英尺，臭氧的8小时平均浓度标准为70皮克/立方英尺。世界卫生组织则提出了更为严格的空气质量指南：细颗粒物的年度平均浓度标准为5微克/立方米，二氧化氮的年度平均浓度标准为10微克/立方英尺，臭氧在高峰季节的8小时日最高浓度标准为60皮克/立方英尺。来自死亡率研究、心血管疾病研究以及其他疾病领域的证据表明，即便在当前标准以下，这些污染物也可能带来不良健康影响，这让人担忧现有的标准可能无法充分保护人们免受帕金森病等神经系统疾病的侵害。在这项研究中，我们对一个包含10,366,083名医疗保险受益人的群体进行了17年的跟踪调查，旨在分析长期暴露于细颗粒物、二氧化氮和臭氧与帕金森病相关住院风险之间的即时效应和延迟效应。我们利用具有时间分辨率的暴露数据，评估了累积效应和延迟效应，并在离散时间生存分析框架下运用分布滞后模型。我们将研究结果与现行的美国环保局标准以及世界卫生组织的空气质量指南进行对比，研究目标包括：①确定帕金森病相关住院风险出现之前的关键暴露窗口期；②判断在低于现行监管标准的污染物浓度下，帕金森病风险是否依然存在；③为空气质量监管以及神经保护相关的公共卫生策略提供依据。研究对象：我们的样本来自2000年至2016年间居住在美国本土、年龄在65岁及以上且参加医疗保险A类服务计划的所有人群。由于所有美国公民以及许多永久居民在65岁时都有资格享受医疗保险，因此我们的研究样本具有全国代表性。例如，2000年时，65岁及以上符合医疗保险资格的成年人中有83%参加了医疗保险A类服务计划，尽管随着时间推移，该计划的参与率有所下降，但到2016年仍有66%的符合条件的成年人仍在使用这一计划。我们从医疗保险和医疗补助服务中心获取了相关数据，其中包括每位受益人的年龄、性别、种族/民族信息、是否有资格享受医疗补助（作为低收入水平的替代指标）、每次住院的日期和诊断代码、死亡日期（如有），以及每年更新的五位数字邮政编码。我们的分析涵盖了截至10年前的空气污染暴露情况。我们以2000年1月1日时参加医疗保险A类服务计划的受益人为基础，构建了一个纵向研究队列，纳入的所有研究对象在2009年12月31日时必须满足三个条件：仍继续参加该保险计划、未曾因帕金森病住院、且未去世。因此，我们研究队列中的所有成员在2010年初的年龄都至少为75岁。我们还进一步筛选出了那些没有缺失暴露数据或相关协变量数据的个体，缺失比例仅为2.3%。我们将2000年至2009年这段时间定义为“前期暴露期”，在此期间我们开始记录过去的暴露情况，而2010年至2016年则为“研究期”。我们对研究队列中的每位受益人进行跟踪，直到他们因帕金森病住院、去世或因退出医疗保险A类服务计划而被排除在研究之外。结果定义：我们将“因帕金森病住院”定义为在首次10次账单对应的诊断代码中，出现与帕金森病相关的国际疾病分类第九版代码（332/332.0）或第十版代码（G20）的住院记录。由于住院费用相关数据的限制，我们的研究结果并不能替代帕金森病的实际发病率，也无法确定最初的诊断时间——该诊断可能是在之前的门诊就诊时做出的。实际上，我们的研究结果涵盖的是那些因各种原因住院的个体，这些原因包括但不限于骨折、精神疾病、感染以及胃肠道并发症，同时他们在就诊时的前10个诊断代码中至少有一个与帕金森病相关的代码。暴露评估：2000年至2016年间，我们基于经过验证的模型，获得了美国本土1公里×1公里网格范围内的PM2.5、二氧化氮和臭氧的每日浓度预测值。对于PM2.5和二氧化氮，我们通过计算每个网格单元内每日预测值的平均值，得到了研究期间每年的暴露水平。而对于臭氧，我们仅针对夏季（即6月至8月）的每日8小时最高浓度值来计算年度暴露水平。这些暴露预测值是通过一种经过充分验证的集成学习方法得出的，其交叉验证R2值分别为PM2.5的0.89、二氧化氮的0.84以及臭氧的0.86；这些暴露预测模型的技术细节此前已有相关报道。