糖尿病对游离皮瓣失败的影响：一项系统评价与荟萃分析

《International Journal of Surgery》：Impact of diabetes mellitus on free flap failure: a systematic review and meta-analysis

　　背景：糖尿病是一种与多种术后并发症相关的疾病。目前关于糖尿病与游离皮瓣失败之间关系的研究并未采用全面的方法，因此无法准确判断糖尿病在多大程度上影响游离皮瓣手术的效果。本项元分析通过系统性的方法，探讨糖尿病是否以及在何种程度上会导致游离皮瓣失败率上升，重点关注重建的解剖区域。

材料与方法：使用PubMed、Embase和Web of Science等搜索引擎，通过特定关键词进行检索。记录并分析了研究的特点，包括患者人口统计学信息及研究结果。

结果：在文献检索中找到的1103篇文章中，有358篇符合纳入标准，其中97篇包含与研究相关的结果数据。另外从参考文献中还找到了5篇相关文章，最终共有102篇文章适用于本项元分析。在这些文章中，为避免人群重叠，有12篇被排除在主要统计分析之外。因此，主要统计分析共涉及90篇文章，涵盖26,128个皮瓣，其中包括4261个糖尿病患者的皮瓣。总体皮瓣失败率为3.9%，糖尿病患者这一比例更高（6.5% vs 3.4%，相对风险为2.29，95%置信区间为[1.82, 2.88]）。

结论：本项元分析明确证明了糖尿病状态与游离皮瓣失败之间存在具有统计学和临床意义的关联（相对风险为2.29，绝对风险差异为3.1%）。未来需要进一步研究，尤其是利用大规模数据库，以更精确地了解这种关联，并控制混杂因素。这有助于为糖尿病患者的皮瓣手术制定相关指南。研究表明，在癌症治疗中，糖尿病与游离皮瓣失败之间存在显著关联（风险比=2.09，99%置信区间为[1.29, 3.42]，P<0.001）；在骨放射性坏死中也是如此（风险比=4.91，99%置信区间为[2.37, 10.18]，P<0.00001）。但在创伤治疗中则无此关联（风险比=3.51，99%置信区间为[0.77, 16.06]，P=0.03），在感染性疾病治疗中亦无关联（风险比=2.34，99%置信区间为[0.51, 10.75]，P=0.15）。针对蒂部直径的不同类别进行的亚组分析共涉及39篇文献，共计4613例皮瓣手术（占所有研究对象的17.7%）。分析结果显示，在大口径血管中，糖尿病与皮瓣失败存在显著关联（风险比=2.56，99%置信区间为[1.56, 4.21]，P<0.00001）；而在中等口径血管中则无显著关联（风险比=2.34，99%置信区间为[0.29, 19.08]，P=0.30）。没有文献对小口径血管的相关性进行研究。

在偏倚评估方面（见补充数字资料文件10，链接：https://links.lww.com/JS9/H573），尽管所有纳入的文献都明确将结果定义为“皮瓣失败”，但仅有少数文献（11篇/102篇）对皮瓣失败给出了具体描述或定义。此外，这些文献也未对研究变量（即糖尿病）的定义作出说明。漏斗图（见图4）表明不存在出版偏倚，Egger检验也未发现漏斗图存在不对称性（截距=0.02，95%置信区间为[?0.6, 0.64]，t值=0.064，P=0.949）。

本项荟萃分析的异质性指数为I2=49%，属于中度异质性[24]。在所有分析的亚组中，仅亚洲地区（I2=57%）和欧洲地区（I2=54%）的异质性高于50%；头颈科领域（I2=49%）、癌症治疗领域（I2=42%）以及感染性疾病领域（I2=38%）的异质性为中度，其余七个亚组的异质性则低于30%。根据OCEBM证据等级标准，由于该研究是对回顾性及前瞻性观察性研究的荟萃分析，因此被归为2级证据[25]。

