里约热内卢市因特定原因导致的与热相关的死亡：暴露指标的比较及暴露持续时间的作用

《Environmental Epidemiology》：Cause-specific heat-related mortality in Rio de Janeiro city: Comparing exposure metrics and the role of exposure duration

　　在气候变化背景下，极端高温事件的频率和强度都在增加，这一趋势在拉丁美洲城市尤为明显。最近，里约热内卢市制定了高温应对方案，以超过特定温度阈值的小时数为触发指标。本研究收集了2012年至2024年这12.5年间里约热内卢因17种不同原因导致的死亡数据。我们运用分布式滞后非线性模型来分析不同年龄组（0–64岁及65岁以上）的热暴露与死亡率之间的关联，同时比较了温度和热指数作为暴露指标的效果。此外，我们还研究了纳入暴露持续时间这一因素是否有助于解释与高温相关的死亡现象。在研究期间，该市共有466,121例自然原因导致的死亡。在17种死因中，有6种在0–64岁的年轻群体中与高温存在显著关联，而在老年人中则有13种死因与之相关。尤其是糖尿病、阿尔茨海默病及痴呆症、高血压疾病、尿路感染以及原因不明的死亡，其相对风险尤其高。尽管关于温度和热指数的比较并未得出明确结论，但纳入暴露持续时间这一因素为解释更广泛死因组的死亡率提供了重要补充信息。这些研究结果揭示了里约热内卢各类特定原因导致的与高温相关的死亡情况，同时也表明利用暴露时长指标有助于更好地理解高温与死亡之间的关系，进而为制定高温预警系统提供依据。

本研究的特点在于，它有助于了解拉丁美洲城市中各类特定原因导致的与高温相关的死亡情况，以及不同滞后结构和年龄组中的受影响程度。除了为这类研究中的暴露指标比较提供更多依据外，本研究还通过纳入暴露持续时间这一变量，带来了创新性的研究成果。研究结果表明，除了传统的日平均数值之外，考虑极端高温暴露的持续时间也能进一步提升我们对高温与死亡关联性的理解，从而为制定类似里约热内卢的最新高温应对方案提供参考。

随着地球在2023年至2025年间迎来最温暖的时期，全球范围内热浪事件的频率和强度都在上升。这种温度上升以及由此导致的部分死亡病例已被证实是人类活动所致，而且有预测显示，未来类似热浪的极端天气事件将会更加频繁且持续时间更长。文献中已有大量关于高温对健康影响的记载。极端高温会影响人体的体温调节机制、体液分布以及出汗功能。世界各地的研究都表明，热浪与心血管疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、心理健康问题以及妊娠结局之间存在关联。某些人群群体，如老年人和患有其他疾病的人，面临更高的风险。此外，性别和种族之间也存在风险差异。随着拉丁美洲人口老龄化以及该地区极端高温事件的增多，人们越来越重视高温对健康的危害。在巴西，大多数针对单个城市的研究集中在圣保罗和里约热内卢。最近的研究显示，圣保罗的老年人群在不同热浪定义下面临更高的心血管和呼吸系统死亡风险。里约热内卢以及巴西亚马孙地区的32个市镇也出现了类似的结果。另有研究指出，巴西人口最多的14个大都市区的热浪数量、强度和持续时间都在增加，2000年至2018年间估计有48,075例与高温相关的超额死亡病例。由于各城市早已开始应对热浪，过去几十年来世界各地都建立了高温预警系统，旨在向民众发出警报、进行信息传递并提供保护。2023年11月，巴西遭遇了历史上最严重的热浪之一，里约热内卢的一场音乐会上就有一名观众因热衰竭而死亡。2024年6月，里约热内卢出台了针对极端高温的应对方案。与现有的高温预警系统不同，该方案的触发标准是基于事件持续时间以及人们在一天中暴露在高热指数环境下的时间长度。不过，目前的相关流行病学研究仍缺乏在评估高温与健康关联时纳入暴露持续时间的因素。本研究旨在量化里约热内卢市不同年龄组因17种不同原因导致的死亡与热暴露之间的关联，同时探讨作为热舒适度综合指标的热指数在解释这些死亡原因时的表现是否优于温度指标。最后，本研究还纳入了暴露持续时间这一因素，以评估长时间处于高温环境是否会对高温与死亡之间的关联产生额外影响。

