OAT-RCT研究：肥胖症抗凝血栓预防随机对照试验方案

《International Journal of Surgery Protocols》：The OAT-RCT study: the obesity anticoagulation thromboprophylaxis randomized controlled trial protocol

　　背景：静脉血栓栓塞症是减肥手术后的常见且严重的并发症，大多数病例发生在患者出院后。低分子量肝素是该人群中最常用的抗凝药物。依诺肝素和替扎肝素都被广泛使用，但现有证据表明，相当比例的肥胖患者使用这两种药物都无法达到预期的抗Xa活性水平。目前尚无针对减肥手术患者进行的、具有足够样本量的前瞻性头对头随机试验来比较这两种药物的效果。

方法/设计：OAT-RCT是一项在爱尔兰都柏林圣文森特大学医院开展的单中心、前瞻性、开放标签、平行组随机对照试验。接受腹腔镜袖状胃切除术或胃旁路手术的成年患者将按1:1的比例随机分配到两组：一组接受基于体重的替扎肝素治疗（A组），另一组接受按体重分层的依诺肝素治疗（B组），治疗时间为术后21天。主要评估指标为患者在术后第二天、第三次给药后3–5小时时达到预防性抗Xa活性水平（0.2–0.4 IU/mL）的比例。次要评估指标包括30天内的出血事件发生率、VTE发生率、低于或高于预防水平的抗Xa活性比例、抗Xa活性与体型的关联程度、药物不良反应，以及术后6周通过经过验证的TSQM-9问卷调查得到的患者对治疗的满意度。根据正式的统计功效计算，该试验需要180名参与者（每组90人）。

讨论：OAT-RCT是首个具有足够样本量的头对头随机对照试验，用于比较替扎肝素和依诺肝素在减肥手术中预防VTE方面的效果。该试验的结果将为这一快速增长的外科手术人群提供高质量的I类证据，从而帮助制定基于证据的用药指南。

引言：减肥手术是治疗严重肥胖及其相关并发症最有效且持久的方法[1,2]。全球范围内进行的减肥手术数量持续增加，其中腹腔镜袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路手术是最常见的两种手术方式[3]。尽管外科手术技术不断改进，术后恢复流程也有所优化，但静脉血栓栓塞症仍然是减肥手术后的最严重并发症之一，也是导致患者死亡的主要原因之一[4,5]。据报道，减肥手术后的VTE发生率为：深静脉血栓形成0.4%–3%，肺栓塞0.3%–2%[6,7]。尤为关键的是，超过80%的VTE病例发生在患者出院后，通常是在术后30天内，这凸显了延长药物预防时间的重要性[8,9]。在大量登记研究中，肺栓塞一直是减肥手术后30天内患者死亡的主要原因。肥胖本身通过多种病理生理机制成为VTE的独立风险因素，包括因腹腔压力升高导致的静脉淤滞、炎症状态和血液高凝倾向、脂肪因子失调以及内皮功能异常[10,11]。腹腔镜减肥手术所需的腹膜充气状态以及反向特伦德伦堡体位会进一步加重静脉淤滞和下肢血液回流障碍，从而增加手术期间的血栓形成风险。低分子量肝素通过抗凝血酶介导的方式抑制Xa因子，从而发挥抗凝作用[12]。ASMBS 2021年的指南规定，连续第三次给药后3–5小时，抗Xa活性水平应保持在0.2–0.4 IU/mL之间[5]。然而，由于严重肥胖患者的分布容积增大、肾脏清除功能改变、Xa因子活性升高以及皮下吸收异常，低分子量肝素的药代动力学特征会发生显著变化，这使得固定剂量方案在该人群中的应用效果难以预测[13,14]。尽管如此，许多临床指南仍推荐基于正常体重人群制定的固定剂量或按BMI分层的给药方案，而这些方案可能并不适用于接受减肥手术的患者。依诺肝素是围手术期最常用的低分子量肝素。在圣文森特大学医院，体重不超过150公斤的患者每天需注射40毫克依诺肝素两次，体重超过150公斤的患者则每天需注射60毫克，均需在术后21天内皮下注射。这种按体重分层的给药方案是基于我们医院之前进行的一项初步研究制定的（伦理审批号：RS22-017，参与人数20人），该研究显示有52.2%的患者达到了预防性的抗Xa活性水平[15]。随后，我们医院又对51名接受减肥手术的患者进行了基于体重的替扎肝素治疗的观察性初步研究。选择替扎肝素是因为它最近有了针对体重极端值患者的给药指南（每天50抗Xa IU/公斤体重，单次给药）。这项初步研究显示，有47.1%的患者达到了预期的预防性抗Xa活性水平，这再次表明现有的给药方案对该人群来说并不够理想（伦理审批号：RS25-035，参与人数51人）。我们团队还进行了一项系统评价和元分析，汇总了多项关于在减肥手术中使用按体重分层给药的依诺肝素的研究数据，估计其预防性抗Xa活性水平为0.68。虽然这一数值优于未根据体重调整的给药方案，但仍说明仍有相当比例的患者未能达到理想的预防效果。2021年的ASMBS指南承认，目前关于减肥手术中最优的抗凝药物、剂量、给药时机及持续时间的高质量I类证据极为缺乏[5,16]。目前尚无针对该人群的、具有足够样本量的前瞻性随机试验来比较替扎肝素和依诺肝素的效果。OAT-RCT正是为填补这一证据空白而设计的。本研究选择抗Xa活性水平作为主要评估指标，而非VTE发生率等临床终点。虽然已有研究显示减肥手术后的VTE发生率较低（深静脉血栓形成0.4%–3%，肺栓塞0.3%–2%），但要检测两种预防方案在降低VTE发生率方面的差异，所需的样本量远远超过单个研究中心所能承担的范围。因此，本研究选择ASMBS推荐的预防性抗Xa活性范围（0.2–0.4 IU/mL）作为替代指标，这一指标既符合指南要求，又能确保试验具有足够的统计功效，同时也要认识到，即使达到目标抗Xa活性水平，也不一定能相应降低临床上的VTE或出血风险。更广泛地说，目前对于该人群中最优的抗凝药物、剂量及给药时长仍不存在共识；在开展以临床结果为导向的试验之前，首先需要从药效学角度确定最优的给药方案。