本项荟萃分析明确证明了糖尿病状态与游离皮瓣失败之间存在关联，且这种关联在统计学上和临床意义上都具有显著性（风险比=2.29，绝对风险差异为3.1%）。不过，并非所有纳入分析的90篇文献都显示出糖尿病患者与非糖尿病患者之间具有强烈的统计关联：17篇文献表明糖尿病患者的皮瓣失败风险更高；29篇文献显示出类似趋势但无统计显著性；15篇文献显示相反趋势但同样无统计显著性；1篇文献未发现两组之间存在差异；还有28篇文献因两组均未出现皮瓣失败事件而无法进行风险估算。显然，这种显著的关联引发了关于文献纳入情况是否会影响皮瓣失败率的疑问。实际上，本项荟萃分析得出的三个比率——总体失败率为3.9%，糖尿病患者中的失败率为6.5%，非糖尿病患者中的失败率为3.4%——其实都被低估了。因为那些仅提及皮瓣数量和糖尿病患者数量并报告无皮瓣失败的文献也被纳入了分析范围（糖尿病组和非糖尿病组均无皮瓣失败案例）；而那些提供了相同信息但报告有至少一起皮瓣失败案例、却未说明失败患者是否患有糖尿病的文献则被排除在外。因此，有许多无皮瓣失败案例的文献被纳入了分析范围（在总体分析中占28/90），这虽然增加了纳入的皮瓣总数，却没有增加皮瓣失败的事件数。但由于这些文献未被纳入统计分析（其风险比无法估算），因此并不影响荟萃分析的结果。不过，在计算皮瓣失败率及绝对风险差异时，这些文献仍会被考虑在内。这意味着所报告的绝对风险差异很可能低估了糖尿病对皮瓣失败的影响。

值得一提的是，围手术期血糖控制问题也值得关注。Offodile等人之前的研究[26]仅针对头颈癌病例，发现术后血糖水平与皮瓣失败率无关。Lewcun等人的研究[27]则探讨了术后血糖的影响，同样未发现二者之间存在关联（风险比=0.92，P=0.88）。结合本项荟萃分析的结果，可以推测糖尿病对皮瓣失败的影响更可能是由长期因素而非围手术期血糖水平所导致的。

在糖尿病类型及其并发症方面，只有两篇文献对比了1型糖尿病与2型糖尿病的影响[28,29]，共计36名糖尿病患者参与研究。虽然2型糖尿病患者的皮瓣失败率更高（风险比=3.41），但这一差异并无统计显著性（P=0.12）。Kadam等人的研究[30]则探讨了因糖尿病神经病变而需要接受重建手术的患者情况，但并未发现皮瓣失败现象。没有文献讨论过糖尿病的术前、术中或术后管理方案。有两篇文献[31,32]研究了胰岛素治疗对糖尿病患者的影响，共计80名患者参与研究。虽然接受胰岛素治疗的患者的皮瓣失败率略高（风险比=1.81），但这一差异同样无统计显著性（P=0.62）。

关于非糖尿病合并症是否会影响糖尿病与皮瓣失败之间的关系，相关研究也未能得出明确结论：其一，因为同时存在多种风险因素的情况较为少见；其二，不同文献报告的混杂因素也不一致。根据最常被提及的混杂因素所对应的皮瓣失败率数据（见补充数字资料文件9，链接：https://links.lww.com/JS9/H572），仅有三种因素与皮瓣失败存在轻微关联：高血压（风险比=1.30，P=0.043）、慢性肾病（风险比=1.89，P=0.0245）以及外周血管疾病（风险比=2.01，P=0.0016，这是唯一具有统计显著性的因素），而后两者本身就与糖尿病存在关联。

除了总体分析之外，还针对地理位置、重建的解剖区域、重建适应症以及蒂部直径这四个方面进行了亚组分析。从地理位置来看，亚组分析结果显示存在显著差异（P<0.01），这证明了总体分析结果在不同遗传背景、不同环境风险因素以及不同医疗条件下的人群中同样适用。当然，本项荟萃分析中糖尿病的患病率会因所考虑的地理位置而有所不同，普通人群中糖尿病患者的比例也是如此（见表2）[33]，这主要是由于生活方式和饮食习惯的差异所致。有趣的是，在亚洲和欧洲，普通人群中的糖尿病患病率与本项荟萃分析中的数值差异较大，而在美国这一差异则很小。其原因可能在于美国普通人群中的糖尿病患病率高于亚洲和欧洲，因此因非糖尿病疾病而需要接受游离皮瓣手术的糖尿病患者数量在美国也明显更多。

