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尼安德特人具有粗壮体型与独特骨骼特征。下丘脑-垂体-生长轴（HPS轴）以生长激素（GH）为核心信号分子，在骨骼发育调控中起关键作用。为探究HPS轴中尼安德特特异遗传变异是否促成其体格粗壮，研究人员检测了编码相关受体与激素的基因。研究发现尼安德特人生长激素受体（
尼安德特人具有粗壮体型与独特骨骼特征。下丘脑-垂体-生长轴（HPS轴）以生长激素（GH）为核心信号分子，在骨骼发育调控中起关键作用。为探究HPS轴中尼安德特特异遗传变异是否促成其体格粗壮，研究人员检测了编码相关受体与激素的基因。研究发现尼安德特人生长激素受体（GHR）携带两个氨基酸替换及一个缺失。在GH依赖细胞系中表达尼安德特GHR时，经垂体GH刺激后细胞增殖速度快于表达现代人类GHR的细胞，但胎盘GH刺激无此差异。研究人员进一步表明，部分现代人群继承了编码尼安德特GHR的DNA片段，这些个体往往具有更高肌肉质量及若干类似尼安德特人的颅面特征。由此，尼安德特人解剖学特征的一部分延续至今。
研究背景与立项依据
尼安德特人约于30万至40万年前出现，约4.2万年前灭绝，具有突出眉弓、枕骨圆枕、桶状胸廓、较大肌肉量及短牙根等粗壮体质特征。现代非非洲人群约携2%尼安德特DNA，源于古人类杂交基因渗入。HPS轴调控GH分泌，直接影响骨骼与软骨生长；GHR功能丧失致Laron综合征，功能亢进致巨人症或肢端肥大症。已有研究提示GHR第3外显子缺失在古人类中多态存在，但尼安德特GHR编码区特异变异的功能后果尚未系统阐明。研究人员因此选取HPS轴8个基因，聚焦GHR，结合古基因组、现代生物样本与细胞模型，解析尼安德特衍生GHR单倍型的功能、人群分布及现代人体质表型关联。论文发表于《Current Biology》。
主要技术方法概览
研究人员比对3套高覆盖尼安德特基因组及丹尼索瓦基因组，界定GHR编码变异；利用1000 Genomes与HGDP现代群体数据及AADR v.54共9990例古DNA样本追踪单倍型频率与连锁（r2>0.8界定188.4 kb单倍型）；采用Ba/F3细胞系（GH依赖、内源不表达GHR）慢病毒转导表达现代/尼安德特GHR变体，行剂量响应、增殖曲线及流式pSTAT5检测；表型关联分析整合UK Biobank、FinnGen、Biobank Japan、KoGES、Taiwan Biobank及Born in Bradford儿童队列共约114万成人、6602儿童，辅以ToMMo兆生物库颅脑MRI测算下颌支高度，并荟萃四项颅面研究与两项牙根研究。
研究结果
The Neanderthal GHR
研究人员在3套高覆盖尼安德特基因组中发现GHR第10外显子两个衍生错义变异C422F（rs6182-T）与P561T（rs6184-A），在504例撒哈拉以南非洲1000 Genomes样本中均缺如；第3外显子缺失在10例尼安德特与2例丹尼索瓦中纯合固定，但在现代非洲频率可达约50%，属古老多态。C422F与P561T在现代欧亚美群体共现，南亚20%、东亚15%、美洲2%、欧洲0.5%、非洲0%，单倍型长188.4 kb（0.016 cM），系统树聚于尼安德特支，满足基因渗入三准则（非洲缺如、长度不可能自主留存、序列最近邻尼安德特）。
Present-day people carrying the Neanderthal GHR
研究人员在五大生物样本库114万成人中判定，尼安德特GHR单倍型携带者身高增加0.30 cm、体重增加285 g、四肢肌肉量增加150 g、无脂躯干质量增加121 g、臀围增0.27 cm、臀区周长增0.14 cm且体脂偏低；儿童队列出生至11岁无差异。东亚群体中第3外显子缺失与两错义变异连锁（r2=0.69）且携者更高更重，欧洲群体中缺失独立存在且无体重效应，提示缺失本身无表型驱动。AADR古基因组显示过去1万年频率稳定，无强选择。
The Neanderthal GHR haplotype impacts morphology in present-day humans
研究人员荟萃4项研究得尼安德特单倍型每等位基因下颌支高度减3.6 mm（ToMMo MRI homozygous男减2.4 mm、女减4.3 mm）；荟萃印度两项研究得overbite优势比2.8；两项牙根研究示上颌尖牙等牙根较短（p=1.3e?2）。眉弓、枕骨圆枕、突颌、斜额在ToMMo中无差异。
The Neanderthal GHR leads to faster cell proliferation
研究人员在Ba/F3中证实垂腺GH下尼安德特GHR EC50（0.06 nM）与现代（0.07 nM）结合亲和力无差，但第5天细胞数多39%；变异分解示P561T单独致增殖率快6%（p=1.0e?2），pSTAT5升22%（p=3.0e?6）；C422F及第3外显子缺失无主效应、无互作。胎盘GH下两受体EC50相近（0.03/0.04 nM），增殖与pSTAT5均无差异。
讨论与结论翻译
研究人员讨论指出，尼安德特GHR衍生单倍型通过P561T增强垂体GH依赖性JAK2-STAT5信号，促细胞增殖，在现代携带者中转化为肌肉量与身高微增、下颌支缩短、overbite倾向及短牙根等尼安德特样颅面性状；该单倍型由约4.7万年前杂交渗入现代人类并留存至今，第3外显子缺失则为更古老共享多态。结论：尼安德特GHR信号增强的遗传基础之一为P561T，其解剖学后果部分延续于现代非非洲人群，证明古人类基因变异可对现代人体质产生可量化影响。