主要假设：在接受腹腔镜减肥手术的患者中，基于体重的替扎肝素与按体重分层的依诺肝素相比，能在达到预防性抗Xa活性水平方面产生统计学上的显著差异。

方法：研究目标
主要目标：确定在接受腹腔镜减肥手术的患者中，基于体重的替扎肝素与按体重分层的依诺肝素在使患者达到预防性抗Xa活性水平（第三次给药后3–5小时时抗Xa活性水平为0.2–0.4 IU/mL）方面的差异是否具有统计学显著性。
次要目标：比较两组患者在术后30天内出现具有临床意义的出血事件的发生率；比较两组患者在术后30天内发生VTE（深静脉血栓形成和/或肺栓塞）的事件发生率；确定两组患者中抗Xa活性水平低于预防水平（<0.2 IU/mL）和高于预防水平（>0.4 IU/mL）的患者比例；探讨抗Xa活性水平与BMI、总体重以及手术类型之间的关联；记录每种低分子量肝素所引发的不良反应；在术后6周，使用经过验证的药物治疗满意度问卷（TSQM-9）评估并比较患者对治疗的依从性、注射部位耐受性以及整体满意度。

研究设计：OAT-RCT是一项在爱尔兰都柏林4区埃尔姆帕克的圣文森特大学医院开展的单中心、前瞻性、平行组、开放标签随机对照试验。该试验的设计遵循SPIRIT 2025指南中关于临床试验方案报告的要求。由于两种研究用药物是不同的、带有不同品牌标识的注射制剂，其注射剂量和给药频率也存在差异，因此无法对患者和临床护理团队实施盲法，故该研究为开放标签设计。负责检测抗Xa活性水平的实验室分析人员将不知道患者的用药分组情况，而研究统计师则要在主要分析完成之前保持盲态，分析过程将遵循预先设定好的、不可更改的统计分析计划。研究设计示意图见图1。

