当代全球肝硬化流行病学

《Hepatology Communications》：Contemporary global epidemiology of cirrhosis

　　肝硬化仍是全球范围内导致疾病和死亡的重要原因，其致病因素也在不断变化。本综述总结了当前全球肝硬化的流行病学状况，重点分析了不同地区的分布特征以及病因方面的重大变化，为预防措施和政策制定提供依据。2021年全球因肝硬化和慢性肝病导致的死亡人数约为140万。尽管许多地区的年龄标准化死亡率有所下降，但由于人口增长和老龄化，总体负担仍在上升。由于疫苗接种、筛查和抗病毒治疗的作用，乙型和丙型肝炎引起的肝硬化病例有所减少，但脂肪性肝病的患病率却在上升。高社会经济指数地区虽然死亡率较低，但患病率却在增加，这反映出这些地区人们的生存率提高了，但代谢风险也在上升；而低及中低社会经济指数地区的死亡率依然很高。要应对全球范围内的肝硬化问题，就需要持续投入公共卫生资源，重点致力于消除病毒性肝炎、减少酒精相关危害、管理代谢风险，以及确保人们能够公平地获得早期检测和医疗服务。与此相反，研究期间由HBV相关和HCV相关的肝硬化导致的年龄标准化死亡率有所下降。16 菲律宾的慢性肝病导致每1000人中有27.3人死亡，实际负担可能被低估了。17 加强监测、制定针对性的临床实践指南以及多方面协作对于管理这些疾病至关重要。17 西太平洋地区的年龄标准化死亡比率最低，死亡率下降幅度最大（年增长率：?2.76%，95%置信区间：?2.94至?2.59）（见表1和图1D），这很可能表明公共卫生措施取得了成效，比如HBV疫苗接种和抗病毒治疗。18 柬埔寨是西太平洋地区肝硬化和慢性肝病年龄标准化死亡比率最高的地区（见图3）。中国是全球肝硬化及其他慢性肝病负担的主要来源地，占全球肝硬化病例的约14.9%。19 目前，在中国，HBV相关的肝硬化仍是导致肝硬化相关死亡的主要原因。19 在韩国，15,716名肝硬化患者的数据显示，由于HBV相关肝硬化病例的减少，新诊断病例数也在逐渐下降。相比之下，与酒精性肝病、HCV以及代谢性脂肪性肝病相关的肝硬化病例则有所增加，而且越来越多的患者在更早阶段就被诊断出来。20 在新加坡，肝硬化导致的生命损失占0.9%。21 在住院患者中，27.6%与饮酒有关，68.5%与非饮酒相关，其中63.3%由乙型肝炎引起，0.2%由丙型肝炎引起，5%由其他原因导致。基于医院的研究显示，慢性HBV感染（63.3%）、酒精性肝病（11.2%）、原因不明的肝病（9%）以及HCV感染（6.9%）是主要的致病因素。21

从社会人口统计状况来看，有趣的是，人类发展指数较高的国家患病率及年龄标准化死亡比率最低，但患病率上升速度最快（年增长率：0.62%，95%置信区间：0.59–0.65）（见图2A和表1），这表明虽然生存率有所提高，但由于人口老龄化以及代谢风险因素的增加，疾病负担仍在上升。22,23 人类发展指数较高的地区，由于拥有先进的医疗体系以及有效的酒精控制措施，如征税和设定最低酒价，因此酒精性肝硬化在发病率、死亡率以及伤残调整寿命年数方面的下降最为显著。24 世界卫生组织建议采取的诸如征税和限制酒精可获得性等措施，进一步降低了多个国家的酒精相关危害。24 相反，人类发展指数较低和较低中等的地区则持续承受着过高的死亡负担，其伤残调整寿命年数很高（每10万人中有90–110年），急性肝病发病率为每10万人中有3–4例，年龄标准化死亡比率也在每10万人中有3–4例，这反映出这些地区因医疗资源不足以及公共卫生措施不够而面临的持续挑战。24,25 先前的研究表明，人类发展指数较低的国家在代谢性脂肪性肝病和酒精性肝病这类导致肝硬化的主要疾病方面的负担日益加重。5,26

