黄酮类化合物在肾脏疾病与衰老过程中的治疗应用：槲皮素和菲瑟汀

《Integrative Medicine in Nephrology and Andrology》：Therapeutic Application of Flavonoids in Kidney Disease and Senescence: Quercetin and Fisetin

　　肾脏疾病，包括急性肾损伤和慢性肾病，对公共健康构成重大威胁。目前，肾脏疾病的临床治疗主要依赖于对症处理以及肾脏替代疗法。中医是一种独特的医学理论体系，与现代医学有所不同。近年来，中医在肾脏疾病的预防和治疗方面取得了进展，如在预防糖尿病肾病以及改善肾小球疾病等方面效果显著。中药及多种天然产物因其多途径、多靶点的特性，在治疗急性肾损伤和慢性肾病方面展现出有效性与安全性。长期以来，人们一直在寻求能够延缓衰老、延长寿命的策略，这一探索或许有助于预防和治疗包括癌症、心血管疾病在内的多种与年龄相关的疾病。从中药中分离出活性成分可为现代药物的筛选提供灵感。细胞衰老是生命全程中重要的细胞命运之一，也是急性肾损伤和慢性肾病发生发展的病理特征。本文总结了黄酮类物质在肾脏疾病中的疗效证据，并介绍了最具前景的黄酮类抗衰老药物——槲皮素和非瑟林的研究进展，重点探讨了这两种物质在肾脏疾病及衰老过程中的强大药理作用及广泛应用前景，期望其能实现临床应用，为肾脏疾病的预防治疗及健康老龄化提供潜在策略。

引言
肾脏疾病对公共健康构成严重威胁。[1] 慢性肾病影响着全球约10%的人口，其疾病负担正在快速上升。作为心血管疾病的重要风险因素，慢性肾病的发病率和死亡率在所有慢性疾病中位居首位。[2] 多种肾脏疾病的渐进性发展会导致肾功能不可逆地下降，最终引发终末期肾病。[3] 目前肾脏疾病的治理策略主要以对症处理和肾脏替代疗法为主。[1] 目前尚缺乏能够逆转肾脏疾病进展的有效治疗药物。随着人口老龄化，与年龄相关的肾脏结构变化和功能衰退给临床治疗带来了越来越大的挑战。[4] 研究表明，老化肾脏抵抗攻击和修复损伤的能力显著下降，这大大增加了老年人发生急性肾损伤和慢性肾病的风险及严重程度，进一步加重了肾脏疾病带来的社会经济负担。[5,6] 细胞衰老是各种肾脏疾病，尤其是急性肾损伤和慢性肾病发生发展中的重要病理特征。[7] 因此，延缓肾脏衰老以预防老年人肾功能不足具有重要意义。[8] 探索抑制细胞衰老的药物并寻找潜在的干预策略，有望帮助预防和治疗与年龄相关的肾损伤，改善肾脏疾病的预后。[9]

中医是一种拥有数千年传承的独特医学理论体系。它依靠长期的经验积累以及对实践经验的总结，强调整体观念和辨证论治，与现代医学的科学研究和循证方法有所不同。作为全球医疗保健体系的重要组成部分，中医具有多成分、多途径的特点，因此在各种疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。[10] 近年来，随着中国制药业的改革创新以及中医的不断现代化，中医在肾脏疾病的理论研究、机制探索及临床应用方面取得了显著进展。从青蒿中提取的青蒿素便是中药活性成分用于现代药物筛选的典范。黄酮类化合物广泛存在于蔬菜、水果和草药等天然植物中，这类化合物含有数千种具有共同基本结构2-苯基色原的化合物。[11] 大多数黄酮类物质以糖苷形式存在，即与植物中的糖类结合，包括黄酮醇、黄酮、异黄酮、二氢黄酮醇等。研究表明，黄酮类物质具有强大的药理活性，具有抗炎和抗氧化作用，对治疗糖尿病和心血管疾病有益。[11] 目前，黄酮类物质在肾脏疾病中的作用仍需进一步研究。在本综述中，我们探讨了黄酮类物质在肾脏疾病，尤其是急性肾损伤和慢性肾病中的已知作用及机制，同时分析了黄酮类物质对肾脏相关衰老的影响，并对其在抗衰老领域的广泛应用前景进行了展望。

