HHT患者中通过重复影像学检查筛查肝动静脉畸形的发病率与诊断率

《Hepatology Communications》：Incidence and diagnostic yield of repeat imaging–based screening for hepatic arteriovenous malformations in patients with HHT

　　背景与目的：肝动静脉畸形是遗传性出血性毛细血管扩张症的常见内脏表现，可能引发心力衰竭和胆道缺血。现行指南建议在成年后进行基础肝脏筛查，但对于初次检查为阴性或结果无法进一步处理的情况，是否需要再次进行检查仍不明确。本研究旨在明确初次检查为阴性或结果无法进一步处理的患者中，具有临床意义的肝动静脉畸形的患病率。

研究方法与结果：我们筛选了2013年至2025年间在加州大学旧金山分校HHT卓越中心接受治疗的所有成人遗传性出血性毛细血管扩张症患者。通过自然语言处理技术对非结构化的临床记录和影像学报告进行分析，以确定这些患者的肝动静脉畸形状况。在477名患者中，有195名（40.9%）的初次影像学检查结果显示为阴性或结果无法进一步处理，即虽存在肝动静脉畸形但尚未达到需要进一步检查的临床严重程度。在这195名患者中，有30名（15.4%）接受了再次肝脏影像学检查。其中17名（56.7%）是因为偶然发现而接受检查，13名（43.3%）则是由于出现新的症状或体征而接受检查。在所有初次检查为阴性或结果无法进一步处理的患者中，有2名患者被发现有具有临床意义的肝动静脉畸形，检出率为1.0%；而在那些再次接受检查的患者中，这一比例为6.7%。在总共48次再次影像学检查中，每次检查的检出率为4.2%。在386.5个人年的随访期间，具有临床意义的肝动静脉畸形的新发率为每100个人年0.52例。