为了与医疗保险数据的空间分辨率相匹配，我们通过计算每个邮政编码范围内网格中心点的所有年度暴露值平均值，从而得出每个邮政编码的年度暴露水平。对于研究期间的每一年，我们会根据每位受益人历史上的居住邮政编码，为其生成一个为期10年的滚动暴露历史。例如，2010年时研究队列中的某位个体，其暴露历史为2000年至2009年；如果该个体在2016年仍在研究队列中，那么他的暴露历史则为2006年至2015年。协变量：我们从每年更新的医疗保险受益人汇总文件中获取了每位受益人的年龄、按医疗保险分类的种族/民族信息、性别、是否有资格享受医疗补助以及居住邮政编码等信息。我们还结合2000年美国人口普查以及2011年至2016年的美国社区年度调查数据，获得了各社区层面的人口统计和社会经济变量。人口统计变量包括邮政编码所在区域的人口密度、自认为是黑人或西班牙裔的居民比例，以及完成高中学业的成年人比例。社会经济变量则包括邮政编码所在区域的房价与收入比率中位数、自有住房的比例，以及生活在联邦贫困线以下的居民比例。对于这些变量中的缺失值，我们采用了线性插值的方法进行填补。统计分析：我们采用了Mork等人之前描述过的分析方法。具体而言，为了评估空气污染与首次因帕金森病住院风险之间的关联，我们运用多元逻辑回归的离散时间生存分析方法，以此应对不断变化的暴露历史和各种混杂因素。我们首先建立了受限的分布滞后模型，假设过去10年的空气污染暴露与帕金森病住院风险之间存在线性关系。随后，我们放宽了分布滞后模型中的线性假设，转而采用分布滞后非线性模型，以便研究暴露与疾病结果之间可能存在的非线性关联。对于那些假设存在非线性暴露-反应关系的模型，我们在暴露维度上设置了自然样条函数，并在污染物暴露水平的均匀分布的百分位数处设置节点。对于分布滞后模型和非线性分布滞后模型，我们都在滞后维度上设置了自然样条函数，节点则设置在对数尺度上的不同滞后时间点。在滞后维度上采用对数尺度设置节点，可以让近期的暴露对帕金森病住院风险的影响更易于体现，同时也符合这样的假设：相比更早时期的暴露，近期暴露对疾病的影响可能更大。遵循Mork等人的方法，我们在滞后维度上设置了3个自由度，在暴露浓度维度上设置了5个自由度（即在边界处以及第25、50和75百分位数处设置节点），这样的设置既能够通过时间自相关性来规范模型，也能为非线性暴露-反应关系提供足够的灵活性。为了解决因死亡而导致的数据截断问题，我们采用了稳定化的逆概率权重。我们假设数据截断（比如从医疗保险A类服务计划转为其他类型的医疗保险计划）与空气污染暴露无关。我们在模型中调整了所有个体层面（年龄、性别、种族/民族以及是否有资格享受医疗补助）和地区层面（人口密度、黑人或西班牙裔居民比例、完成高中学业的成年人比例、自有住房比例、房价与收入比率以及生活在贫困线以下的居民比例）的协变量，以消除可能的混杂因素。由于年龄增长与健康状况恶化之间存在高度相关性，我们在模型中将年龄设置为二次项，以此反映两者之间可能存在的非线性关联。所有模型均加入了居住州这一固定效应，以应对其他区域层面协变量未能捕捉到的潜在未测量空间混淆因素（如各州的医疗收费政策及气候类型），同时还加入了每年度的固定效应，进一步考虑长期时间趋势。对于假设线性暴露-反应函数的模型，我们通过计算比值比来解读结果，即比较美国环保局制定的国家空气质量标准所要求的暴露水平与世界卫生组织建议的水平，后者出于类似的公共卫生考量而设定了更为严格的空气质量指标。从空气质量指标转向国家空气质量标准意味着PM2.5浓度需增加4微克/立方米，NO2浓度增加43皮克/立方米，夏季臭氧浓度增加10皮克/立方米。对于假设非线性暴露-反应函数的模型，我们则通过比较预设值下的暴露水平（如暴露分布的特定百分位数、空气质量指标建议值以及国家空气质量标准要求值）与每种污染物暴露分布第0.5百分位数下的暴露水平来解读结果。