槲皮素
槲皮素是一种几乎不溶于水的多酚类黄酮，其碱性溶液呈黄色，味道苦涩。槲皮素的来源十分丰富，包括银杏、贯叶金丝桃、人参以及许多种子、坚果、花朵、树皮和树叶等。绿茶和葡萄酒也被视为富含槲皮素的膳食来源。其结构中含有酚羟基和双键，这些结构特征赋予了槲皮素出色的抗氧化活性。[12] 槲皮素3-O-葡萄糖醛酸苷和二氢槲皮素是具有药理作用的主要槲皮素衍生物。[11] 凭借其强大的抗炎、抗氧化和免疫调节作用，许多研究人员将其应用于肾脏疾病的治疗[表1]。[13-27]

表1 槲皮素在肾脏疾病中作用机制的动物研究总结
| 疾病 | 动物模型 | 目标 | 方法 | 结果 | 参考文献 |
|--------------------|------------------------------|--------------------------------------|----------------------------------------------------------------------|----------------------------------------------------------------------|----------|
| 急性肾损伤 | 斯普拉格道利大鼠 | 抗氧化；减少凋亡细胞及p53阳性细胞；抑制NF-κB激活和NOS表达 | 左肾蒂阻断2小时后再复流6小时；手术前1小时腹腔注射50毫克/千克槲皮素 | 抑制氧化应激，减少凋亡细胞，抑制炎症因子表达 | [13] |
| 急性肾损伤 | 斯普拉格道利大鼠 | | 左肾蒂阻断45分钟后再复流60分钟，同时进行对侧肾切除；缺血前1小时腹腔注射50毫克/千克槲皮素 | 降低硫代巴比妥酸反应物、TNF-α和GSH水平，减弱髓过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性 | [14] |
| 急性肾损伤 | 斯普拉格道利大鼠 | | 两侧肾蒂各阻断30分钟后释放；I/R处理前24小时、处理后1小时及24小时口服50毫克/千克槲皮素 | 通过靶向肝磺转移酶并促进OAT1和OAT3表达，减轻氧化应激和细胞毒性 | [15] |
| 急性肾损伤 | C57BL/6小鼠 | | 两侧肾蒂阻断30分钟后复流24小时；缺血前每天口服25毫克/千克槲皮素3次 | 抑制ATF3表达，阻断铁死亡下游信号通路，降低氧化应激水平，升高GSH含量 | [16] |
| 急性叶酸肾病 | C57BL/6小鼠 | | 腹腔注射200毫克/千克叶酸；给药前每天口服25毫克/千克槲皮素3次 | 缓解叶酸引起的肾损伤 | |
| 铂剂诱导的急性肾损伤 | C57BL/6小鼠；间充质干细胞 | | 腹腔注射20毫克/千克铂剂；分别在给药后1小时、2天和3天腹腔注射50或100毫克/千克槲皮素 | 抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的表达与分泌，降低体内外的Mincle/Syk/NF-κB信号活性 | [17] |
| 铂剂诱导的急性肾损伤 | 菲舍尔F344大鼠 | | 肿瘤植入后第10天皮内注射1毫克/毫升铂剂；在铂剂给药前4天及给药后5天分别给予50毫克/千克槲皮素 | 通过抑制炎症、凋亡和氧化应激缓解铂剂引起的肾毒性，且不影响肿瘤生长 | [18] |
| 脓毒症诱导的急性肾损伤 | C57BL/6小鼠 | | 进行回肠结扎穿刺术或腹腔注射15毫克/千克脂多糖；建模前2小时注射25毫克/千克槲皮素 | 通过激活Sirtuin 1或诱导p53乙酰化赖氨酸位点突变，促进p53去乙酰化，进而启动自噬 | [19] |