数据与变量
死亡数据
死亡数据来自巴西死亡信息系统，涵盖2012年至2024年前6个月的死亡记录。我们筛选出了里约热内卢市的居民死亡案例。根据ICD-10编码，将这些死亡案例分为17组可能与高温暴露相关的死因类别，这些分类标准参考了美国CDC的超额死亡研究。此外，还加入了尿路疾病和原因不明的死亡类别。最后，还对另外两个汇总类别进行了分析：所有已列出的死因以及除外部原因外的所有自然死亡。各类别及其对应的ICD-10编码见表1。按年龄组汇总的每日死亡人数包括0–64岁和65岁以上两组。表1列出了研究中涉及的死亡原因类别及其对应的ICD-10编码。

气候数据
我们从三个不同的来源获取了16个气象站的每小时温度和相对湿度数据：Alerta Rio系统（7个站点）、巴西国家气象研究所（4个站点）以及巴西空军气象网络（5个站点）。这些气象站的位置见补充图1。热指数是根据Steadman的方法以及美国国家海洋和大气管理局提供的公式计算得出的，分析时采用了所有可用气象站每小时热指数的中位数。这一方法已经在里约热内卢的高温监测工作中得到应用，目的是为该市提供一个综合指标，同时排除个别气象站的极端值。因此，对于研究期间的每一天，我们都计算了该日的平均温度和热指数，这两个数值均为各气象站每小时温度和热指数中位数的平均值。

暴露持续时间
除了Tmed和HImed这样的综合指标外，里约热内卢的高温应对方案还以一天中热指数高于特定阈值的小时数作为触发条件。因此，本研究旨在分析那些长时间处于极端高温环境中的日子是否会产生额外的影响，而这些影响可能无法通过日常平均值来体现。为此，我们计算了每天中热指数高于第90、第95和第97.5百分位数的小时数。随后，这些小时数被转化为0/1形式的指标变量，用来表示正常暴露期（低于或等于小时数分布的第90百分位数）或高暴露期（高于第90百分位数）。在本文的后续内容中，这些变量分别简称为“高于Q90的小时数”、“高于Q95的小时数”和“高于Q975的小时数”。

统计分析
我们使用广义加性模型对每日死亡数据进行了分析，该模型采用了分布式滞后非线性模型的交叉基函数。为了确定每种死因的死亡基数，我们加入了用于反映长期趋势和季节性变化的平滑项。星期几也被作为协变量纳入分析，因为它可能带来混淆因素（节假日被视为“星期日”）。尽管空气污染也被认为是影响高温与死亡关系的重要因素，但由于里约热内卢市在研究期间的PM 2.5和PM 10排放数据不足，因此未能将其纳入分析。

模型结构
我们首先为每种死因和年龄组计算了总结统计数据，包括均值、中位数、方差、方差与均值的比值以及零值出现的比例。那些每日死亡中位数低于1或零值出现比例超过20的序列由于死亡人数过少而被排除在模型分析之外。方差与均值比值高于1.6的序列则采用准泊松分布模型进行建模，否则则使用泊松分布模型。为捕捉长期趋势，我们使用了带有6个结点的惩罚立方回归样条函数，这一设定能够充分体现研究期间死亡率的趋势变化，同时也能反映新冠疫情期间的死亡模式变化。至于年度内的季节性变化，我们则在1到366之间的日期变量上拟合了循环立方回归样条函数，同样使用6个结点来体现通常出现的两次年度死亡高峰。

分布式滞后非线性模型
我们在上述基础模型上加入了感兴趣的暴露变量，为此使用了R语言{dlnm}包中的crossbasis()函数，以此来处理非线性效应和滞后效应。根据现有研究，我们考虑了最多10天的滞后周期。对于平均温度和热指数，由于预期其反应曲线呈“U”形（即在极冷和极热情况下死亡率都会升高），因此我们使用了自由度为4的自然样条函数。鉴于本研究旨在了解与高温相关的死亡阈值，我们参考其他类似研究，在第10、75和90百分位数处设置了结点。对于滞后项，我们也使用了自由度为3的自然样条函数，不过结点并非按照通常的对数尺度设置，而是分别位于第2、5和8天，这是因为对于某些死因而言，较晚的滞后时段可能会带来更明显的效应。最后，为了检验长时间处于高热指数环境是否能为解释死亡结果提供额外帮助，我们将“高于Q90、Q95和Q975的小时数”这些变量加入到了之前已经包含平均温度和热指数参数的模型中。由于这些是二进制变量，因此我们使用了线性函数来处理它们。在提取模型预测结果时，对于平均温度和热指数模型，我们以均值作为中心值，而对于表示暴露时长的指标变量，则以0作为中心值。对于相同死因和年龄组的模型，我们通过赤池信息量准则来进行比较，如果是泊松分布模型则使用AIC值，若是准泊松分布模型则使用“准AIC”值。我们计算了当置信区间下限大于1时，死亡率风险开始显著上升的对应平均温度和热指数值，并将其以分位数形式呈现。此外，我们还计算了暴露分布中第75和第90百分位数处的估计相对风险值。最后，我们为所有的滞后周期以及每个单独的滞后周期都绘制了暴露-反应曲线，以此确定哪些死因受年龄组的影响最大，以及相对风险最高的滞后时间范围为多少。