数十年来，病毒性肝炎一直是导致肝硬化的最主要原因，27 2021年的一项系统评价指出，全球范围内，HBV和HCV感染分别导致了42%和21%的肝硬化病例。28 然而，慢性肝病的流行病学状况发生了显著变化，HBV和HCV的患病率及死亡率都在明显下降。具体而言，HBV和HCV的年增长率分别为?2.05%（95%置信区间：?2.11至?1.99）和?0.52%（95%置信区间：?0.57至?0.46）（见表1）。这一下降主要得益于抗病毒疗法的广泛应用、全球范围内的HBV疫苗接种计划，以及对乙肝表面抗原阳性孕妇的筛查和治疗。29,30 与此同时，其他风险因素的重要性也在上升。全球范围内的肥胖和2型糖尿病的流行导致了代谢性脂肪性肝病的增加。31 非酒精性脂肪肝病曾被重新命名为代谢性脂肪性肝病，目的是用一个更强调代谢功能障碍作为主要病因的术语，取代那个具有排他性且可能带有歧视性的旧名称。与仅以不存在酒精及其他病因来定义的非酒精性脂肪肝病不同，代谢性脂肪性肝病是基于肝脏脂肪变性和心血管代谢风险因素的明确诊断标准，这更能反映当前的病理生理学认知，同时也有助于减少歧视。32,34 代谢性脂肪性肝病的患病率上升幅度最大（年增长率：0.79%，95%置信区间：0.74–0.85）（见表1），但其死亡率趋势相对稳定，这可能是因为该病的进展较慢，且晚期疾病的识别率较低。35–37 在美国，COVID-19疫情以不同的方式改变了慢性肝病的流行状况；在疫情初期，原本就在上升的代谢性脂肪性肝病相关死亡率进一步加剧。38 相比之下，酒精性肝病相关死亡率短暂上升后又下降，而HCV相关死亡率则继续呈下降趋势。8

根据2021年的全球疾病负担研究数据，估计有730万例急性HBV感染病例，2.84亿例HBV相关肝硬化病例，以及288,110例HBV相关的肝癌病例（见表1及参考文献39）。如果是在儿童时期感染，慢性HBV感染往往会在40岁时发展为肝硬化，随后3–5年内就会出现各种并发症。40 尽管全球范围内的HBV患病率有所下降，尤其是在实施可持续发展目标以及世界卫生组织的全球卫生战略之后，但从1990年到2019年，由于台湾地区的全国疫苗接种计划以及西太平洋地区以儿童为重点的政策等区域性干预措施，病情控制也取得了进展。41 在亚太地区，每年有0.84%–2.7%的无症状携带者会发展为慢性HBV感染，约有1.0%–2.4%的人会发展为肝硬化，而大约4.6%的人会进展为失代偿性肝硬化。42 不同地区的临床预后差异很大。在亚洲，B型和C型HBV基因型与更为严重的疾病进展相关，而同时感染丙型肝炎、戊型肝炎或结核病则可能加速疾病的进展。43,44 在非洲，早期感染率较高、人类免疫缺陷病毒共感染现象普遍，再加上医疗资源有限，都使得病情预后更加糟糕。43 埃塞俄比亚的一项研究指出，卡特叶使用、高病毒载量以及乙肝e抗原阳性是导致肝硬化的危险因素。43,45 在西方国家，移民群体中，饮酒、肥胖以及阿片类药物滥用等问题常常使HBV相关疾病的负担更加复杂。43 这些地区间的差异凸显出全球范围内需要针对HBV采取更有针对性的控制策略。43

HCV感染是西方国家肝纤维化和肝硬化的主要病因，同时也会增加患肝细胞癌的风险。46 全球范围内，约有7000万人患有慢性HCV感染，这是导致肝硬化和需要移植治疗的肝细胞癌的主要原因。47 在HCV感染者中，约有80%会成为长期携带者或慢性HCV感染者，而在25–30年的时间里，有20%–30%的人会发展为肝硬化。47 直接作用抗病毒药物的引入大大降低了HCV相关肝硬化的患病率。11,12,48 在美国，与HCV感染相关的肝细胞癌的年龄标准化死亡率呈稳步下降趋势，平均年增长率为?8.5%。49,50 尽管有了这些进展，但要彻底消除HCV感染仍然困难重重。新的感染病例仍在不断出现，尤其是在吸毒人群中，以及在监狱等持续存在病毒传播的场所，还有那些未接受任何治疗的个体中。51

