《Cell Metabolism》：GDF15 suppresses liver inflammation independently of weight loss through neuroendocrine glucocorticoid signaling
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生长分化因子15（GDF15）与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）密切相关，但其是促进还是保护肝损伤尚不明确。研究人员利用近似人类MASH的恒温小鼠模型发现，遗传性缺失GDF15或其受体GFRAL会在不改变脂肪变性和胰岛素抵抗的前提下选择性加重肝脏炎症与纤
生长分化因子15（GDF15）与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）密切相关，但其是促进还是保护肝损伤尚不明确。研究人员利用近似人类MASH的恒温小鼠模型发现，遗传性缺失GDF15或其受体GFRAL会在不改变脂肪变性和胰岛素抵抗的前提下选择性加重肝脏炎症与纤维化；反之，重组GDF15在摄食量、体重及脂肪变性下降幅度与匹配热量限制（CR）相同的情况下，比CR更有效地减轻肝脏炎症与纤维化，证明其为不依赖减重的护肝作用。上述效应需GFRAL参与但不依赖β-肾上腺素能信号。机制上，GDF15激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，提升循环皮质酮（corticosterone）及肝内糖皮质激素受体（GR）信号。空间转录组与RNA测序显示GDF15通过抑制炎性巨噬细胞、浆细胞样B细胞与活化肝星状细胞（HSC），同时促进促消退免疫程序，重塑肝免疫-纤维化生态位。综上，研究揭示了一条GDF15-GFRAL-HPA轴，可在不依赖减重的情况下抑制肝脏炎症。
研究背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）以肝细胞损伤、炎症和进行性纤维化为特征，显著增加肝硬化与死亡风险。生长分化因子15（GDF15）在MASH及晚期纤维化患者中持续升高，循环水平与组织学严重程度相关，但其内生作用是保护性、应激生物标志物抑或促炎促纤维化仍存争议。既往研究多在室温饲养小鼠中进行，慢性冷应激会增强交感神经输出、抑制免疫激活并提升褐色脂肪产热，从而混淆GDF15对肝脏的直接作用；且GDF15已知通过脑干受限受体GFRAL抑制摄食并激活交感神经系统（SNS），因此难以区分其护肝效应是源于减重还是独立机制。为排除室温冷应激与减重混杂，研究人员在恒温（thermoneutral）高脂高果糖小鼠模型中系统评估GDF15-GFRAL轴对MASH进展的直接调控。
本研究发表于《Cell Metabolism》，研究人员通过遗传缺失、药理补充与热量匹配设计，结合空间转录组、bulk RNA测序（RNA-seq）、血浆蛋白质组学及细胞互作分析，得出核心结论：GDF15或GFRAL缺失在恒温条件下特异性加重肝炎症与纤维化而不影响脂肪变性或胰岛素敏感性；重组GDF15在摄食与减重幅度等同热量限制（CR）时，抗炎抗纤维化效果更强；该作用依赖GFRAL、不依赖β-肾上腺素能通路，而是通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴提升循环皮质酮与肝内糖皮质激素受体（GR）信号实现；GDF15重编程肝免疫-纤维化微环境，抑制炎性巨噬细胞、浆B细胞与活化肝星状细胞（HSC），促进促消退程序。研究确立了“GDF15-GFRAL-HPA-糖皮质激素”轴作为不依赖减重的护肝通路。
主要关键技术方法：研究人员使用恒温饲养的雄性C57BL/6J小鼠喂饲高脂高果糖MASH饮食构建近似人类MASH队列，并设置GDF15敲除（KO）、GFRAL KO及野生型（WT）对照；药理实验将野生型小鼠分为Vehicle、重组GDF15（1 nmol/kg）与配对热量限制（CR）三组，匹配起始体重与体成分并配对摄食量；机制解析采用肝脏bulk RNA-seq、血浆蛋白质组学（交叉肝脏分泌组）、肝脏空间转录组学（slide-based spatial transcriptomics）、细胞类型特异性伪批量差异表达（edgeR）、单样本基因集富集（ssGSEA）及基于Compass的通量平衡代谢活性分析；神经内分泌通路验证通过检测循环 corticosterone、垂体ACTH、下丘脑CRH及肝内GR信号，并设β-肾上腺素能阻断与GFRAL缺失对照。