表2：研究中糖尿病患者比例与普通人群的比较

| 地理区域 | 糖尿病患者比例（%） |
|----------|---------------------|
| 亚洲 | a19.3　中国（大陆）b11.9　中国（台湾）b10.7　印度b10.5　日本b8.1　新加坡b11.4　韩国b9.6 |
| 欧洲 | a10.8　奥地利b5.4　法国b6.5　芬兰b6.9　德国b7.8　意大利b7.7　荷兰b5.0　波兰b8.1　斯洛文尼亚b7.0　瑞士b5.3　英国b7.4 |
| 美国 | a14.2　美国b13.7a本项荟萃分析b普通人群[26] |

另一个值得讨论的话题是按重建解剖区域进行的亚组分析，因为该分析显示不同区域的皮瓣失败率存在显著差异（见表3），这些差异可通过多种原因解释。表3展示了各解剖区域中糖尿病的患病率、皮瓣失败率以及绝对风险差异。

| 解剖区域 | 糖尿病患病率 | 总体皮瓣失败率 | 糖尿病患者中的皮瓣失败率 | 非糖尿病患者中的皮瓣失败率 | 皮瓣失败率的绝对风险差异 |
|----------|--------------|----------------|---------------------------|----------------------------|--------------------------|
| 四肢 | 27.3% | 7.2% | 10.2% | 6.1% | 4.1% |
| 头颈 | 16.9% | 3.7% | 5.4% | 3.3% | 2.1% |
| 乳腺 | 6.9% | 1.0% | 1.1% | 1.0% | 0.1% |
| 全身 | 16.3% | 3.9% | 6.5% | 3.4% | 3.1% |

四肢区域的分析结果并不意外：下肢重建手术的适应症包括因血管状况不佳而需进行的肢体挽救手术以及糖尿病足缺损的修复，而这些情况都与较高的糖尿病患病率密切相关，因此该区域的皮瓣失败率最高（7.2%），糖尿病患者与非糖尿病患者之间的绝对风险差异也最大（4.1%）。

至于头颈区域，由于重建手术多由癌症治疗引发，因此这类手术往往在患有多种合并症的患者身上进行，而这些患者可能还存在不良的健康习惯，如酗酒、吸烟以及不良饮食，这些因素都可能导致皮瓣失败率高达3.7%，绝对风险差异为2.1%。

相比之下，乳腺区域的皮瓣失败率最低，仅为1.0%，绝对风险差异也只有0.1%。这一良好结果可归因于多个因素：首先，乳腺区域的手术主要针对乳腺癌，而乳腺癌的合并症发生率通常低于普通人群；其次，这些患者可能存在合并症，但这可能促使外科医生选择其他替代方案，如局部皮瓣移植、假体植入或放弃重建手术，而其他解剖区域则很少能采用这类方案；最后，乳腺区域的手术患者以女性为主（其他区域的患者性别分布更为均衡），而女性患糖尿病的概率通常低于男性[34]。

值得注意的是，本项荟萃分析中涉及的皮瓣病例大多属于头颈区域（共19805例，占比75.8%），这既是因为该区域有大量相关研究（30篇），也因为其中包含了5篇患者数量最多的研究（共计15922例患者，占头颈区域患者总数的80.4%），而这5篇研究中有2篇使用了全国范围内的数据库数据（分别来自日本和台湾，涵盖10912例患者，占头颈区域患者总数的55%）。出于探索性目的，研究人员又重新进行了头颈区域的亚组分析，排除了这5篇研究，以判断它们是否影响了分析结果。在没有这5篇研究的情况下，头颈区域糖尿病与皮瓣失败之间的关联更为显著（风险比=2.59，99%置信区间为[1.80, 3.74]，P<0.00001），但由于纳入的研究样本数量较少，其99%置信区间也更为宽泛。