| 慢性肾病 | C57BL/6小鼠 | 单侧输尿管梗阻 | 进行单侧输尿管梗阻手术；手术前1天单次口服50、100、200毫克/千克二氢槲皮素 | 抗炎、抗纤维化；上调Nrf2表达，减少TGF-β1诱导的氧化应激，抑制Smad3磷酸化和成纤维细胞活化 | [20] |
| 腺嘌呤诱导的慢性肾病 | C57BL/6小鼠 | | 每天经胃管给予50毫克/千克腺嘌呤，持续28天；在腺嘌呤给药前2小时给予25、50或100毫克/千克槲皮素纳米颗粒 | 槲皮素纳米颗粒在上皮-间质转化和纤维化通路中具有更强的抗纤维化作用 | [21] |
| 腺嘌呤诱导的慢性肾病 | 斯普拉格道利大鼠 | | 每天经胃管给予200毫克/千克腺嘌呤，持续28天；随后8周每天经胃管给予0.75、1.5或3克/千克槲皮素 | 通过靶向PIK3R1抑制PI3k/Akt通路，减轻肾纤维化和细胞凋亡 | [22] |
| 腺嘌呤诱导的慢性肾病 | C57BL/6小鼠 | 更改肠道菌群 | 每天经胃管给予50毫克/千克腺嘌呤，持续28天，同时用大肠杆菌改变肠道菌群3天；之后3天口服80毫克/千克槲皮素-3-O-D-吡喃葡萄糖苷 | 通过调控肠道菌群的电子传递链和色氨酸转运，抑制吲哚生成 | [23] |
| 慢性肾病并发症 | 2K1C高血压模型 | | 对Wistar大鼠进行高血压手术，在左肾内侧间隙放置夹子；手术后3周每天口服10毫克/千克槲皮素 | 减少血管平滑肌细胞数量，降低氧化应激水平，改善血管重构 | [24] |
| STZ诱导的1型糖尿病 | 斯普拉格道利大鼠 | | 腹腔注射50毫克/千克STZ，使血糖水平超过350毫克/分升；之后14天每天腹腔注射30毫克/千克槲皮素 | 提高β细胞功能，降低血清葡萄糖水平，增加胰岛素浓度，改善血脂异常 | [25] |
| 醋酸铝诱导的2型糖尿病 | 瑞士白化小鼠 | | 单次腹腔注射150毫克/千克醋酸铝；之后3周每天口服20毫克/千克槲皮素 | 降低空腹血糖水平，通过提高GSH、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶水平发挥抗氧化作用 | [26] |
| COVID-19合并糖尿病肾病的急性肾损伤 | db/db小鼠 | | 将表达SARS-CoV-2 N蛋白的质粒以300毫克/只的剂量导入8周龄雄性db/db小鼠体内；每天口服给予100、150和200毫克/千克槲皮素 | 抑制SMAD3-P16依赖的G1期细胞周期停滞，阻断SARS-CoV-2 N蛋白诱导的肾小管坏死路径 | [27] |

槲皮素与急性肾损伤
研究表明，槲皮素可通过抑制核因子-κB（NF-κB）的激活并减少活性氧（ROS）的产生，预防缺血/再灌注诱导和铂剂诱导的急性肾损伤大鼠的肾氧化应激损伤。[13,18] 尽管槲皮素抑制NF-κB信号通路的分子机制尚未明确，但Saito等人的研究认为，槲皮素可能通过靶向肝磺转移酶（SULT）来对抗急性肾损伤中的氧化应激。[15] 作为SULT的强效抑制剂，槲皮素可减少吲哚硫酸盐的合成及其在肾脏内的积累，从而防止吲哚硫酸盐诱导的核因子E2相关因子2（Nrf2）激活及肾脏氧化应激的产生。与此同时，肾脏基底侧有机阴离子转运蛋白1（OAT1）和有机阴离子转运蛋白3（OAT3）的表达下降，导致吲哚硫酸盐的清除能力降低。研究显示，槲皮素可通过促进OAT1和OAT3表达的恢复，保护I/R诱导的急性肾损伤大鼠的肾脏免受氧化应激损伤。[15] 此外，在对侧肾切除后的I/R诱导急性肾损伤大鼠中，给予槲皮素可显著减轻肾脏氧化损伤。接受槲皮素治疗的小鼠，其肾组织中的硫代巴比妥酸反应物、肿瘤坏死因子α和谷胱甘肽水平，以及髓过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性均明显下降。