主要和次要评估指标
主要评估指标：根据ASMBS 2021年指南的规定，在术后第二天、第三次给药后3–5小时，测量患者达到预防性抗Xa活性水平（0.2–0.4 IU/mL）的比例。
次要评估指标包括：
术后30天内出现具有临床意义的出血事件的发生率（包括轻度出血和重度出血，均依据ISTH标准分类）；
术后30天内经标准临床影像学检查（双功超声或CT肺动脉造影）确诊的VTE发生率；
达到低于预防水平（<0.2 IU/mL）和高于预防水平（>0.4 IU/mL）抗Xa活性水平的患者比例；
抗Xa活性水平与BMI、总体重以及手术类型之间的皮尔逊相关系数或斯皮尔曼相关系数；
由低分子量肝素引发的不良反应，包括注射部位反应（疼痛、淤青、红斑、血肿）；
术后6周的TSQM-9量表评分（包括有效性、便利性和整体满意度，每个维度得分范围为0–100分），以及患者自我报告的用药依从性和注射部位反应情况。

重大出血的定义：依据国际血栓与止血学会的标准，重大出血是指术后30天内出现的明显出血症状，且需要满足以下任一条件：（1）致命性出血；（2）重要器官或身体部位出现有症状的出血；（3）血红蛋白水平下降≥2.0克/升，或需要输注≥2单位的血液；（4）手术部位出血，需要再次进行手术干预[17]。

研究对象
纳入标准：
年龄≥18岁；
BMI≥40千克/平方米，或者BMI≥35千克/平方米且存在至少一种与肥胖相关的并发症（2型糖尿病、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停、血脂异常或非酒精性脂肪肝病）；
计划在圣文森特大学医院接受腹腔镜袖状胃切除术或胃旁路手术；
具备签署书面知情同意书的能力。

排除标准：
因任何疾病而正在接受抗凝治疗；
对替扎肝素、依诺肝素、肝素或任何肝素衍生物存在已知过敏或超敏反应，包括有肝素诱导性血小板减少症的病史；
存在其他不适合使用低分子量肝素治疗的禁忌症；
严重肾功能损害（肾小球滤过率<30毫升/分钟/1.73平方米）；
存在已知的血液系统疾病或凝血功能障碍；
在研究期间处于怀孕、哺乳期或计划怀孕状态；
存在活动性重大出血情况，或者根据主治医生的判断存在较高的出血风险；
无法签署书面知情同意书；
在入组前30天内正在参与其他介入性临床研究。

无法签署书面知情同意书这一排除标准是基于方法和监管要求而非临床判断而设定的：根据《赫尔辛基宣言》和ICH-GCP指南，参与介入性随机试验并接受某种研究用药物的治疗，必须要有有效的知情同意书。那些无法签署同意书的患者仍可继续在试验之外接受医院常规的抗凝治疗（即圣文森特大学医院的现行治疗方案），不会因为这一排除标准而被剥夺接受抗凝治疗的权利。

随机化与盲法处理：符合条件的参与者将按1:1的比例随机分配到替扎肝素组（A组）或依诺肝素组（B组）。随机化工作将通过Sealed Envelope网站（www.sealedenvelope.com）完成，该网站能够生成随机分配序列，并提供安全、可审计且无法篡改的保密措施。为了在整个试验过程中保持各组的均衡性，将采用块随机化方法，随机设置不同的块大小（4和6），且块大小不会告知招募团队。分配信息的保密工作将在Sealed Envelope平台上直接处理。只有在确认患者已签署书面知情同意书后，才会向负责招募的临床医生透露该患者的分配组别。该系统还会生成包含所有分配信息的带时间戳的审计日志，日志副本将保存在项目负责人持有的研究资料中[18]。由于两种研究用药物的包装、注射剂量和给药频率存在差异，因此无法实施盲法。负责检测抗Xa活性水平的实验室分析人员和研究统计师将在主要分析完成之前一直保持盲态[19]。两种治疗方案的详细信息见表1。

