T2–T3ab、N0、M0期直肠癌患者接受化学放疗与局部切除术或全系膜直肠切除术后的肠道功能障碍（LARS）及生活质量：TAUTEM随机临床试验

《International Journal of Surgery》：Bowel dysfunction (LARS) and quality of life after chemoradiotherapy and local excision versus total mesorectal excision in T2–T3ab, N0, M0 rectal cancer: the TAUTEM randomized clinical trial

　　背景：在局部直肠癌（cT2–cT3a–b，N0，M0）治疗后，肠道功能障碍与生活质量是决定长期预后的关键因素。全直肠系膜切除术虽能有效控制肿瘤，但可能带来严重的功能损害。结合化疗放疗与局部切除的保留器官策略或许能改善功能状况，但目前基于患者自我报告的长期数据仍较为有限。

材料与方法：TAUTEM是一项多中心、前瞻性、开放标签、3期、随机、非劣效性试验，旨在比较T2–T3ab、N0、M0期直肠癌患者接受化疗放疗后联合经肛门内镜下微手术与标准全直肠系膜切除术的疗效。在最终治疗结束后≥24个月，通过低前切综合征评分评估长期肠道功能。生活质量则通过EORTC QLQ-C30、QLQ-CR38量表以及卡诺夫斯基体能状态评分在治疗前后进行评估。分析采用修正后的意向性治疗组和符合方案组数据。

结果：在173名随机分配的患者中，有162名纳入修正后的意向性治疗组分析（每组81人）。在102名符合条件患者中，96人可进行长期LARS评分评估，中位随访时间为87.5个月。化疗放疗联合经肛门内镜下微手术组的整体生活质量优于标准全直肠系膜切除术组（中位数分别为83.3 vs 66.7，P=0.02）。此外，前者形成永久性造口的比例也更低（7.4% vs 28.4%）。重大LARS发生率在化疗放疗联合经肛门内镜下微手术组也明显低于后者（7.7% vs 36.4%，P=0.001），且无LARS比例更高（80.8% vs 47.7%，P=0.001）。各项症状指标方面，化疗放疗联合经肛门内镜下微手术组也更具优势。

结论：与全直肠系膜切除术相比，化疗放疗联合经肛门内镜下微手术术式能显著减少长期肠道功能障碍，提升生活质量，同时降低永久性造口形成率。这些结果为部分早期直肠癌患者采用保留器官的治疗策略提供了依据。对患者报告的结果（QLQ量表）的分析是在不知晓治疗组和研究地点的情况下进行的。统计分析采用改良意向性治疗集和符合方案集进行分析。对于EORTC QLQ-C30和QLQ-CR38量表，首先计算各项目的平均值以得到原始分数，再根据评分手册将其线性转换为0–100分制[27]；那些有少于30%项目完成的患者被排除在外[22]。定量变量根据情况以均值（标准差）或中位数（四分位距）呈现，分类变量则以例数（百分比）表示。组内比较（治疗前后的对比）采用配对t检验，若假设不成立则使用Wilcoxon符号秩检验。组间比较则采用t检验，若假设不成立则使用Mann-Whitney U检验。对于两个以上独立组之间的比较，则使用Kruskal-Wallis检验。分类变量则通过χ2检验或Fisher精确检验进行分析。在分析之前会先验证模型假设。为确定与严重LARS相关的因素，我们采用了二元逻辑回归分析（正向似然比法）。在单变量分析中P值小于0.20的变量才有资格纳入多变量模型中。分析结果以调整后的比值比及95%置信区间和双侧P值的形式呈现。模型性能则通过-2对数似然值、似然比χ2值、Nagelkerke R2值以及分类准确率来评估。

反应性分析通过三种指标来评估健康相关生活质量对治疗的反应程度：CID、Osoba的主观重要性问卷（SSQ）[1,16]，这些指标用于衡量各量表从基线到随访时的变化程度，变化程度被分为可忽略（0–4）、轻微（5–10）、中度（11–20）或显著（>20）。SRM[17]则是将平均变化量除以变化的标准差，其解读标准与Cohen的标准一致（可忽略≤0.20；轻微0.21–0.50；中度0.51–0.80；显著>0.80）[28]。Cohen的ES[18]则是将平均变化量除以基线时的标准差，其解读标准也与SRM相同。这些互补的指标有助于判断统计显著性并量化临床意义。为了便于直观展示，还制作了总结QLQ-C30、QLQ-CR38、Karnofsky评分以及LARS结果的雷达图。为提高可读性，症状量表进行了反向转换（100 - 分值），这样距离中心越远表示功能越好。