软件
所有分析都是在R语言环境中进行的，版本为4.4.1。我们使用了“mgcv”（1.9.1版本）和“dlnm”（2.4.7版本）这两个软件包。所有的代码都保存在GitHub上，地址为：https://github.com/joaohmorais/EE_submission_heat_mortality_RJC/。

研究结果
在研究期间，里约热内卢市共有390,244例因特定原因导致的死亡，以及466,121例自然原因导致的死亡。表2展示了研究中纳入的17种死亡原因在各年龄组中的每日死亡人数的汇总指标。在两个年龄组中，恶性肿瘤和缺血性心脏病都是死亡人数最多的原因（未将选定死亡和自然死亡合并计算），流感与肺炎在老年人中也属于高发原因。由于每日死亡人数较少，肾功能衰竭在两个年龄组中均无法进行建模。在0–64岁年龄组中，17种原因中仅有9种的数值足够用于建模。温度变量的汇总指标见表3。研究期间的城市平均气温分别为24.19℃和25.14℃，其中高温指数HImed的方差更大，数值也更高，这与预期一致。补充图S3展示了HImed分布的直方图，其尾部更长；链接：https://links.lww.com/EE/A429。每小时变量显示，超过对应百分位数的小时数大多为0，但当超过第90、95和97.5百分位数时，分别有23、17和15小时。补充图4显示，尽管Tmed数值相近，但不同日期的高温指数阈值暴露时间可能有所不同。例如2017年12月20日和2024年3月5日，两天的Tmed数值相近（约27.55℃），但前者只有2小时处于高温指数第90百分位数以上，后者则有12小时。