在急性肾损伤的进展过程中，肾间质巨噬细胞是重要的先天免疫细胞。[28] M1型巨噬细胞的持续活化会导致肾脏广泛性炎症和组织修复延迟，这一过程会引发急性肾损伤中肾小球细胞和基底的损伤。[28] 在体外实验中，补充槲皮素可通过抑制脂多糖诱导的白细胞介素-1β、IL-6和TNF-α的分泌，以及减少巨噬细胞中Mincle/Syk/NF-κB信号通路的活化，显著促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞的极化。[17]

铁死亡在急性肾损伤的进展中的作用已被多次证实。激活转录因子3（ATF3）参与应激反应，并能促进由erastin诱导的铁死亡。[29] 槲皮素治疗可降低ATF3的表达，恢复谷胱甘肽过氧化物酶4的活性，从而减轻肾小管上皮细胞的铁死亡，改善I/R诱导和叶酸诱导的急性肾损伤。[16] 此外，槲皮素可能降低肾脏中p53的表达，但这一作用在肾铁死亡中的作用尚未得到验证。[30] 在回肠结扎穿刺模型中，槲皮素可通过激活去乙酰化酶Sirtuin 1，进而使p53去乙酰化，增强肾小管上皮细胞的自噬，从而缓解脓毒症相关的急性肾损伤。[19] 然而，槲皮素作为铁死亡抑制剂的机制及其对肾GPX4和p53的调控作用仍需进一步研究。