患者群体与随访时间在2010年7月至2021年10月期间，共有364名患者在17家参与研究的医疗机构接受了评估；其中191人在随机分组前就被排除。最终有173名患者被随机分配：87人接受TME治疗，86人接受CRT-TEM治疗。随机分组后，TME组有6名患者、CRT-TEM组有5名患者被排除，因此改良意向性治疗集中有81名患者属于每组。在符合方案集里，所有的81名TME患者和66名CRT-TEM患者都被纳入分析范围[10,11]。详细的流程图见图1。此前的研究已经报道了主要肿瘤学终点结果，表明在局部控制方面CRT-TEM与TME相比并无劣势，且无病生存率和总生存率也相当[11]。短期肿瘤学结果也在其他文献中有所发表[10]。总体而言，问卷回复率为83.6%（包括QLQ-C30、QLQ-CR38和Karnofsky量表）；那些有少于30%项目完成率的问卷被排除在外。从基线到治疗后评估的中位间隔时间为8个月（四分位距为4个月）：TME组为7个月（在手术后或造口闭合后进行评估），CRT-TEM组为10个月（在化疗放疗前进行基线评估）（详见补充数字内容图1，链接：https://links.lww.com/JS9/H578）。

永久性造口状况与长期肠道功能在最终手术和/或造口闭合后至少24个月时，所有没有永久性造口的符合条件的患者都接受了回访（时间在2025年5月至9月之间）。在改良意向性治疗集的161名患者中，有30人死亡，29人有了永久性造口，因此还有102名患者符合条件；其中96人（94%）完成了评估。中位随访时间为87.5个月（四分位距为44个月，范围为38–168个月）。死亡原因包括直肠癌相关死亡以及其他原因导致的死亡，这与之前的TAUTEM长期肿瘤学分析结果一致[11]。在102名没有永久性造口的符合条件的患者中，未完成评估的情况较为少见（6/102），原因是患者未回应调查。在最后一次随访时，改良意向性治疗集中，TME组有23/81名患者（28.4%）存在永久性造口，而CRT-TEM组则为6/81名患者（7.4%）（见表3）。

LARS结果LARS评估仅针对没有永久性造口的患者进行。与TME治疗相比，CRT-TEM治疗之后出现严重LARS的情况明显较少（7.7%对比36.4%，P=0.001），而CRT-TEM组中没有LARS的情况则更为常见（80.8%对比47.7%，P=0.001）。CRT-TEM治疗后的LARS总得分中位数也明显更低（7对比22.5，P<0.001）。在各项具体指标的分析中，CRT-TEM治疗在排气失禁（P<0.001）、排便频率（P=0.02）、粪便聚集现象（P<0.001）以及急迫感（P=0.004）方面表现更好，而液体粪便失禁方面的改善趋势并不显著（P=0.08）。在TME治疗组中，以失禁为主和以排便频率为主的两类LARS表现均更为常见（两者P值均<0.001；见图2a）。符合方案集中的分析结果也与此一致（见表3）。图表2. 开放式多媒体格式改良意向性治疗集中的治疗后结果，对比了TME与CRT-TEM的治疗效果。(a) 低前切除综合征（LARS）的术后分布/评分。(b–c) EORTC QLQ-C30的功能和症状量表，以及Karnofsky体能状态评分。(d–e) EORTC QLQ-CR38的功能和症状量表。数值为术后中位数。CRT-TEM指化疗放疗联合经肛门内镜下微手术；TME指全直肠系膜切除术；mITT指改良意向性治疗集；LARS指低前切除综合征；EORTC QLQ-C30/QLQ-CR38指欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷C30/结直肠疾病38版。

CRT-TEM治疗后的完整TME手术（改良意向性治疗子组）如图1所示，CRT-TEM组中有13名患者最终接受了完整TME手术（其中3人是因为CRT治疗后MRI复查发现病情进展，2人是因为手术过程中技术上需要转换手术方式，8人是因为内镜下手术后的病理情况不佳）。只有1名患者需要接受腹会阴联合切除术。在这13名患者中，有2人（15.4%）出现了永久性造口。由于LARS评估仅针对没有永久性造口的患者，因此有11名患者符合LARS评估的条件，其中7名患者提供了LARS量表数据。关于完成TME手术子组的长期LARS结果详见补充数字内容表1，链接为：https://links.lww.com/JS9/H579，该表与相应的改良意向性治疗集功能评估组数据一同呈现（TME组和CRT-TEM组）。