敏感性分析
为评估结果的稳健性，我们进行了两项敏感性分析。首先，采用相同的研究设计，仅使用5年的暴露历史数据（而非主要分析中的10年），假设线性暴露-反应函数拟合分布式滞后模型，以此判断滞后效应估计值是否受所考虑的暴露历史长度的影响。对于基于5年暴露历史的滞后-反应关系，我们使用了自由度为2的样条函数，以实现与主要模型相似的滞后维度灵活性。其次，为排查主要模型中可能存在的混淆偏差，我们又加入了若干额外协变量重新运行了主要模型，这些协变量包括各县特定的吸烟率与平均体重指数，以及各邮政编码对应的夏季和冬季平均最高温度与最低相对湿度。

分层分析
由于先前的研究表明PM2.5对健康的不良影响在城市和农村地区可能存在差异，因此我们按照城市化程度对主要模型进行了重新拟合。我们依据美国农业部的城乡通勤区代码来确定城市化程度，将那些居住在代码为1–3的都市区邮政编码对应区域的人视为城市居民，而将居住在代码为4–10的非都市区邮政编码对应区域的人视为农村居民。

哈佛大学T.H.陈公共卫生学院的人类主体研究委员会批准了这项研究。由于使用了现有的行政数据，该研究无需获得知情同意。所有分析均遵循相关指南和规定进行。我们使用R软件版本4.2.2（奥地利维也纳的统计计算基金会）完成了所有分析。用于复现所有分析的代码可在此处获取：https://github.com/NSAPH-Projects/air-pollution_pd_distributed-lag。

结果
样本特征与暴露分布
我们的样本包括10,366,083名独特的受益人，他们提供了156,484,165个人年数据量。（详见补充图1；包含纳入/排除标准的图表链接：https://links.lww.com/EE/A456。）在研究期间，有172,238名（1.7%）受益人首次因帕金森病住院；在这些因帕金森病首次住院的受益人中，4.1%的理赔单中首个编码为与帕金森病相关的ICD编码，12.2%的理赔单中第二个编码为相关ICD编码，其余住院案例的理赔单中第三至第十个编码中包含与帕金森病相关的ICD编码。因帕金森病首次住院时的平均年龄为84.1岁。与整个研究人群相比，因帕金森病住院的受益人更可能是白人（91.4% vs 89.3%）和男性（54.0% vs 38.6%）（见表1）。10年平均暴露水平之间存在弱到中等的关联：Cor(PM2.5, NO2) = 0.40；Cor(PM2.5, O3) = 0.33；Cor(NO2, O3) = 0.28。

表1. 2000–2018年间纳入研究样本的医疗保险受益人特征。
特征 | 所有受益人 | 因帕金森病住院者 |
|------|----------|----------------|
| 总人数 | 10,193,845 | 172,238 |
| 性别占比 | 男性38.6%，女性61.4% | 男性54.0%，女性46.0% |
| 年龄区间占比 | 75–79岁37.2%，80–84岁30.8%，85–89岁20.3%，90–94岁8.3%，95岁以上3.4% | 同上 |
| 种族或民族构成 | 白人89.3%，黑人6.5%，亚洲人1.5%，西班牙裔1.5%，美洲原住民0.3%，其他0.8% | 同上 |
| 医疗补助资格 | 不符合条件87.2%，符合条件12.8% | 同上 |

a百分比表示每列中具有某一特征的受益人所占比例。
b被归类为“因帕金森病住院”的受益人是指在研究期（2010–2016年）内首次因帕金森病住院且其医保理赔单中包含相关诊断编码的个体，其余受益人则被归类为“未因帕金森病住院”。

在研究前期及研究期间（即2000年至2016年），年均PM2.5暴露浓度的中位数为9.6微克/立方米，这一数值高于当前针对年均PM2.5设定的国家空气质量标准值9微克/立方米以及当前空气质量指南值5微克/立方米（见表2）。年均NO2暴露浓度的中位数为14.8皮克/立方米，虽低于当前53皮克的国家空气质量标准值，但高于当前10皮克的空气质量指南值。至于夏季臭氧，其年均暴露浓度的中位数为42.5皮克/立方米，同样低于当前70皮克的国家空气质量标准值和60皮克的空气质量指南值。