在经碘海醇处理的HK-2细胞中，给予槲皮素处理24小时可通过抑制缺氧诱导因子-1α对长非编码RNA核斑点组装转录本1和高移动组盒1信号通路的作用，减轻细胞凋亡和细胞损伤。[31] 此外，西班牙萨拉曼卡大学开展的一项II期临床试验评估了槲皮素预防造影剂相关性肾病的效果。在冠状动脉导管检查前服用槲皮素的患者，出现造影剂诱导性肾病的概率较低，表现为血清肌酐水平降低、白蛋白尿减少以及估算的肾小球滤过率下降。[32]这些研究提示，槲皮素可能是用于预防急性肾损伤的安全中药成分。槲皮素与CKD肾脏氧化应激是肾脏疾病发生和发展的主要病理因素之一，还与急性肾损伤向慢性肾病的发展以及终末期肾病的进展有关。[33]在腺嘌呤诱导的慢性肾病大鼠模型中，槲皮素可通过降低氧化应激因子、成纤维细胞生长因子23的水平以及减轻肾脏炎症来改善肾功能。[34]此外，槲皮素还能通过清除自由基和减少体外脂质过氧化来保护肾小管上皮细胞。[34]王等人发现，二氢槲皮素能够以剂量依赖的方式选择性地抑制转化生长因子β1，上调Nrf2基因表达，并减少活性氧的产生，从而防止肾脏纤维化。[20]转化生长因子β1是推动肾脏纤维化的主要因素，它能通过依赖或不依赖Smad3的方式直接诱导细胞外基质的生成。间质炎症也是肾脏纤维化发展中的关键环节，抑制M1型巨噬细胞的极化可能有助于缓解慢性肾病中的肾脏损伤。[35]卢等人研究了槲皮素在梗阻相关性肾脏纤维化中的抗炎作用，结果显示槲皮素通过抑制M1型和M2型巨噬细胞的极化，下调NF-κB p65和干扰素调节因子5的活性，进而阻断TGF-β1/Smad2/3信号通路，发挥保护肾脏的作用。[36]除了通过改善氧化应激和间质炎症（如作用于Nrf2）来预防肾脏纤维化外，还有研究表明，槲皮素纳米颗粒可直接抑制腺嘌呤诱导的慢性肾病小鼠的上皮-间质转化以及TGF-β1/Smad3信号通路。[21]槲皮素纳米颗粒的制剂解决了该物质水溶性差、生物利用度低的缺陷，这意味着更少的剂量就能达到预期效果。[21]磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt信号通路在慢性肾病中通过调控多种下游介质参与肾脏纤维化的形成，槲皮素也可能通过靶向PI3K的调节亚基1来抑制这一通路，从而减少腺嘌呤诱导的慢性肾病大鼠的肾脏纤维化。[22]这些研究不仅揭示了槲皮素通过抑制氧化应激发挥的肾脏保护作用，还为其在治疗肾脏纤维化中的抗纤维化功效提供了新见解。已知慢性肾病患者体内会积累尿毒症毒素，而槲皮素-3-O-葡萄糖吡喃糖苷可通过调节肠道细菌的电子传递链并抑制色氨酸的转运，从而减少吲哚的生成。[23]这一作用并不依赖于吲哚合成酶或对微生物生长的抑制。另一方面，槲皮素还能通过增加肠道上皮紧密连接蛋白的表达来增强肠道屏障功能并调节肠道微生物群的组成。[37]这些研究为通过干预肠道-肾脏轴来治疗慢性肾病提供了新策略。AHR信号通路能够调节肠道免疫细胞的稳态与功能[55]，并在慢性肾脏病中发挥关键作用，影响肾炎、肾纤维化、尿毒症症状以及心血管并发症的发展[56]。最近有研究指出，AHR受生物钟调控，似乎通过干扰哺乳动物的生物钟和表观遗传调控机制，参与与衰老相关的生物钟调节及炎症性疾病的发生[54]。

菲塞汀与糖尿病肾病
以往的研究多聚焦于菲塞汀对肥胖相关肾损伤的保护作用[50]。高脂饮食会导致小鼠出现肥胖，并伴随严重的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良，而补充菲塞汀可显著改善胰岛素抵抗状况及肾功能[50]。此外，菲塞汀还能有效抑制肥胖小鼠的肾炎症反应及细胞凋亡现象[50]。Ge等人进一步通过体外实验验证了菲塞汀对经棕榈酸处理的HK2肾小管细胞损伤的保护作用[50]。由于滤过屏障与糖尿病肾病的发病机制密切相关，Dong等人研究了菲塞汀对足细胞损伤的保护作用[51]。他们发现，菲塞汀能够改善内皮型一氧化氮合酶缺乏的小鼠因链脲佐菌素诱发的糖尿病肾病，还能通过剂量依赖性地恢复足细胞中周期蛋白依赖性激酶抑制剂1b的表达，进而调节自噬介导的CDKN1B/P70S6K通路，并阻断NOD样受体蛋白3炎症小体。另外，在低密度脂蛋白受体缺陷的小鼠中，菲塞汀补充剂还可通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ/CD36信号通路，帮助抑制糖尿病动脉粥样硬化及肾纤维化的进展[52]。

黄酮类化合物与细胞衰老
细胞衰老及其清除药物
细胞衰老是贯穿整个生命周期、推动衰老及相关疾病发展的重要细胞命运类型，可分为复制性衰老（由端粒缩短引起）和应激诱导性衰老（由DNA损伤、氧化应激、癌基因过度表达等多种损伤或刺激引发）[6]。细胞衰老的主要特征包括细胞周期不可逆停滞以及对抗细胞凋亡的能力。尽管已衰老的细胞仍具有分泌炎症因子、基质蛋白酶以及其他与衰老相关的分泌表型（SASP）的代谢活性[6]。基于衰老细胞抗凋亡途径网络，Kirkland等人试图利用生物信息学方法筛选出具有抗衰老作用的潜在化合物作为细胞衰老清除剂[10]。其中，临床常用的酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼与槲皮素的组合最为引人注目；菲塞汀则是另一种被广泛研究的潜在细胞衰老清除药物。研究表明，无论是单独使用菲塞汀，还是联合使用达沙替尼与槲皮素，都能诱导衰老细胞凋亡，而对非衰老细胞则无影响[10]。