表1 治疗方案对比
A组：替扎肝素
B组：依诺肝素
药物名称：Innohep?（LEO Pharma公司生产）、Clexane?（Sanofi公司生产）
剂量：按总体重计算，50抗Xa IU/公斤体重，皮下注射，每日一次
不同体重范围下的具体剂量：体重≤150公斤时，每日两次，每次40毫克；体重＞150公斤时，每日两次，每次60毫克
给药途径：皮下注射（腹部）
给药途径：皮下注射（腹部）
治疗持续时间：术后21天
治疗持续时间：术后21天
开始给药时间：术后第一天
开始给药时间：术后第一天
药物批准情况：PA 46/60/240毫克剂型：PA 50/8/1；60毫克剂型：PA 50/8/2
监测指标：术后第二天、第三次给药后3–5小时检测抗Xa活性水平
监测指标：术后第二天、第三次给药后3–5小时检测抗Xa活性水平
抗Xa活性检测：抗Xa活性是该研究的主要实验室检测指标。将在术后第二天、第三次给药后3–5小时抽取静脉血样（约5毫升，使用抗凝管采集），这些样本将存放在圣文森特大学医院的内科实验室，每隔2–3周批量进行分析；如果检测结果出现明显异常，会及时通知临床团队。如果临床怀疑存在VTE，存储的样本将立即送检进行分析，诊断和治疗将按照圣文森特大学医院的常规流程进行，不会因试验而延误。

TSQM-9患者自我报告结局指标：TSQM-9是一种经过验证的9项量表，可分别从有效性、便利性和整体满意度三个维度生成评分（每个维度的评分范围为0–100分），并且在不同的治疗领域中都表现出良好的内部一致性和结构有效性。此外，患者还需要回答两个补充问题，分别是关于自我报告的用药依从性（包括漏服药的情况及原因）以及注射部位的反应情况。完成这项评估是自愿的，大约需要5到10分钟，可在6周后的门诊就诊时进行[20,21]。计划的时间表概要见表格2。

**表格2：就诊安排与数据收集**
| 就诊时间 | 流程 | 是否与研究相关 |
|----------|------|----------------|
| 术前门诊/入院前评估 | 资格筛查，依据纳入/排除标准判断是否合格 | 是 |
| 提供用简单英语编写的参与者信息手册 | 获取书面知情同意书（或推迟到手术当天早上签署） | 是 |
| 收集基线数据：年龄、性别、BMI、体重、身高、种族、手术类型、合并症、当前用药情况、吸烟状况 | | |

**手术当天**
- 确认资格并核实知情同意情况 | 是 |
- 随机分组：通过密封信封随机分配 | 是 |
- 开始使用低分子量肝素，从术后第一天开始给药 | 是 |

**术后第二天**
- 在第三次低分子量肝素给药后3到5小时抽取血液样本（约5毫升静脉血），同时进行常规术后血液检测 | 是——与常规检测同步再抽取一份样本 |
- 样本存放在圣文森特大学医院；每2到3周进行一次批量抗Xa因子分析 |
- 若临床怀疑存在深静脉血栓/肺栓塞，则加快分析速度 |
- 记录不良事件及出血情况 | |

**术后2周**（电话沟通）
- 电话评估：低分子量肝素用药依从性、漏服情况、不良事件、VTE症状（腿部肿胀/疼痛；呼吸困难/胸痛）、注射部位反应、出血情况 | 是 |

**术后6周**（常规门诊）
- 常规减肥手术术后随访就诊（所有患者均需前往，无论是否参与研究） | 部分涉及——常规门诊检查+研究问卷调查 |
- 评估不良事件、出血情况及VTE状况 |
- 使用TSQM-9问卷以及额外的用药依从性/注射部位问卷（自愿填写，耗时约5到10分钟） | |

**功效分析与样本量计算**
样本量是通过G*Power 3.1版本进行的计算，采用双侧z检验来比较两个独立比例之间的差异。根据我们对其它研究的系统评价和荟萃分析结果，按体重分层的依诺肝素预防性使用率为0.68；而我们机构试点研究中，基于体重的替扎肝素预防性使用率为0.47。两者之间有21个百分点的具有临床意义的绝对差异，因此计算得出，每组需要86名参与者，才能在双侧α值为0.05的情况下，具备80%的把握度检测出这一差异。考虑到可能会有5%的参与者退出或无法继续随访，最终需要招募180名参与者（每组90名）[22]，预计招募工作将在6到12个月内完成。