表2. 本研究中三种污染物的年均暴露浓度分布情况。
污染物 | 暴露浓度百分位数 | 值 |
|--------|----------------|------|
| AQG | 0.5% | 3.0 |
| | 10% | 6.5 |
| | 25% | 8.0 |
| | 50% | 9.6 |
| | 75% | 10.7 |
| | 90% | 11.8 |
| | 99.5% | 16.2 |
| PM2.5 | 5.0% | 9.0 |
| | 9.0% | 15.2 |
| NO2 | 3.0% | 3.7 |
| | 7.0% | 7.0 |
| | 15.2% | 14.8 |
| | 25.2% | 22.6 |
| | 35.2% | 31.7 |
| | 45.2% | 43.4 |
| | 55.2% | 50.0 |
| | 65.2% | 53.0 |
| | 75.2% | 42.5 |
| | 85.2% | 45.7 |
| | 95.2% | 59.6 |
| | 99.5% | 65.3 |
| | 100% | 60.0 |
| O3 | 25% | 24.5 |
| | 50% | 35.1 |
| | 75% | 38.9 |
| | 90% | 42.5 |
| | 95% | 45.7 |
| | 99.5% | 59.6 |

aAQG数值为世界卫生组织规定的年均暴露空气质量目标值。
bNAAQS数值为美国环境保护局针对每种污染物设定的长期（年度）国家环境空气质量标准值。
c为夏季8小时内的平均最高臭氧浓度。

PM2.5
线性分布式滞后模型表明，此前最多4年的PM2.5空气污染暴露程度越高，因帕金森病住院的风险也越高。根据该线性模型，当年均PM2.5浓度为9微克/立方米（即当前的国家空气质量标准值）时，相较于5微克/立方米（即当前的空气质量指南值），第一年（滞后1年）因帕金森病住院的比值比为1.043（95%置信区间：1.029，1.057）（见图1，补充表1；链接：https://links.lww.com/EE/A456）。需要指出的是，PM2.5的国家空气质量标准值9微克/立方米对应的是PM2.5暴露分布的第39百分位数，而空气质量指南值5微克/立方米对应的是第4百分位数。换言之，这一对比实际上反映了在PM2.5暴露分布的第39百分位数与第4百分位数对应的年均暴露水平下，因帕金森病住院风险的比值比。

图1展示了年均空气污染物暴露水平与国家空气质量标准值及空气质量指南值之间的滞后-反应线性关系。图中纵轴为分布式滞后比值比，以及对应的95%置信区间（阴影区域），横轴为从现在起往回数1至10年的时间，这些时间点对应着从空气质量指南值转向国家空气质量标准值的情况（见表2）。具体的数值估算表可见补充表1；链接：https://links.lww.com/EE/A456。图1中的滞后-反应曲线表明，较高的PM2.5污染暴露所带来的风险至少会持续4年。在滞后1年至4年期间，无论是比值比的点估计值还是置信区间的下限都高于1.0的基准值（见图1，补充表1；链接：https://links.lww.com/EE/A456）。而在滞后5年至10年期间，研究结果表明PM2.5暴露与因帕金森病住院的风险之间并无关联。因此，完整的10年滞后-反应曲线显示，仅在初始暴露后的近期阶段（即滞后1年至4年），PM2.5暴露增加才会提升因帕金森病住院的风险。根据线性分布式滞后模型，若持续10年处于国家空气质量标准值9微克/立方米的PM2.5暴露环境中，相较于5微克/立方米的空气质量指南值环境，因帕金森病住院的累积比值比为1.127（95%置信区间：1.111，1.144）（见图2，补充表1；链接：https://links.lww.com/EE/A456）。

图2展示了空气污染物暴露与因帕金森病住院风险之间的10年累积关联关系。图中为每种污染物对应的累积比值比及95%置信区间，这些数值是比较了国家空气质量标准值与空气质量指南值对应水平下的风险值（见表2）。累积比值比是通过将整个暴露期间的所有分布式滞后估算值相加得出的。

图3展示了基于非线性暴露-反应函数的分布式滞后模型，所估算的PM2.5暴露分布不同百分位数（以第0.5百分位数3.0微克/立方米为参考）下的滞后-反应曲线。总体而言，线性模型与非线性模型呈现出的滞后-反应模式相似，二者都表明在接近初始暴露的时间段内，较高的暴露水平会对因帕金森病住院的风险产生更大影响。在PM2.5暴露处于第10百分位数（6.5微克/立方米）时的分布式滞后比值比，通常低于较高暴露水平下的比值比，不过在更接近初始暴露的时段内，第10百分位数与第90百分位数对应的比值比点估计值较为接近。