细胞衰老清除药物在肾脏疾病中的治疗作用
已有研究在多种疾病模型及衰老动物身上探讨了达沙替尼+槲皮素与菲塞汀的抗衰老效果。在这两种物质的作用下，无论是自然衰老的小鼠还是移植了衰老细胞的年轻小鼠，其体内的衰老细胞数量都会减少，身体功能也会得到改善，即便在生命后期开始治疗也能延长寿命[57,58]。众所周知，高脂饮食与肥胖会促使肾脏中衰老细胞积累、SASP表达增加，进而引发肾纤维化及肾功能下降[59]。与正常喂养的小鼠相比，饮食诱导肥胖的小鼠体内衰老细胞带来的肾脏负担更重，这主要表现为肾小管上皮细胞中p16Ink4a、p53基因的表达升高，以及SASP蛋白的增多。此外，这类小鼠的肾小球还会出现肿大，肾皮质区域的氧合功能也会受损[60]。达沙替尼+槲皮素治疗能有效减少DIO小鼠体内的衰老细胞，改善脂肪组织功能障碍，同时还能减轻由肥胖引起的肾脏损伤，包括微量白蛋白尿及肾足细胞功能异常等问题[61]。另有研究显示，单独给予槲皮素（50毫克/千克，间歇性灌胃）即可降低DIO小鼠的血清肌酐水平，改善肾纤维化及肾皮质区域的氧合状况[60]。此外，达沙替尼+槲皮素还能减轻动脉粥样硬化模型中ApoE-/-小鼠的主动脉钙化程度及衰老细胞数量[62]。除了对与脂质代谢紊乱相关的心血管及肾脏功能具有益处外，达沙替尼+槲皮素治疗对自然衰老的小鼠也有显著效果。Roos等人的研究显示，通过间歇性给予达沙替尼+槲皮素进行细胞衰老清除治疗，可部分逆转因长期存在衰老细胞而导致的老年小鼠心脏射血分数下降的情况[62]。

肾小管上皮细胞的异常状态，包括细胞衰老，是损伤后导致肾纤维化逐步加重的关键机制。Li等人证实，无论是缺血再灌注损伤还是顺铂诱导的损伤，小鼠都会出现肾细胞衰老现象，且这些衰老的肾小管上皮细胞会参与肾脏中成纤维细胞的活化及相关物质的分泌过程[63]。他们进一步研究了清除衰老细胞是否能够预防急性肾损伤后的肾纤维化。在缺血再灌注损伤小鼠中，间歇性给予达沙替尼+槲皮素可减少细胞衰老，改善肾纤维化状况，这证明了细胞衰老清除疗法在预防急性肾损伤后肾纤维化方面的潜力[63]。在患有慢性肾脏病相关肌肉萎缩的小鼠中，可观察到与年龄相关的生物标志物水平显著上升[64]。对这类小鼠进行为期8周的达沙替尼+槲皮素细胞衰老清除治疗，可显著降低萎缩肌肉中p21、p16INK4a及γ-H2AX蛋白的水平，同时减少与衰老相关的β-半乳糖苷酶及SASP蛋白的浓度。此外，该治疗还能提高慢性肾脏病小鼠的骨骼肌重量、肌纤维横截面积及握力，为改善这类患者的肌肉力量及运动功能提供了新的潜在治疗靶点[64]。早前研究发现，α-Klotho是一种具有保护作用的老年相关蛋白，能够抵御衰老及疾病过程中的氧化损伤、缺氧及细胞毒性损伤[65]。在顺铂诱导的慢性肾脏病小鼠中，肾小管上皮细胞会出现衰老积累，随后导致肾小管变性及纤维化表型转变[66]。腹腔注射100毫克/千克剂量的菲塞汀可促进肾小管修复，减轻肾纤维化，同时有助于防止肾小管细胞衰老[66]。Ijima等人则在易患狼疮性肾炎的小鼠中发现，这些小鼠存在肾小管上皮细胞衰老积累及TGF-β蛋白高表达现象，并证实了菲塞汀在减轻肾纤维化及抑制SASP蛋白产生方面的治疗效果[67]。体外实验表明，TGF-β会诱导肾小管上皮细胞衰老及肾成纤维细胞增殖，而菲塞汀则能抑制这一效应[67]。这些研究进一步证明了黄酮类化合物，尤其是槲皮素和菲塞汀，具有作为肾脏疾病领域细胞衰老清除药物的潜力[图1]。