在许多国家，高水平的饮酒行为依然存在或仍在上升，这就导致了酒精性肝病的发病率不断增加。52 酒精性肝病是全球慢性肝病的主要病因，它包括从单纯的脂肪肝到脂肪性肝炎，再到肝硬化，而在某些情况下，还会在严重的肝损伤基础上出现肝细胞癌。53 从1999年到2022年，55岁以下人群中酒精性肝病的年龄调整死亡率从每10万人中有3.9例上升到了9.7例，这反映出年轻人和中年人的公共卫生负担正在加重。54 尽管酒精性肝病在男性中更为常见，但从2019年到2021年，女性的患病率、发病率和死亡率上升速度更快，这表明过去男女在饮酒方面的差距正在逐步缩小。55 酒精性肝病往往比其他类型的肝病进展得更快，通常在疾病已经发展到较晚阶段时才被发现。56 此外，患有酒精性肝细胞癌的患者，其监测率较低，往往在疾病已处于较晚阶段时才就医，能够获得治愈性治疗的机会也较少，因此死亡率更高。57 然而，饮酒行为往往被低估，这可能导致对脂肪性肝病实际负担的判断偏低。58 2019年，欧洲的人均饮酒量最高，为9.2升，其次是美洲，为7.5升，而东地中海地区和非洲的饮酒量则最低。59 各地区的酒精性肝病负担状况反映了当地的饮酒习惯以及医疗系统的能力。欧洲、北美和拉丁美洲合计占了全球因酒精导致的肝硬化的近60%，60 而东地中海地区和非洲等地的发病率虽然因数据报告不足和诊断资源有限而显得较低。

代谢性功能障碍相关的脂肪性肝病越来越被视为21世纪的肝病流行病，其全球患病率估计在23%到32%之间，具体数值因地区而异，而且预计这一数字还会继续上升。61 代谢性功能障碍相关的脂肪性肝病涵盖了一系列不同的肝病，从没有炎症的单纯脂肪肝到代谢性功能障碍相关的脂肪性肝炎，还可能进一步发展为严重的纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。61 2021年全球范围内，大约有4830万例新的慢性肝病和肝硬化病例与代谢性功能障碍相关的脂肪性肝炎有关，而且在2010年至2021年间，由于该病的影响，肝硬化及其他慢性肝病的急性肝病发病率也呈现上升趋势。多种因素会影响代谢性功能障碍相关的脂肪性肝炎向更严重的阶段发展。肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗以及血脂异常等代谢性疾病都与肝脏炎症和纤维化有关。62,63 年龄、性别以及基因变异（如PNPLA3基因）也是导致疾病从代谢性功能障碍相关的脂肪性肝炎发展为肝硬化的其他风险因素，而激素变化，尤其是在绝经后的女性中，可能会进一步增加这种风险。64–67 除了过量摄入热量之外，即使在食物短缺和饮食质量较差的情况下，也有可能患上代谢性功能障碍相关的脂肪性肝病。研究表明，即使是在低收入或缺乏优质食品的地区，难以获得营养丰富的食物也会增加患此病的风险。68 值得注意的是，2010年至2021年间，只有由代谢性功能障碍相关的脂肪性肝炎引起的肝硬化和其他慢性肝病，其急性肝病发病率呈上升趋势，年增长率为0.86%。66 由于该病的病因较为复杂，涉及遗传易感性、生活方式因素以及代谢综合征之间的相互作用，因此给临床治疗和准确的风险评估带来了很大挑战。69 随着新疗法的出现，持续的流行病学监测对于评估这些疗法在整体人群中的效果至关重要，因为像Resmetirom这样的药物虽然具有抗纤维化作用，但目前还缺乏长期疗效数据，而GLP-1受体激动剂虽然可能有助于改善导致代谢性功能障碍相关的脂肪性肝病的代谢问题，但其对纤维化进展的影响仍不确定。70–73