**统计分析**
统计分析将使用IBM SPSS Statistics 32版本进行。在揭盲分组之前，会预先制定、批准并锁定盲法统计分析计划。主要分析将采用意向性治疗原则，同时也会进行符合预设条件的敏感性分析。

**主要终点**
将使用卡方检验或费希尔精确检验，比较两组患者达到预防性抗Xa因子水平的比例。组间比例差异将连同95%置信区间一起报告。

**次要终点**
连续型结局数据将根据其正态性，使用独立样本t检验或曼-惠特尼U检验进行比较；分类型结局则采用卡方检验或费希尔精确检验。将使用皮尔逊相关系数或斯皮尔曼相关系数，探讨抗Xa因子水平与连续变量（BMI、体重、肌酐清除率）之间的关联。TSQM-9各维度得分将以中位数（四分位距）的形式呈现，并通过曼-惠特尼U检验进行比较。

**多变量分析**
将使用二元逻辑回归分析，探讨未能达到预防性抗Xa因子水平的独立影响因素，同时调整临床相关的协变量（BMI类别、手术类型、年龄和性别）。将报告比值比及其95%置信区间。统计显著性标准为双侧P值小于0.05。结果报告将遵循2025年CONSORT指南中关于平行组随机对照试验的要求[23]。

**伦理问题**
**伦理审批与实施**
OAT-RCT的研究设计及实施均遵循《赫尔辛基宣言》以及1996年ICH制定的《良好临床实践三方协调指南》的原则[24,25]。该研究方案已获得圣文森特医疗集团伦理委员会的批准（编号RS 26-029）。这两种药物目前均在圣文森特大学医院的用药清单中。该试验方案已在ClinicalTrials.gov网站上公布（编号NCT07559643）。

**知情同意**
符合条件的患者将在术前体重管理门诊或入院前评估时被筛选出来并联系。患者会收到一份用简单英语编写的参与者信息手册。参与者将有至少24小时的考虑时间，在此期间可与家人或全科医生讨论该研究。也可选择在手术当天早上签署知情同意书。在任何研究操作开始之前，都会获取书面知情同意书，其中明确包含根据2018年《数据保护法》（第36(2)条）（健康研究）法规以及HSE国家知情同意政策，允许对数据进行处理。参与研究是完全自愿的，退出研究不会影响患者的临床护理。

**数据保护与保密性**
所有个人数据都将按照2016/679号GDPR法规以及2018年《数据保护法》（第36(2)条）（健康研究）法规的要求进行处理[26]。圣文森特大学医院是唯一的 数据控制方。参与者在入组时会被赋予化名；可识别信息则保存在仅研究负责人可访问的受限日志中。数据将在研究结束后保留5年。所有参与者在入组时都会获得一个唯一的研究编号。所有研究记录都会使用这个编号；可识别信息则保存在另一个仅研究负责人可访问的受限患者身份日志中。

**患者与公众的参与**
从研究一开始，就注重让患者和公众参与进来。研究团队与爱尔兰肥胖患者联盟（ICPO）进行了合作，该组织是一个由志愿者组成的非营利性、以患者为主导的机构，致力于为全爱尔兰的肥胖及超重人群提供支持与倡导。ICPO是爱尔兰国内在肥胖问题上的主要患者代表组织，积极参与全国乃至欧洲层面的肥胖研究、临床指南制定以及健康政策倡导工作。在研究设计阶段，就征求了ICPO代表的意见，他们就研究问题、研究流程的合理性以及研究内容提出了反馈。具体而言，ICPO代表确认，减肥手术后的最佳抗凝预防措施以及出院后发生血栓的风险，对于那些正在考虑或已经接受减肥手术的肥胖患者来说，具有直接的重要意义。他们还强调，研究相关沟通应使用不带歧视性、以患者为中心的表达方式，这些反馈也被纳入了所有面向患者的文件中。研究完成后，研究结果将以通俗易懂的摘要形式告知参与者以及ICPO的所有成员。所有基于此项研究发表的成果都会提及ICPO的贡献。

**资金来源与利益冲突**
该研究由都柏林大学外科系资助。本研究未寻求也未接受任何制药行业的资金支持。替扎肝素（LEO Pharma公司生产）和依诺肝素（Sanofi公司生产）的制造商均未参与本研究的设计、数据收集、分析、解读或论文撰写工作。没有研究者从LEO Pharma或Sanofi公司获得过演讲费、咨询费、顾问报酬或研究经费。资助方都柏林大学并未参与本研究的设计，将来也不会参与数据收集、分析、解读或是否发表研究的决策。