表2按死亡原因和年龄组列出了每日死亡人数的汇总指标，包括研究期间的总数、均值、中位数、方差、方差与均值之比以及零死亡天数占比。

表3展示了温度变量的汇总指标，包括最小值、第10百分位数、均值、中位数、第90、95和97.5百分位数以及最大值，还有每日统计指标。每小时变量则展示了每小时温度和高温指数的具体数值，以及超过相应百分位数的小时数。对于连续变量，给出了最小值、最大值、均值和分位数；对于分类变量，则给出了绝对频率和相对频率。图1A展示了选定原因的观测死亡人数及其模型估算的基准值，同时还有高温指数趋势图（图1B）。死亡人数呈现明显的季节性特征，每年有两个高峰：一个出现在秋冬季节（4月至6月），另一个出现在夏季（12月和1月）。不同死亡原因的这种季节性规律可在补充图S6中看到，链接：https://links.lww.com/EE/A429，图中还展示了季节性效应的估算值。由于新冠病毒感染（ICD-10编码为B34.2和U07.1）未被纳入研究范围，因此COVID-19期间的死亡人数略有下降。有一些特殊的死亡高峰期：2016年秋冬，RJC地区因基孔肯雅热疫情出现了死亡人数上升；2020年和2021年则出现了三次死亡高峰，分别是COVID-19刚传入该国的2020年初、伽马变异株流行的2021年初，以及2021年末甲型H3N2流感暴发期间。最后，在2023年11月18日和19日，即11月的最后两天，又出现了一次显著的死亡高峰，因为当时正值热浪天气。尽管已达到相关的风险比值（糖尿病为1.21，死因不明的死亡为1.15），但在分布的极端情况下，这些估计值的置信区间 tend to变宽。这些发现与类似研究结果一致，即年龄是影响热相关死亡率的重要因素。16,34,48在老年人中，慢性下呼吸道疾病并未显示出关联，其他呼吸道疾病的置信区间也较宽。由于这两种病因的每日死亡人数都较少（中位数均为3），在干燥炎热的天气条件下，呼吸系统疾病的发生率和死亡率可能会更高，57而在研究区域这种情况较为少见。58此外，这些病因与热相关的死亡率还可能与空气污染相互影响，47,48——而这一点在本研究中未被考虑。另一方面，流感和肺炎在老年人中确实存在显著关联，在滞后5至7天时风险比值较高（见图3）。心力衰竭和脓毒症未发现关联，其原因也与此类似。这两种病因的死亡人数也较低（≤4），且属于非特异性病因，通常并非报告中的根本死因（本研究正是基于这一变量）。巴西卫生部一直建议不要将心脏和呼吸衰竭或脓毒症这类非特异性ICD编码——即所谓的“垃圾代码”——作为根本死因。59最后，尽管有文献报道在热浪期间肿瘤导致的死亡率会升高，60–62并且主要归因于“收割效应”，61但本研究中并未观察到显著影响。在老年人中，冠心病、脑血管疾病及其他循环系统疾病与热相关的死亡率关系与现有文献一致。这种关系背后的病理生理机制已有大量研究描述，12,23,63,64其表现为热应激反应能力下降，从而导致心脏负荷增加，对心血管系统造成更大压力。一项涵盖20多个国家研究的最新荟萃分析显示，气温每上升1°C，心血管疾病死亡率就会增加2.1%，其中中风、冠心病和心力衰竭的风险更高。63在涉及326个拉丁美洲城市的研究中，5以及在巴西城市进行的研究中也观察到了类似的心血管效应。5,24,31,65糖尿病死亡也与热暴露存在显著关联。在老年人中，当Tmed处于第90百分位时，死亡率预计会增加10%，而在温度更为极端的条件下，风险比值甚至可超过2（是正常死亡率的两倍）（见图2）。尽管热暴露与糖尿病之间的关系尚未完全明确，但有观点认为糖尿病患者的皮肤血流量和体温调节机制较差，这会影响血糖控制及心血管功能调节。66Song等人66对18项研究进行的综述表明，糖尿病与热相关的死亡率之间存在显著关联，且其对死亡率的影响大于对发病率的影响。本研究中发现的强关联得到了巴西先前研究的支持：在2020年对里约热内卢大都会区进行的一项研究中，Geirinhas等人33发现，死亡率上升最多的是由糖尿病引起的，尤其是女性和老年人。此外，Zhao在2000–2015年间发现，巴西的热浪事件与内分泌、营养和代谢疾病相关的住院率之间存在高度关联。18有一个特定病因组因其较高的风险比值而值得关注，那就是阿尔茨海默病和痴呆症导致的死亡。尽管该病因的每日死亡人数较少（中位数=3），但在Tmed分布的极端情况下，估计的风险比值可超过3（见图3），这意味着在这种情形下死亡率预计会增加200%。在热暴露后不久，直至3天内，预计死亡人数都会增加（见图3）。已有研究表明，阿尔茨海默病的住院率与热浪天气有关。67Xu等人68在澳大利亚进行的一项回顾性队列研究中发现，热浪期间阿尔茨海默病导致住院的风险增加，并提出了可能的机制，包括使用神经安定剂导致的体温调节能力变化、热浪期间的多巴胺缺乏，以及极端温度下识别恶劣环境的认知能力下降。尿路感染在老年人中也显示出显著关联（Tmed Q90时的风险比为1.37，极端情况下风险比超过2）。在澳大利亚19，69以及美国城市70,71的研究中，都有记录显示热会对肾脏和泌尿系统健康产生影响，包括肾病、肾衰竭、尿石症和尿路感染。在巴西，Zhao等人18也发现严重热浪与泌尿生殖系统疾病相关的住院率之间存在强烈关联。