种族差异在全球范围内对肝硬化的进展和预后有着重大影响。来自美国、欧洲、澳大利亚和亚洲的数据表明，肝硬化的负担分配极不均衡，某些特定病因和预后结果对原住民群体的影响尤为严重（见表2）。本综述总结了2015年至2025年间发表的21篇论文的关键研究结果，这些研究探讨了肝硬化在病因、死亡率以及治疗可及性方面的种族和民族差异（见表2）。通过运用各种数据集，如国家健康与营养调查、全国住院患者样本、器官共享网络、疾病控制与预防中心的监测数据以及国际登记系统，可以开展群体层面的纵向分析，从而了解死亡率及患病率随时间的变化趋势。表2 评估肝硬化结局中种族和族群差异的研究总结#作者年份国家队列类型MASLD ALD HCC HCV结局总结参考文献1.Setiawan等人2016年美国多族群队列???MASLD是整体上导致肝硬化的主要原因，而非西班牙裔白人则以ALD为主，而非西班牙裔黑人则以HCV为主。10.1002/hep.286772.Shirazi等人2021年美国全国住院患者样本?患有酒精相关性肝硬化的非西班牙裔黑人的院内死亡率显著高于非西班牙裔白人。10.1097/MCG.00000000000013783.Moon等人2020年美国疾病控制与预防中心?2017年，美洲原住民的ALD死亡率最高。10.14309/ajg.00000000000004424.Ilyas等人2023年美国疾病控制与预防中心?从1999年到2022年，非西班牙裔白人、亚裔/太平洋岛民以及美洲印第安人/阿拉斯加原住民的MASLD相关死亡率上升，而非西班牙裔黑人则没有这一趋势。10.1097/HC9.00000000000002075.Fu等人2024年美国国家健康与营养调查?非西班牙裔白人和非西班牙裔黑人的MASLD患者死亡风险及心脏疾病风险均高于西班牙裔人群。10.1007/s10620-024-08540-46.Ayares等人2024年美国国家健康与营养调查、全国住院患者样本、器官共享网络?与非西班牙裔白人相比，西班牙裔和亚裔患者的ALD患病率更高，而非西班牙裔黑人的患病率则更低。10.1111/liv.160237.Cotter等人2024年美国器官共享网络?与非西班牙裔白人相比，美洲印第安人/阿拉斯加原住民因酒精相关性肝硬化和酒精相关性肝炎而进入肝脏移植等待名单或接受移植的比例更高，而西班牙裔、非西班牙裔黑人及亚裔的比例则较低。10.1097/TP.00000000000047018.Bhala等人2016年苏格兰苏格兰健康族群关联研究中国籍、南亚籍和巴基斯坦籍群体的肝脏疾病风险较高，而非洲裔、英国白人及其他白人群体的风险则较低。10.1093/alcalc/agw0189.Kim等人2025年美国国家生命统计系统???非西班牙裔黑人的HCV相关死亡率最高，而西班牙裔人群的ALD和MASLD相关死亡率最高，这两类群体的负担都高于非西班牙裔白人。10.3350/cmh.2025.038410.Díaz等人2024年美国国家健康与营养调查?西班牙裔人群的MASLD患病率最高，而非西班牙裔黑人的风险最低；在晚期纤维化患病率方面，不同种族和族群之间没有显著差异。10.1038/s43856-024-00649-x11.Pinheiro等人2025年美国加利福尼亚癌症登记处?美洲印第安人、西班牙裔以及东南亚（尤其是柬埔寨人和越南人）人群的肝细胞癌发病率最高。10.1001/jamanetworkopen.2025.220812.Attanasi等人2025年美国南卡罗来纳医科大学的肝脏活检研究??非西班牙裔黑人更易患HCV和自身免疫性肝炎，而非西班牙裔白人则更易患MASLD和肝硬化。10.1007/s10620-025-08936-w13.Bhasker等人2025年澳大利亚对2007年至2022年间昆士兰州所有因肝硬化住院的成年人进行的队列分析表明，患有肝硬化的澳大利亚原住民因心血管疾病、糖尿病以及感染/寄生虫病导致的死亡率比其他群体高60%。10.1016/j.lanwpc.2025.10164114.Nassereldine2024年美国NVSS、NCHS美国的肝癌死亡率仍存在明显的族群差异，美洲印第安人/阿拉斯加原住民、非西班牙裔黑人、西班牙裔以及亚裔人群在大多数地区的死亡率都高于非西班牙裔白人。