严重LARS的预测因子在单变量分析中，与严重LARS相关的因素包括性别、术前肿瘤大小、治疗组别、术后并发症情况以及综合并发症指数，这些因素都被纳入多变量模型中进行分析（详见补充数字内容表2，链接：https://links.lww.com/JS9/H580）。在多变量分析中，与CRT-TEM相比，TME治疗与严重LARS存在独立关联（调整后的比值比为14.13，95%置信区间为2.20–90.88，P=0.005）。没有术后并发症的情况具有保护作用（调整后的比值比为0.01，P=0.008），而较大的术前肿瘤大小则与严重LARS呈负相关（调整后的比值比为0.30，P=0.023）。模型的整体表现良好（似然比χ2值为28.29，P<0.001；-2对数似然值为47.99；Nagelkerke R2值为0.497；分类准确率为86.1%）（详见补充数字内容表3，链接：https://links.lww.com/JS9/H581）。

生活质量（EORTC QLQ-C30和QLQ-CR38）整体与功能性生活质量（EORTC QLQ-C30）在基线时，两组患者的QLQ-C30评分和Karnofsky评分相当。在改良意向性治疗集分析中，TME治疗导致患者的整体健康状况、身体功能、角色功能和社会功能出现显著恶化，同时疲劳、疼痛、腹泻以及经济负担也会加重。效应大小指标显示，这些变化大多属于中度程度（见表1；详见补充数字内容表4，链接：https://links.lww.com/JS9/H582）。相比之下，CRT-TEM治疗并未导致整体功能下降，反而使患者的角色功能（P=0.04）和情绪功能（P=0.005）有所改善。CRT-TEM治疗组患者的整体健康状况显著更好（中位数为83.3，而TME组为66.7，P=0.02）。TME治疗后的Karnofsky评分显著下降，而CRT-TEM治疗后的评分则保持稳定，两组的效应大小趋势也一致。在多个评估维度上，组间比较均显示CRT-TEM治疗更具优势。详细结果见表1、图2b–c、补充数字内容表4（链接：https://links.lww.com/JS9/H582）以及补充数字内容图2（链接：https://links.lww.com/JS9/H578）；符合方案集的分析结果也与此一致（详见补充数字内容表5，链接：https://links.lww.com/JS9/H583，以及补充数字内容图3，链接：https://links.lww.com/JS9/H578）。

疾病特异性生活质量（EORTC QLQ-CR38）基线时，两组的QLQ-CR38评分相当。在改良意向性治疗集分析中，TME治疗导致患者的身体形象、泌尿系统症状以及与性别相关的症状出现显著恶化，其中包括男性相关问题（P=0.002）和性体验问题（P=0.007）（见表2）。从CID/ES/SRM指标来看，化疗相关症状、排便问题、男性相关问题以及性体验方面的下降尤为明显（见图2d–e；详见补充数字内容图4a–b，链接：https://links.lww.com/JS9/H578；见表2）。在组间比较中，男性相关问题和女性相关问题的改善均未达到统计学上的显著水平（分别为P=0.09和P=0.70），这可能是因为回答性别相关问题的人数较少。相比之下，CRT-TEM治疗在大多数领域均未出现显著的功能恶化，其效应大小多为轻微或可忽略不计，不过患者的性功能以及女性相关症状有所改善（详见补充数字内容图4c–d，链接：https://links.lww.com/JS9/H578）。治疗后比较显示CRT-TEM治疗的优势更为明显，患者的身体形象更好，排便问题也更少（见图2d–e；见表2；详见补充数字内容表6，链接：https://links.lww.com/JS9/H584）。符合方案集中的分析结果也与此一致（详见补充数字内容表7，链接：https://links.lww.com/JS9/H585；详见补充数字内容图5a–d，链接：https://links.lww.com/JS9/H578）。