热暴露会增加脱水的风险，而老年人本来就容易脱水。72这会导致血容量和尿量减少，进而可能引发肾灌注不足和肾脏损伤，或增加尿路感染的风险。这一病因组的特殊之处在于，其在较长的滞后时间内仍保持着较高的风险比值——在暴露后大约一周（滞后6–9天）仍能观察到较高的风险比值，这一现象虽在预期之中，但与巴西的另一项研究结果不同。53,73最后，无论在哪个年龄组，未特指病因、特定病因和自然病因都显示出显著关联。在所有年龄组中，未特指病因的风险比值最高（65岁以上年龄组为1.37，0–64岁年龄组为1.15），其次是自然病因和特定病因。这表明，从整体上看，无论年龄如何，都存在由热相关的超额死亡所带来的负担。未特指病因导致的超额死亡率最高，这一事实暗示在热暴露期间死亡率上升时，可能存在过度使用“垃圾代码”的情况，这一问题需要进一步探讨。Tmed、HImed以及热暴露时间作为解释热相关死亡率的指标与现有文献中的研究结果类似，74–76基于AIC/qAIC标准，使用温度和湿度的综合指数——如HI——并未在解释热相关死亡率方面带来明显优势。对于大多数病因而言，不同模型之间的这一指标差异较小（见图5和补充图S12；https://links.lww.com/EE/A429）。例外情况出现在自然病因——此时Tmed的表现更好——以及特定病因和死因不明的病因——此时HImed的结果更优。因此，目前没有充分证据支持某一种指标更为适用。从探索性可视化结果来看，HI能够捕捉到更为极端的天气状况，有助于识别异常的热暴露情况，但也会增加对响应曲线估算的不确定性。本研究还试图探究，在一天中暴露在高湿度环境下的时间长短是否会产生额外的风险。尽管在热相关死亡率研究中，Tmed、Tmin或Tmax等日常汇总指标被广泛使用，但它们可能无法反映一天内的累积暴露时间。由于不同暴露时间的日子可能具有相似的Tmed值（见补充图S4；https://links.lww.com/EE/A429），因此本研究测试了是否添加一个指示变量，用于表明某一天是否存在较长的热暴露时段。虽然这些指示变量并未为解释大多数病因的死亡率带来额外贡献，但对于某些类别的病因——即特定病因和自然病因——则观察到了显著的额外效应。这说明，即使每日平均温度相似，但如果极端高温的暴露时间不同，其风险也会存在差异。这些发现支持了这样的观点，即像里约热内卢所采用的那种热预警机制，是通过暴露时间来设定触发条件的。不过，仍需进一步研究，以明确如何准确量化并纳入这一因素。本研究的局限性在于，它主要聚焦于近年来里约热内卢热暴露与特定死亡病因之间的关联。由于按病因类别细分后死亡人数较少，因此很难在分析中充分考虑年龄、性别、种族或社会/空间差异，尽管有证据表明这些因素在热相关死亡率中起着重要作用。5,25,26,77文献中也提到，妊娠和母婴健康状况与热暴露有关，21,22因此在针对里约热内卢地区人群的未来研究中，有必要对这些方面进行探讨。本研究忽略了热暴露及其相关后果在空间上的差异。里约热内卢是一座大型城市，容易出现城市热岛效应，78人口密集的城区以及植被覆盖较少的区域往往更容易积聚热量。79这些区域也与不利的社会经济条件高度相关。27,80此外，气象站数据的缺失也带来了挑战：城市中许多人口密集的区域缺乏气象站覆盖（见补充图S1；https://links.lww.com/EE/A429），而部分气象站位于机场或沿海地区，无法反映城市内部的温度差异。75关于研究局限性的最后一点是，湿度在热相关死亡率中的作用十分复杂。虽然在人类生理学研究中，湿度显然会对热相关健康后果产生显著影响，11,81但在群体研究中的这种效应并不明显。75潮湿环境会降低人们散热的能力，从而影响其降温效果。如果长时间处于这种环境中，就可能导致热衰竭或中暑，尤其是对那些最脆弱的人群而言。26,82然而，那些同时考虑湿度与温度74或通过综合指数83–86进行的流行病学研究，却发现湿度对解释死亡率几乎没有影响。我们的研究结果也符合这一趋势，因为对于大多数病因而言，HImed模型的AIC/qAIC值与Tmed模型相近（见图5）。Baldwin等人75指出，使用此类综合指数存在一定的缺陷，因为温度、湿度或两者同时上升都可能导致该指数上升。因此，建议在死亡率模型中同时纳入温度和湿度数据（最好是不使用相对湿度），并通过交互作用项或效应修正项来更好地理解温度和湿度与各类死亡病因之间的关系。最后，长时间暴露在高温环境下会导致里约热内卢的死亡率上升，受影响最大的是老年人。年轻人群体受影响的比例较小，涉及的病因种类也较少，而在老年人中，糖尿病、阿尔茨海默病和痴呆症、尿路疾病以及高血压疾病则是尤为常见的受影响病因。通过引入指示变量来反映那些极端高温持续时间较长的日子，本研究发现了与暴露时长相关的额外效应。这一方法创新性地强调了在热健康研究中考虑暴露时间的重要性，有助于为热相关健康预警系统制定更具体的阈值。利益冲突声明作者声明，他们与本报告的内容不存在任何利益冲突。致谢我们感谢里约热内卢市卫生局（SMS）、运营与韧性中心（COR）、Alerta Rio以及公共服务与环境局（SMAC）在合作中所给予的帮助。