10.1016/S2468-2667(24)00002-115.Valery等人2020年澳大利亚医院住院患者数据收集与死亡登记系统显示，澳大利亚原住民患肝硬化的比例过高，昆士兰州的原住民因肝硬化住院的概率是非原住民的3.4倍。10.1186/s12939-020-1144-616.Kardashian等人2023年美国器官共享网络、德克萨斯肝细胞癌联盟队列、全球疾病负担研究、国家健康与营养调查??西班牙裔人群承受的MASLD负担最重，非西班牙裔黑人的酒精相关性肝硬化死亡率最高，而美洲印第安人/阿拉斯加原住民的肝硬化及肝癌死亡率则最高。10.1002/hep.3274317.Szanto等人2019年英国Dionysos研究（意大利基于人群的肝脏疾病研究）、多族群动脉粥样硬化研究、国家健康与营养调查III、达拉斯心脏研究、慢性肝脏疾病监测研究?由于代谢、遗传及环境因素的共同作用，亚裔和西班牙裔人群的MASLD更容易发展成肝硬化。10.2147/DMSO.S18233118.Kubiliun等人2015年美国德克萨斯大学西南医学中心FLD队列、达拉斯心脏研究队列与非西班牙裔白人相比，西班牙裔患脂肪肝病的风险更高，且这类疾病更容易发展成肝硬化，而非西班牙裔黑人则更不容易出现脂肪肝病进展，包括肝硬化的情况。10.1111/liv.1532219.Chakrabarti等人2016年美国全国住院患者样本与美国医院协会的研究表明，非西班牙裔黑人的肝硬化死亡率较高，而西班牙裔和亚裔患者的死亡率则较低。10.1007/s40615-016-0223-220.Wang等人2025年英国临床实践研究数据链接Aurum项目?在英国，非西班牙裔白人中ALD更为常见，但南亚裔及其他族群一旦被诊断出相关疾病，其死亡风险却高于非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人或混血群体。10.1016/j.lanprc.2025.10000221.Chang等人2015年新加坡对新加坡最大三级医院门诊部就诊的肝硬化患者进行的回顾性观察性队列研究显示，新加坡不同族群的肝硬化病因有所不同，但各组的生存情况及疾病进展情况大致相似。PMID：26292950注：这里使用的MASLD一词可与NAFLD互换使用。缩写说明：ALD，酒精相关性肝病；CDC，疾病控制与预防中心；FLD，脂肪肝病；GBD，全球疾病负担；HCC，肝细胞癌；HCV，丙型肝炎病毒；MASLD，代谢功能障碍相关脂肪性肝病。在西班牙裔和亚裔人群中，MASLD的患病率及进展风险最高。74,75此外，近期的一些多中心研究显示，患有MASLD的非西班牙裔黑人的死亡率和肝脏相关疾病发生率均高于非西班牙裔白人。76相反，非西班牙裔黑人似乎不太容易出现MASLD的进展，有研究显示他们的脂肪变性和纤维化进展速度低于西班牙裔和非西班牙裔白人。76这种看似矛盾的现象可能部分是由于医疗资源获取方面的结构性障碍所致，因为有研究指出，非西班牙裔黑人接受肝癌筛查和治愈性治疗的比例较低，生存状况也较差，这说明他们在及时获得肝脏疾病治疗方面存在差距，从而导致他们在病情出现时已经处于较晚期，尽管他们本身的疾病进展风险较低。77ALD对西班牙裔、美洲印第安人及阿拉斯加原住民以及非西班牙裔白人的影响更为严重，而非西班牙裔黑人则有着最高的酒精相关性肝硬化死亡率，而美洲印第安人及阿拉斯加原住民的肝硬化及肝癌死亡率则最高。78–80无论是在美国还是全球范围内，非西班牙裔黑人都面临着最高的HCV相关肝硬化负担。81–83此外，与非西班牙裔白人相比，非西班牙裔黑人患自身免疫性肝炎的比例也更高。81在苏格兰，中国籍、南亚籍和巴基斯坦籍人群的肝脏疾病风险较高，包括那些发展成肝硬化的病例，这一比例也高于非西班牙裔白人。