LARS与生活质量之间的关系患有严重LARS的患者，其整体健康状况更差，身体功能、角色功能和社会功能也更低，同时还会面临更高的症状负担——尤其是疲劳、疼痛、腹泻和失眠等问题。在QLQ-CR38量表上，严重LARS与更差的身体形象、更多的肠道症状（尤其是与排便相关的症状），以及更差的泌尿系统和性功能相关。Karnofsky体能评分也显著更低。大多数关联关系的效应大小都属于轻微到中度水平（详见补充数字内容表2，链接：https://links.lww.com/JS9/H580）。

讨论尽管TME治疗仍是T2–T3ab期、N0、M0阶段直肠癌的标准治疗方法[3]，但我们的随机试验表明，在这一阶段的直肠癌治疗中，CRT-TEM治疗能带来更好的患者报告结果，且长期肠道功能障碍的发生率也远低于TME治疗，这一优势进一步补充了此前已证实的CRT-TEM在肿瘤控制方面的非劣效性[11]。TAUTEM试验旨在探讨化疗放疗结合经肛门内镜下微手术是否能在肿瘤控制方面优于TME治疗。早期研究结果显示，CRT-TEM治疗能降低术后并发症发生率，并且能产生较好的病理学反应[10]，后续研究也证明了其在疾病控制方面的非劣效性[11]。在此，我们重点分析了以患者为中心的结局指标——生活质量（包括EORTC QLQ-C30和QLQ-CR38量表）以及Karnofsky体能状态——还有在功能稳定后通过LARS量表评估的长期肠道功能[15,29]。

长期肠道功能与永久性造口LARS是一种经过国际验证的5项量表，用于将LARS程度分为无（0–20分）、轻度（21–29分）和重度（≥30分）三类；重度LARS与更差的生活质量相关[24,26]。有研究显示，TME治疗后的重度LARS发生率为31%到64%不等[26,30]。而经内镜下手术处理后的数据则相对较少；van Heinsbergen等人观察到总体发生率为29%，而在新辅助化疗放疗之后这一比例上升到了50%[31]。在观察性研究中，经内镜下手术处理后再行完整TME手术的患者往往需要接受腹会阴联合切除术，而关于这类患者的功能预后数据则相对较少[32]。在我们的试验中，完成完整TME手术的患者中只有1人需要接受腹会阴联合切除术，这类患者（属于改良意向性治疗集）的长期LARS结果详见补充数字内容表1，链接为：https://links.lww.com/JS9/H579。在本研究中，与TME治疗相比，CRT-TEM治疗导致的重度LARS发生率明显更低（7.7%对比36.4%），且有更多患者没有出现LARS症状（80.8%对比47.7%）。重要的是，这些结果是在症状稳定后获得的，评估时间在术后至少24个月之后（中位随访时间为87.5个月），这表明其带来的功能益处具有持续性[24,25]。鉴于肠道功能障碍是直肠癌治疗后最严重的长期后遗症之一，这些差异具有重要的临床意义。新辅助放疗可能导致长期的肛肠功能障碍，包括纤维化、直肠弹性降低以及盆腔神经肌肉损伤。因此，CRT-TEM治疗后的功能预后应被视为化疗放疗相关毒性作用与避免TME治疗带来的关键LARS问题（如吻合口问题、神经损伤以及直肠储粪功能丧失）之间的平衡结果。在符合方案集的患者中——即那些完成了化疗放疗并接受了内镜下手术的患者——CRT-TEM治疗后的重度LARS发生率仍显著低于TME治疗（6.8%对比36.4%），这一结果与各项具体症状的表现趋势也一致。在多变量分析中，选择CRT-TEM治疗而非TME治疗是预防重度LARS的最强独立保护因素（调整后的比值比为0.07，95%置信区间为0.01–0.45，P=0.005），没有术后并发症也能起到一定的保护作用；较大的术前肿瘤大小则与重度LARS呈负相关。值得注意的是，与以往的研究结果不同，我们并未发现性别或肿瘤大小与重度LARS之间存在显著关联[30,33,34]。最后，与TME治疗相比，CRT-TEM治疗导致的永久性造口发生率明显更低（改良意向性治疗集为7.4%，符合方案集为4.5%），而TME治疗的相关比例为28.4%，这一结果进一步体现了在保障疾病控制的同时保留肠道功能的优势对生活质量的积极影响[35]。从医疗系统的角度来看，CRT-TEM治疗与单阶段TME治疗在资源消耗方面也存在差异，CRT-TEM治疗可能会增加初始治疗的复杂性，还需要后续的监测和干预措施，而成功的肠道功能保留则可以减少因肠道功能障碍和永久性造口护理所带来的额外医疗资源消耗。现有数据为正在筹备中的专项TAUTEM健康经济评估提供了重要依据，该评估旨在将成本与生活质量指标相结合。此次评估的目的是让外科医生了解该疗法对患者成本及健康相关生活质量的潜在影响，而这些影响并非仅限于肿瘤学终点指标和直接资源使用情况[36]。短期资源使用指标（如住院时间以及造口修复手术次数）已有相关报道，也将被纳入即将开展的TAUTEM健康经济评估中[10]。