图3展示了多种空气污染物暴露水平下的滞后-反应关系。图中为在五种不同暴露浓度百分位数（具体数值见表2）下，与每种污染物暴露分布第0.5百分位数对应的分布式滞后非线性效应估算值。图中纵轴为比值比，横轴为从现在起往回数1至10年的时间。图4则展示了在非线性分布式滞后模型下，PM2.5暴露分布不同百分位数（以第0.5百分位数为准）经过10年持续暴露后的累积比值比。研究发现，当PM2.5浓度处于较低水平时，因帕金森病住院的风险会随之上升，这一趋势一直持续到暴露分布的第25百分位数（即8.0微克/立方米）为止；而一旦暴露浓度超过这一水平，长期暴露似乎并不会进一步增加风险。因此，与暴露于3.0微克/立方米（即第0.5百分位数）环境的人相比，过去十年间暴露于5微克/立方米（即空气质量指南值）环境的人，因帕金森病首次住院的累积比值比为1.297（95%置信区间：1.238，1.360）；而那些过去十年间一直暴露于9微克/立方米（即国家空气质量标准值）环境的人，其累积比值比为1.779（95%置信区间：1.644，1.927；详见补充表2；链接：https://links.lww.com/EE/A456）。不过，当PM2.5暴露浓度超过9微克/立方米后，比值比不会再出现显著上升趋势；例如，暴露于第75百分位数（10.7微克/立方米）环境时的比值比为1.728（95%置信区间：1.593，1.874）。

二氧化氮
根据线性分布式滞后模型，长期暴露于较高的NO2污染水平也会增加因帕金森病住院的风险（见图1）。对于上一年（滞后1年）的暴露情况，若暴露于NO2的国家空气质量标准值53皮克/立方米（对应NO2暴露分布的第99.9百分位数），相较于空气质量指南值10皮克/立方米（对应第26百分位数），其对应的因帕金森病住院的比值比为1.133（95%置信区间：1.090，1.177）（详见补充表1；链接：https://links.lww.com/EE/A456）。滞后-反应曲线表明，随着NO2暴露水平升高，因帕金森病住院的风险会在滞后1年内持续上升，而在滞后4年至10年期间，比值比又会回归到1.0的基准值。不过，滞后比值比的点估计值显示，整体上滞后-反应曲线呈现出“J”形走势，即在更远的滞后时段（如滞后9年至10年），即便置信区间已经扩大并包含1.0的基准值，比值比仍会高于1.0。对于年均NO2暴露浓度，若处于国家空气质量标准值53皮克/立方米水平，相较于空气质量指南值10皮克/立方米，10年的累积比值比为1.342（95%置信区间：1.295，1.391）（见图2，补充表1；链接：https://links.lww.com/EE/A456）。

图3基于分布式滞后非线性模型，展示了NO2暴露分布不同百分位数与第0.5百分位数（3.7皮克/立方米）相比的滞后-反应曲线，结果显示随着滞后时间增加，风险值呈逐渐向1.0基准值下降的线性趋势。在较近的滞后时段（如滞后1年至3年），暴露水平越高，对应的比值比也越高；而在之后的时段，不同暴露百分位数对应的比值比则会逐步趋同，并一同向1.0基准值下降（见图3）。对于NO2而言，若暴露水平处于第90百分位数（31.7皮克/立方米），相较于第0.5百分位数（3.7皮克/立方米），因帕金森病住院的累积比值比为1.474（95%置信区间：1.379，1.575）；而若暴露水平处于第10百分位数（7.0皮克/立方米），对应的累积比值比为1.191（95%置信区间：1.138，1.246）（见图4，补充表2；链接：https://links.lww.com/EE/A456）。