图1. 菲塞汀与槲皮素作为肾脏疾病中的潜在细胞衰老清除药物。CKD：慢性肾脏病；ROS：活性氧物种；SASPs：与衰老相关的分泌表型；RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统。

达沙替尼+槲皮素与菲塞汀清除衰老细胞的临床试验
目前，已有不少针对细胞衰老清除药物的临床试验正在进行中，或已取得初步研究结果[68]。这些试验大多针对目前尚无有效治疗方法的严重疾病，如特发性肺纤维化、晚期糖尿病以及阿尔茨海默病等[10]。在人类原代衰老细胞及自然衰老小鼠体内，α-Klotho蛋白水平均会出现下降，同时衰老细胞也会逐渐积累。此外，将衰老细胞移植到年轻小鼠体内后，其肾脏及大脑中的α-Klotho蛋白水平也会降低。研究人员推测α-Klotho蛋白与细胞衰老之间存在相反的作用机制，于是着手研究达沙替尼+槲皮素在特发性肺纤维化患者中的治疗效果——这是一种典型的与细胞衰老相关的疾病。口服达沙替尼+槲皮素可提升α-Klotho蛋白水平，这一水平与特发性肺纤维化患者尿液中的SASP蛋白含量呈负相关[69]。在一项开放标签的1期试点研究中，达沙替尼+槲皮素方案在11天内就降低了糖尿病肾病患者脂肪组织中的衰老细胞负荷。皮肤活检及外周血检测结果显示，这些患者体内表达p16Ink4a及p21CIP1蛋白的细胞数量有所减少，循环中的SASP因子水平也有所下降[70]。的确，尽管现有证据表明细胞衰老清除药物似乎能够延缓、预防或缓解与年龄相关的慢性疾病，但仍需开展更多严谨的临床试验，进一步验证其在预防或治疗衰老及相关疾病方面的有效性及安全性。

结论
作为最具潜力的细胞衰老清除药物，槲皮素与菲塞汀具有显著的药理作用，有望在各类与衰老相关的疾病，尤其是肾脏疾病中得到广泛应用。未来的研究应进一步明确这两种物质在肾脏疾病治疗中的具体作用机制，并根据临床需求探索其作为细胞衰老清除药物的临床应用前景，为预防和治疗肾脏疾病及衰老相关问题提供有效的策略。

资金支持与赞助
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82370737）以及四川大学华西医院“1.3.5学科优势培育项目”（项目编号：ZYGD23015）的资助。

作者贡献
马L、李H：概念设计；李H：原文撰写；傅P：文章审阅与修改。所有作者均已阅读并同意发表本文。

伦理审批与参与者同意声明
无需特殊伦理审批，也无参与者需要签署同意书。

利益冲突声明
作者声明不存在任何利益冲突。

大型语言模型、人工智能及机器学习工具的使用情况
本研究未使用任何大型语言模型、人工智能或机器学习工具。

数据可用性说明
本研究无额外数据可供公开。