**讨论**
OAT-RCT是一项首次具有足够样本量的前瞻性、头对头随机对照试验，旨在比较两种药物在腹腔镜减肥手术后的VTE预防效果，其设计遵循2025年SPIRIT指南[27]和2025年CONSORT指南[23]的要求。我们团队之前的两项机构内试点研究，以及一项系统评价和荟萃分析表明，相当比例的减肥手术患者使用这两种药物后，都无法达到预防性的抗Xa因子水平，这一现象凸显出了重要的证据缺口，而本项研究正是为填补这一缺口而设计的[15]。这些结果反映出，在这一日益增多的接受手术的人群中，VTE风险的药物治疗方面存在一个严重且未被充分重视的空白。

根据2021年ASMBS指南，选择在第三次给药后3到5小时的抗Xa因子水平作为主要终点，因为这一时间点对应着稳定状态下的药物最大药效。应ICPO的建议，将TSQM-9问卷作为与患者相关的次要终点，因为该问卷表明，患者在出院后能否坚持21天自行皮下注射药物，是决定实际预防效果的重要因素，而仅靠实验室检测指标是无法全面反映这一情况的。虽然开放标签设计存在一定的局限性，但它更符合比较两种不同注射药物的实际情况——实验室检测和统计分析将会在盲法条件下进行，以此降低检测偏差和性能偏差的影响。

OAT-RCT将为减肥手术后的VTE预防选择替扎肝素还是依诺肝素提供首个第一类证据，从而直接为国内外临床指南和处方实践提供参考。尽管开放标签设计存在局限，但它确实反映了两种不同注射药物在给药装置、给药频率和外观上存在差异的现实情况。负责检测抗Xa因子水平的实验室分析人员将不知道患者的分组情况，而且盲法统计分析计划也将在主要分析之前锁定，从而降低性能偏差和检测偏差的风险。

目前，国际上尚无关于减肥手术后的最佳药物类型、剂量或用药时长的统一共识，由于缺乏高质量的对比数据，临床实践中的做法也存在很大差异[28]。在能够设计出具有足够样本量的试验，以检测VTE或严重出血等临床结局的差异之前，首先需要明确哪种给药策略能够可靠地使患者达到预期的抗Xa因子目标水平。OAT-RCT旨在通过药效学依据确定更优的给药策略，为未来开展具有足够样本量的多中心试验、直接评估临床结局奠定基础。需要注意的是，不能直接假设抗Xa因子水平与临床结局之间存在因果关系，这也是将抗Xa因子作为主要终点的固有局限性。OAT-RCT的设计目的是检测达到预防性抗Xa因子水平的患者比例是否存在差异，而非检测VTE或出血发生率是否存在差异；因此，相关的临床次要终点样本量不足，应将其视为探索性结果，用于提出新的假设，而非用于确证结论。

**局限性**
本研究存在若干局限性。首先，主要结局指标（抗Xa因子水平）是一种替代性标志物，而非真正的临床终点指标；虽然抗Xa因子是ASMBS 2021指南推荐的用于监测低分子量肝素预防效果的指标，但无法直接认为两组患者在抗Xa因子水平上的差异，就会转化为VTE或出血发生率的差异。举例来说，根据该研究人群报告的VTE发生率（深静脉血栓为0.4%至3%，肺栓塞为0.3%至2%），如果假设具有临床意义的相对风险降低率为20%，那么要直接检测VTE发生率差异的试验，每组需要大约13,000到14,000名参与者，这样的样本量在单中心研究中是不现实的，这也进一步说明了在此阶段选择抗Xa因子作为实用替代性主要终点的合理性。其次，由于该研究主要是为了检测抗Xa因子水平这一主要终点，相关的临床次要终点（VTE发生率、出血情况）的样本量不足，因此相关研究结果应被视为探索性数据。第三，虽然由于两种药物的给药装置和剂量安排不同，必须采用开放标签设计，但这会带来性能偏差的风险，我们已通过让实验室分析人员和统计人员保持盲法，尽力降低这一风险。最后，由于这是一项单中心研究，其结果在其他医疗机构和不同手术人群中的推广性可能有限。