臭氧
与PM2.5和NO2暴露的相关研究结果不同，表明臭氧暴露水平升高与因帕金森病住院风险增加之间存在关联的证据相对有限。根据线性分布式滞后模型，对比年均臭氧暴露浓度处于国家空气质量标准值70皮克/立方米水平与空气质量指南值60皮克/立方米水平的情况，图1中的滞后-反应曲线显示，在滞后1年和2年期间，因帕金森病住院的风险确实有所上升。例如，从AQG标准下的臭氧暴露水平上升到NAAQS标准后，第1滞后年的PD相关住院风险比值为1.020（95%置信区间为1.011至1.029），第2滞后年为1.010（95%置信区间为1.005至1.015）（见补充表1；https://links.lww.com/EE/A456）。不过，第3和第4滞后年的风险比值表明两者之间不存在关联，而第5至第9滞后年的风险比值则显示较高的臭氧暴露与较低的PD相关住院风险之间存在关联。根据线性DLM分析，暴露于NAAQS标准下的臭氧10年后的PD相关住院累积风险比为0.982（95%置信区间为0.972至0.992）（见图2及补充表1；https://links.lww.com/EE/A456）。基于DLNM分析的滞后响应曲线（见图3）表明，仅在第1滞后年时，最高的暴露水平（如第75百分位和第90百分位）与PD相关住院风险增加有关，图3中的其他估计值则显示无关联或呈负相关关系。DLNM分析的10年累积风险比值（见图4）表明长期臭氧暴露与PD相关住院风险之间存在负相关关系。

敏感性分析结果：包括5年暴露史以及额外区域层面生态协变量的敏感性分析结果与主要模型分析结果一致（见补充图2；https://links.lww.com/EE/A456）。

分层分析：按城市化程度分层的模型中，城市与农村地区的滞后响应曲线存在明显差异，尽管其置信区间较宽（见补充图3；https://links.lww.com/EE/A456）。比较NAAQS标准与AQG标准下的累积效应后，发现无论在农村还是城市地区，PD相关住院风险与这三种空气污染物之间均无关联（见补充图4；https://links.lww.com/EE/A456）。

讨论：据我们所知，本研究是首个估算空气污染暴露与PD相关住院风险之间10年滞后关联的研究。通过此项研究，我们得以了解空气污染与PD发病机制之间的生物作用可能持续的时间范围。研究发现，PM2.5和NO2暴露水平从第0.5百分位上升至第90百分位时，分别会导致PD相关住院风险增加1.634倍和1.474倍。本研究主要有三个结论：首先，PM2.5和NO2的影响可能在初次暴露后的约4年内持续存在，这一时间跨度远长于以往仅研究同一年或之前暴露情况的研究；其次，没有证据表明长期较高的臭氧暴露会加剧PD相关住院风险；第三，现有PM2.5和NO2的年度NAAQS标准可能不足以提供足够的健康保护幅度，无法满足法律要求的防护标准。

本研究针对PM2.5和NO2所呈现的滞后响应曲线为此前已报道的空气污染暴露与PD发病风险之间的关联提供了证据，而这些关联也得到了机制学和毒理学研究的支持34,35。这类关联可能早在诊断前数年就已开始显现——具体而言，污染物暴露水平升高会增加PD相关住院风险，且该风险会随时间逐渐下降，大约在第五年时有所缓解，但长期高浓度PM2.5暴露仍可能带来更持久的影响。PM2.5滞后响应曲线在较远滞后期出现的上升趋势也可能与“收获效应”有关，即由于PM2.5暴露，高风险人群的住院时间会提前，从而导致风险群体的暂时性减少。这种现象多见于短期急性暴露的研究中，但在PM2.5污染与阿尔茨海默病及相关痴呆症的长期关联研究中也有观察到29。尽管滞后效应表明前4年的暴露影响更为显著，但由于统计能力的限制，早期暴露期的影响证据可能较为有限，因此在这种情况下，报告整个时间段的累积效应更为合适36。我们的研究结果对美国环保署未来的监管决策具有直接意义。环保署会定期开展政策与风险评估，以确定现行NAAQS标准是否足以保障公众健康。在之前的政策评估中，环保署认为PM2.5和NO2与PD发病风险之间的关联证据不足，未能纳入其分析体系。我们的研究为现有文献增添了新的证据，进一步支持了降低空气污染暴露可减少美国老年人PD发病风险的观点。重要的是，我们的研究结果表明，现行PM2.5的年度NAAQS标准可能不足以有效保护成年人免受PM2.5对PD疾病进程的影响。