在按重建适应症进行的亚组分析中，虽然糖尿病与皮瓣失败之间的关联在所有四种适应症中都存在，但只有在癌症治疗和骨放射性坏死中才具有统计显著性。需要指出的是，按适应症分类后，仅有14556例皮瓣手术（占总体分析中所有皮瓣手术的55.7%）被纳入分析，其中14191例属于癌症治疗相关的病例（即按适应症分类后被研究的皮瓣手术中，有97.5%属于此类）。其他适应症对应的亚组则缺乏足够的统计效力：骨放射性坏死相关研究仅1篇，创伤相关研究3篇（其中1篇无皮瓣失败案例），感染性疾病相关研究7篇（其中3篇无皮瓣失败案例）。

按蒂部直径进行的亚组分析则更为有限。在总共4613例被分析的皮瓣手术中（占总体分析中所有皮瓣手术的17.7%），有4483例属于大口径蒂部皮瓣手术，因此只有大口径蒂部皮瓣手术的亚组才具备足够的统计效力和显著性。

另一个值得注意的点是，尽管研究中对研究变量（糖尿病）和结果变量（皮瓣失败）没有给出明确定义，但这并没有削弱二者之间的关联强度。实际上，就研究变量而言，两种可能的错误分类偏倚都可能导致其对结果影响的减弱，进而使统计显著性降低：其一，未被诊断出糖尿病的患者自然会被归类为非糖尿病患者；其二，有些患者可能会被错误地诊断为糖尿病患者（这类患者多为糖尿病前期患者，而现有研究并未涉及这一诊断类型）。

至于结果变量，我们面临两个问题。首先，目前学术界尚未对“皮瓣失败”这一概念形成统一定义，尽管已有学者尝试对其进行分级分类[35,36]。其次，在本项荟萃分析中，仅有11篇文献对皮瓣失败给出了具体描述或定义，因此在这项针对纳入文献的质量评估中，只有这些文献被视为“结果定义清晰”的文献，这与之前的一项综述[5]的观点不同，那项综述将只要提到“皮瓣失败”就视为“结果定义清晰”。因此，为确保缺乏明确定义不会影响荟萃分析的结果，只有那些将皮瓣失败定义为完全性失败的情况才会被纳入分析，而部分性失败或定义不明确的情况则会被排除。此外，还需要特别注意，将患者再次送回手术室的情况不应被误认为是皮瓣失败。因为患者再次返院做手术可能有许多原因（不仅包括皮瓣失败），而且那些被认为无法挽救的皮瓣失败患者也可能不会被再次送回手术室。在利用NSQIP（美国外科医师学会的国家外科质量改进项目）数据库分析文章时，这一区别尤为重要。该数据库在2010年采用了新的分类方式，从而不再使用“皮瓣失败”这一结果指标[37]；因此，2010年后使用NSQIP数据库的文章会用其他指标来替代“皮瓣失败”（最常见的是再次入住手术室）。为避免混淆，本次元分析仅选择了那些研究对象均为2010年之前的NSQIP相关文章。

结论：据作者所知，这是唯一一项探讨糖尿病对游离皮瓣失败影响且研究范围全面的元分析（即不考虑缺损的解剖位置）。它也是唯一一项比较了不同缺损解剖位置、不同大洲、不同重建指征以及不同皮瓣蒂直径下糖尿病影响的元分析。此外，本研究还指出目前缺乏利用全人群数据库开展的研究——实际上仅找到了三篇此类文章：一篇来自美国（为避免重复统计患者，未纳入主要分析），一篇来自日本，另一篇来自台湾。而使用全人群数据库能够提高研究的代表性，进而增强结果的外在有效性[38,39]以及内在有效性（患者数量更多，偏差风险更低，统计显著性更高）。

随着全球范围内糖尿病患病率的上升以及人们对游离皮瓣手术需求的增加，进一步研究糖尿病与游离皮瓣失败之间的关联显得十分重要。这不仅有助于外科医生及医患之间更好地了解当前和未来糖尿病在游离皮瓣手术中的影响，也对公共卫生管理部门具有重要的参考价值。