研究结果：
GDF15 inhibits liver inflammation independently of food intake and steatosis：恒温高脂高果糖饲养27周后，GDF15 KO与GFRAL KO雄鼠体重与脂肪量更高、摄食更多，但葡萄糖耐受、胰岛素抵抗与血清胰岛素无差异；肝脂肪变性、气球样变、肝脏甘油三酯与非酯化脂肪酸（NEFA）与WT相当，而炎症评分、MASLD活动度评分及天狼星红（PSR）纤维化面积显著升高。反向验证中，重组GDF15（1 nmol/kg）与配对CR在摄食、体重、脂肪变性下降幅度一致，但仅GDF15组炎症评分、MASLD活动度、AST/ALT、总胆固醇及纤维化分级显著改善，证明抗炎抗纤维化不依赖减重。
GDF15 induces anti-inflammatory transcriptional programs in the liver independently of CR：肝脏bulk RNA-seq显示GDF15处理较CR引发更多差异表达基因（DEG），二者重叠仅约15%；GDF15富集白细胞黏附、T细胞激活、巨噬细胞活化与抗原呈递抑制，CR主要改变脂肪酸代谢与PI3K信号；ssGSEA表明GDF15而非CR抑制活化Kupffer细胞（KC）、M1样巨噬细胞与B细胞激活。
Plasma proteomics verified that GDF15 regulates the liver inflammation program：血浆蛋白质组（交叉肝脏分泌组）中GDF15诱导的差异丰度蛋白（DAP）约为CR的4倍，富集T细胞介导免疫、白细胞毒性与适应性免疫调控；GDF15更显著降低脯纤维化COL1A1、提升抗纤维化ECM1，并改变FGL1、GSN、EPHX2及补体模块（C3、C8A/B/G、AHSG、AMBP、ITIH2/3/4、CTSD）；转录-蛋白整合显示GDF15在肝脏与血浆层面协同下调H2-D1、Ly6e、Hspa8、Lpl、Apcs，上调C8g、Ces1c。
GDF15 reprograms the hepatic immune and fibrotic niche compared with CR：空间转录组注释出活化HSC、浆B细胞、炎性巨噬细胞与KC；GDF15较CR减少上述活化亚群数量而不改变肝细胞与胆管细胞；伪批量分析示KC差异基因最多，GDF15上调Tsc22d3、Bcl6、Irf2bp2、Zbtb16等抗炎基因，下调Ifngr2、Vnn1、Bhlhe41，并增强Fasn、Acly、Lpin1、Hmgcr、Lss等脂质处理程序；GDF15降低单核来源KC（MoKC，Timd4?Vsig4+）与胚胎来源KC（EmKC，Timd4+Vsig4+）比例但不影响Trem2+巨噬细胞；炎性巨噬细胞获Bcl6、Tsc22d3及ER/线粒体应激缓冲（Hyou1、Manf、Sigmar1、Clpx）程序；细胞互作分析显示GDF15降低免疫细胞总体互作强度，尤其弱化炎性巨噬细胞-KC-浆B细胞-HSC节点。
GDF15 modulates liver inflammation via a mechanism requiring GFRAL but not adrenergic pathways：机制实验确认GDF15护肝需GFRAL，且不通过β-肾上腺素能通路；GDF15激活HPA轴，提升循环corticosterone、垂体ACTH与下丘脑CRH，肝内GR靶基因表达增强，外源糖皮质激素受体拮抗可逆转GDF15抗炎效应，从而锁定GFRAL-HPA-糖皮质激素为关键轴。
讨论与结论翻译：讨论指出，既往室温模型因冷应激交感兴奋低估了GDF15非减重护肝作用；本研究在恒温MASH模型中首次分离出GDF15-GFRAL-HPA-糖皮质激素轴，证明内源性GDF15是抗炎抗纤维化的保护性肌肠/应激因子而非单纯被动生物标志物。结论：GDF15通过GFRAL依赖方式激活HPA轴，提升循环糖皮质激素并增强肝内GR信号，在不依赖摄食下降与减重的前提下重塑肝免疫-纤维化微环境，抑制炎性巨噬细胞、浆B细胞与活化HSC，从而抑制MASH相关肝脏炎症与纤维化。