84在新加坡，不同族群的肝硬化病因有所不同，不过各组的生存状况相对较为一致。85在美国的西班牙裔亚群中，波多黎各人和墨西哥人的肝硬化相关死亡率以及肝细胞癌相关死亡率远远高于古巴人，这反映出西班牙裔人群内部也存在很大差异。86在美国的亚裔亚群中，肝硬化相关死亡率差异较大；日本人的死亡率位居首位，其次是越南人和菲律宾人，而越南人和中国人的HBV相关死亡率则最高。87就院内死亡率而言，患有酒精相关性肝硬化的非西班牙裔黑人的死亡率明显高于非西班牙裔白人。80,88在澳大利亚，澳大利亚原住民的肝硬化相关住院率和死亡率一直处于较高水平。89,90在美国，非西班牙裔黑人的HCV相关死亡率最高，而西班牙裔人群的MASLD相关死亡率及ALD相关死亡率则最高。80,83在英国，非西班牙裔白人，尤其是男性，在确诊后?肝硬化死亡率最高。91与非西班牙裔白人相比，美洲印第安人及阿拉斯加原住民的肝癌相关死亡率以及需要接受肝脏移植的比例更高，而西班牙裔、非西班牙裔黑人及亚裔人群的这些比例则较低。92在肝细胞癌的发病方面也存在着地域和族群差异，非西班牙裔白人、美洲印第安人、西班牙裔以及东南亚人群的肝细胞癌死亡率都高于非西班牙裔白人人群。93,94总之，不同种族和族群的肝硬化结局存在显著差异。MASLD对西班牙裔和亚裔人群的影响更为严重，ALD对美洲原住民/土著人群的影响更为突出，而HCV对非西班牙裔黑人人群的影响更为显著。这些持续的差异不仅源于生物学因素，还与社会和制度因素有关，这些因素影响着疾病的死亡率、进展速度以及患者获得移植机会的情况。有证据表明，治疗和生存方面的种族差异是由社会经济状况决定的，非西班牙裔黑人在贫困地区往往难以获得治愈性治疗，生存状况也较差，而西班牙裔和亚裔患者的生存状况则与非西班牙裔白人相近。77不过，在解读这些研究结果时需谨慎，因为目前大部分研究数据都来自美国的相关队列。因此，这些结果的普遍适用性可能受到限制，无法直接推广到美国以外的地区。另有研究表明，肝硬化患者之间存在医疗不信任感和健康素养方面的差异，所以有必要在其他地区开展更多研究，以了解全球范围内的情况，确保制定的干预措施能够适用于不同的人群。95为减少这些差异，未来的工作应重点关注针对性的预防策略、公平的医疗资源分配以及符合不同文化背景的干预措施。结论与未来方向尽管乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的感染率有所下降，但全球范围内肝硬化的患病率仍在上升，其中MASLD和ALD已成为主要致病因素，这就凸显出有必要针对不同地区制定相应的预防和护理措施。值得注意的是，虽然许多地区的酒精相关疾病死亡率有所下降，但由于人口增长和老龄化现象，与肝硬化相关的死亡人数仍在上升，这进一步加重了医疗系统的负担。在发展水平较高的地区，较低的死亡率与不断上升的患病率并存，这可能意味着患有慢性肝脏疾病的患者能够存活更长时间，同时需要长期护理的人口也在不断增加。未来的工作重点应包括通过普及疫苗接种和抗病毒药物来降低乙型肝炎病毒的发生率和病情进展速度，同时通过更广泛的直接作用抗病毒药物检测到治疗流程来加速消除丙型肝炎病毒。96,97此外，诸如征税和设定最低酒价之类的针对酒精使用的政策，再加上大规模的酒精使用障碍治疗措施，对于控制ALD至关重要，因为有充分证据表明，这些措施能够有效降低因饮酒导致的疾病死亡率和肝硬化死亡率。98另外，有效管理肥胖、糖尿病、血脂异常和高血压等代谢风险因素，对于预防MASLD的进展也极为重要。99为了实现这些目标，还需要通过国家政策、临床实践指南、宣传运动以及加强卫生系统建设等政策措施来提供支持，以确保这些措施的可持续实施。100最后，要缩小不同种族和族群之间的差异，就需要针对那些受影响较严重的群体，开展有针对性的筛查，确保他们能够平等地获得专业医疗服务和移植机会，同时采取符合其文化特点的干预措施。