结论：这两次肝动静脉畸形的发现都是由于临床特征的变化以及对先前影像学结果的重新解读，并非新病变的产生。这些研究结果支持定期重新评估初次检查为阴性的结果，尤其是在出现新的症状或体征时，应更低阈值地重新进行检查。这一相对较短的时间间隔很可能是因为纳入了为明确最初影像学结果不确定或不明确的早期随访研究。新出现的具有临床意义的HAVMs的发病率以及每轮检测率在重复肝脏影像学检查中，有2名患者被发现有新的具有临床意义的HAVMs，这在所有HAVM阴性/无需进一步处理的患者中的检出率为1.0%，而在再次接受检查的患者中则为6.7%。在我们所研究的195名HAVM阴性/无需进一步处理的患者的群体中，总共进行了386.5个人年的HHT CoE随访。因此，具有临床意义的HAVMs的检出率估计为每100个人年0.52例（95%置信区间为0.00–1.37）。其中一名患者因出现与具有临床意义的HAVMs相关的新的或逐渐加重的症状而需要再次筛查，另一名患者则是因其他临床指征而进行偶然的影像学检查。在整个研究群体中，共有48次影像学检查，这意味着所有重复肝脏影像学检查的每轮检测率为4.2%。在13名因HHT症状而接受筛查的患者中，共有19次影像学检查，每轮检测率为5.3%。而在17名因偶然原因接受筛查的患者中，共有29次影像学检查，每轮检测率为3.4%。新出现的具有临床意义的HAVMs的临床病程变化在后来发现的两个具有显著HAVMs的病例中，HAVMs的发现都反映了临床病程的变化，这促使人们重新解读之前的影像学结果，而非真正的新HAVMs的生物学发展。在其中一名患者中，61岁时进行的初次腹部MRI检查后，医生建议无需进一步进行肝脏检查，因为检查结果显示有提示局灶性结节性增生的高强化病灶。大约2年后，由于出现新的症状和体征，包括经胸超声心动图显示的肺动脉收缩压升高，这些均与具有临床意义的HAVMs有关，因此需要重新评估之前的影像学结果。在第二名患者中，61岁时进行的初次腹部/盆腔CT检查也得出了无需进一步进行肝脏影像学检查的结论。大约5年后，在进行一次用于评估肺AVMs的肺部CT检查时，偶然又进行了影像学检查。这次胸部检查由于在所拍摄的腹部图像中看到肝脏动脉扩大且迂曲，从而引起了对HAVMs的怀疑，进而促使人们回顾性地重新评估最初的腹部CT检查结果。随后也发现了相同的异常，临床建议也相应地进行了调整，以适应具有临床意义的HAVMs的管理需求。讨论这项研究表明，在最初肝脏影像学检查为阴性或无需进一步处理的HHT患者中，出现具有临床意义的HAVMs的情况虽然罕见，但并非可以忽视。在195名初始检查后无需进一步随访的患者中，有2名患者后来被发现有具有临床意义的HAVMs。更重要的是，在这两个病例中，HAVMs的发现都是由于临床病程的变化以及之前影像学结果的重新解读，而非真正的新病变的生物学发展。尽管这两名患者最终根据最初的影像学检查结果被归类为复杂HAVMs组，但由于最初的临床管理属于HAVM阴性/无需进一步处理组，根据最初分类时的临床决策，他们仍然属于阴性/无需进一步处理组。据我们所知，这是迄今为止规模最大的针对HHT患者、研究初始肝脏筛查为阴性或无需进一步处理的患者中具有临床意义的HAVMs患病率的回顾性队列研究。我们的研究结果表明，那些最初检测为HAVM阴性/无需进一步处理，但出现临床进展迹象的患者，如肝功能指标升高、腹痛或心力衰竭症状等，可能需要更低的阈值来重新评估。在UCSF CoE，标准的影像学检查方案确保所有在初步检查中未发现复杂HAVMs的患者在初次就诊后都会接受多普勒超声检查以进行分级，如果发现复杂特征，则还会进一步通过相位对比MRI结合血流测量进行评估，并且每月进行多学科评估。值得注意的是，在后来被发现存在显著HAVMs的这两名患者中，新的临床信息，包括偶然的CT检查中显示的肺动脉收缩压升高以及肝脏动脉扩大，都促使人们重新评估之前的影像学结果，最终导致了再次筛查并确认了具有临床意义的HAVMs的存在。目前的国际指南强烈建议对有与复杂HAVMs相关症状的患者进行初步诊断筛查，这表明对于最初检测为无需进一步处理但后来出现此类症状的患者，应考虑重新解读之前的影像学结果和/或进行重复诊断成像。此外，这两名后来被发现存在HAVMs的患者，其最初的影像学检查结果被解读为HAVM阴性，后来又被重新分类为HAVM阳性，这反映了在临床病程发生变化后可能存在临床误判和需要重新评估的情况。所观察到的0.52例/100个人年的HAVMs发病率表明，定期重新解读临床资料对于发现正在发展或之前未被发现的HAVMs具有重要意义，而非必须进行全新的疾病监测。这项研究证明了利用LLM辅助的NLP从复杂的非结构化临床文档中提取结构化变量的可行性和可靠性。使用OpenAI-o1 LLM在所有类别中的准确率均超过90%，这支持了在该回顾性队列研究中使用LLM辅助分类的合理性。该LLM在识别HHT的基因型变异以及判断是否需要对每位患者进行肝脏筛查方面表现尤为出色，准确率分别为98.5%（65/66）和100%（66/66）。这一表现表明，在非结构化文本中明确表述的变量，通常不需要模型推理，NLP的可靠性更高。在所有6项分类任务中，NLP的高准确率体现了NLP在从大量非结构化文档中高效、系统地提取数据方面的实用性。未来的研究或许可以利用这种LLM-NLP流程，以类似的方式简化队列的识别工作。我们的研究结果还表明，NLP在非研究用途方面也具有应用价值，例如在监测项目或一般队列分类中。未来人工智能在HHT护理中的应用还可能包括根据临床病程的变化对HAVMs的复杂性进行分层，以及识别出需要更密切随访或重复影像学检查的患者。不过，对于LLM的结果仍需由临床医生进行手动审核，以确保模型输出的结果符合真实的临床判断，同时HHT CoE的专业病历审核和评估依然是确定HAVMs状态变化的黄金标准。最后，对于那些最初检测为HAVM阴性/无需进一步处理的HHT患者，是否需要进行重复的肝脏影像学检查，其经济和临床方面的利弊目前尚不清楚。虽然多普勒超声被认为是一种有效的、成本较低的初步筛查方法，但目前还不清楚定期进行任何形式的重复间隔性筛查是否真的能带来足够的益处，以至于值得增加患者的成本和承担更高的安全风险。因此，需要开展包含成本效益分析、生活质量评估以及标准化监测方案的前瞻性研究，以确定是否有必要采取针对性的或定期的重新筛查策略，或者如何优化这些策略。我们承认本研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性的、单中心的研究，其结果可能无法推广到具有不同患者群体、影像学检查方式或定义具有临床意义的HAVMs的标准的其他医疗机构。其次，重复的肝脏影像学检查并非按照标准的监测方案进行，而是因偶然情况或临床病程的变化而进行。那些接受重复肝脏影像学检查的患者，平均在UCSF HHT CoE接受了4次后续就诊（范围为0–19次），而那些从未再次接受检查的患者，平均仅接受了1次后续就诊（范围为0–21次）；这种再次接受检查的患者更高的监测频率可能会给观察到的HAVMs的检出率和发病率带来选择偏差。第三，HAVMs的分类依赖于非结构化的临床记录和放射科报告，尽管经过验证，LLM-NLP流程在所有类别中的准确率均能达到90%以上，而且所有被识别出HAVMs的病例都经过了临床医生的审核，但仍有可能出现分类错误，尤其是在那些病历描述模糊的病例中。最后，由于为了符合健康信息保护要求，临床文本经过了程序化的去标识化处理，因此一些与次要分析相关的信息被删除了。这尤其影响了HHT基因型变异的分类；尽管整体上LLM-NLP的基因型分类准确率很高（98.5%），但大多数患者的具体基因型变异信息却无法获取。结论在这项针对最初肝脏影像学检查为阴性或无需进一步处理的HHT患者的回顾性队列研究中，后来发现具有临床意义的HAVMs的情况虽然不常见，但也不能忽视。在后来被发现存在显著HAVMs的2名患者中，这些HAVMs的出现反映了临床病程的变化以及之前影像学结果的重新解读，而非新病变的明显形成。这些发现表明，虽然并非所有患者都需要定期进行间隔性的肝脏重新筛查，但对于那些出现新的症状、体征或辅助影像学检查结果异常的患者，应定期重新审视最初的阴性或无需进一步处理的影像学结果，且重新评估的阈值应设定得较低。