本研究发现的长期臭氧暴露与PD相关住院风险之间的负相关关系与已知的生物机制不符。有研究表明，臭氧污染会通过多种生物机制在大脑和肠道中引发慢性氧化应激，并破坏炎症反应调节功能，进而导致PD中的神经退行性变化37。然而，多项先前的流行病学研究却声称长期臭氧暴露与多种健康状况之间存在保护性关联，其中包括与神经退行性疾病相关的健康状况8。尽管有大量证据表明长期臭氧暴露会增加过早发病的风险38，但这些研究结果仍与上述观点相悖。因此，未来的研究应探讨此前报道的臭氧与PD之间的负相关关系是否源于混杂因素（如气候类型）或其他类型的偏差，可能是由于臭氧与其他空气污染物之间存在复杂的相互作用。例如，未来的研究可以考虑采用考虑多种污染物之间相互关系的滞后模型39。

除了上述三个主要发现外，这些结果还为探讨长期空气污染对PD发病率和死亡率影响的现有研究做出了进一步贡献。我们的研究结果与Xie等人的最新元分析结果一致8，他们发现17项关于长期PM2.5暴露的研究以及11项关于长期NO2暴露的研究均显示二者与PD相关结局之间存在有害关联。同一项元分析基于3项研究，未发现长期臭氧暴露与PD相关结局之间存在关联。Wang等人的研究10未被纳入Xie等人的元分析，但他们发现PM2.5、NO2和臭氧均与PD相关住院风险存在有害关联。Wang等人的研究仅考虑了单一年的暴露情况以及线性暴露-响应关系，实际上他们的臭氧暴露相关结果与我们研究中第1滞后期的线性模型结果相似。此外，我们对城市化程度在PM2.5暴露与PD相关住院风险关系中所起作用的分析发现，城市与农村地区的结果存在显著差异，这表明需要进一步研究，以明确哪些PM2.5成分与PD发病风险的相关性最强。

本研究也存在一些局限性。首先，由于研究设计要求有10年的前置暴露期，因此其结论仅适用于75岁以上的患者群体。研究结果还排除了那些从未住院的PD患者，但由于有10年的无暴露期作为对照，我们有充分理由相信所记录的住院事件确实是首次发生。其次，暴露评估可能无法准确反映个体的实际暴露情况，存在测量误差的可能。不过，暴露预测模型具有很高的预测精度，且由于这些模型是独立拟合的，因此不应受到住院结果的制约。如果存在非差异性的测量误差，可能会导致结果偏向无关联。40第三，我们所定义的“首次出现PD诊断编码的住院事件”不应被视为PD确诊。根据这一定义，那些被诊断为PD但未曾住院的人被视为未出现目标结局，而这部分人群可能主要由少数族裔或无法获得医疗服务的人群构成。结果分类错误可能是由于临床诊断失误或医院账单错误所致。住院结果还可能受到疾病严重程度及医疗资源可及性的影响41。第四，医疗保险记录中不包含吸烟、饮酒、肥胖、遗传因素、职业状况等可能影响、中介或混淆研究所需关联的个体行为数据，同时也无法获取PD家族史信息。此外，研究方法上可能存在问题，比如结局模型设定不当，或滞后响应关系过度平滑处理。不过，鉴于PD是一种慢性疾病，我们预计暴露相关的滞后响应模式会呈现出更强的平滑性。我们的模型考虑了众多个体和区域变量，而这些变量在以往的空气污染研究中已被证明能够有效控制可能的混杂因素42。此外，我们还控制了环境季节性最高温度这一因素，因为已有研究表明该因素会直接影响PM2.5浓度以及PD相关住院的急性风险43,44。最后，我们假设空气污染与患者退出医疗保险FFS计划之间不存在关联；即便存在此类关联，我们认为审查机制中的任何依赖关系都不会对研究结果产生显著影响。

长期暴露于PM2.5和NO2空气污染可能对患有PD的成年人构成威胁，且这种威胁可能在暴露后的4年内持续存在。现行的法规和标准（美国环保署的NAAQS标准以及世界卫生组织的AQG标准）可能不足以保护患有PD的老年人免受日益严重的空气污染危害，而更严格的法规有望降低PD相关疾病的发病率。临床医生和政策制定者应充分考虑空气污染对PD患者的长期影响，并制定相应策略来降低这些风险。

利益冲突声明：作者声明，就本报告的内容而言，他们不存在任何利益冲突。

致谢：本文中的计算工作是在哈佛大学科学研究院科研计算组的FASSE集群，以及哈佛大学文理学院定量社会科学研究所提供的科研计算环境中完成的。