生活质量指标及其解读
在直肠癌治疗决策中，生活质量是一个至关重要的考量因素，而不同试验之间的可比性则需要经过验证的评估工具[1,4,7,9,29,37]。本研究所使用的EORTC QLQ-C30和QLQ-CR38等标准化问卷，可为多维度评估提供可靠框架；由于研究开始时无法获取QLQ-CR29，因此未予使用[38]。我们的分析还采用了Osoba的CID或SSQ[1,16]、SRM[17]以及ES[18]这些评估工具，通过量化组内及组间变化的程度及其临床意义，来补充假设检验的结果[16,18]。

关于采用LE方案进行放化疗后患者生活质量的现有研究结果并不一致，这反映出不同的放化疗方案和研究设计所带来的差异，且这类多中心分析相对较少。在ACOSOG Z6041研究中[39]，强化放化疗方案虽能带来良好的病理反应，但因毒性问题需对治疗方案进行调整；通过FACT-C/FIQL量表对生活质量进行的评估显示，部分FIQL评分维度出现下降，且与TME治疗组的相比，1年时的生活质量更差[41,42]。相比之下，CARTS研究[4]采用的放化疗方案与我们研究的更为相似，该研究结果显示，与CRT–TEM-LE方案相比，TME方案在多个生活质量评估维度上的表现更差。Pucciarelli等人[9]的回顾性多中心研究也显示出LE方案的优势，尤其是在肠道功能方面。TREC研究[7]中采用LE方案的短程放疗，也带来了比TME方案更好的早期患者报告结局。在此背景下，TAUTEM研究为T2–3ab期、N0、M0阶段的直肠癌患者提供了III期随机试验证据，既分析了生活质量状况，又评估了经过验证的肠道功能指标，从而填补了保留器官治疗策略方面的相关空白。

我们分别在修正后的意向性治疗组（mITT）和符合方案组（PP）中对患者生活质量进行了评估。各组基线时的生活质量水平相当。在mITT分析中，TME方案会导致多个QLQ-C30/CR38评分维度以及Karnofsky评分维度的中度至重度恶化，而CRT-TEM方案则仅有轻微变化，部分维度甚至有所改善；在PP分析中，这种差异更为明显。TME治疗组在第二次生活质量评估时可能受到了回肠造口状态的影响（当时约有半数患者已完成造口闭合），但问卷调查是在造口闭合至少6个月后进行的，以此减少术后短期因素的干扰。这种潜在影响是TME治疗路径所固有的，并不适用于CRT-TEM方案。值得注意的是，严重的LARS评分与较差的生活质量之间存在关联，这一发现进一步印证了研究结果的临床合理性，同时也凸显了肠道功能在患者报告结局中所起的关键作用[24,26]。

研究的优势与局限性
本研究表明，与TME方案相比，CRT–TEM方案在提升患者生活质量及改善肠道功能方面均具有显著优势，这对临床决策具有指导意义。该研究的优势在于采用了随机多中心设计，样本量相较于现有文献而言较大，且各项目的回答率都很高（生活质量评估的回答率为83.6%，LARS评分的回答率为94%），这些因素共同提升了研究结果的可靠性，其有效性在17家医疗机构中均得到体现。

不过，该研究也存在一些局限性需要考虑。生活质量及肠道功能障碍原本就被设定为次要评估指标，这意味着这项试验并非主要为了检测这些指标而设计的。大多数生活质量评估是在治疗结束后6–12个月进行的，尽管更长时间的随访可能会揭示更多相关信息。由于评估工具是在方案启动后才加入的，因此无法在研究开始时就对LARS评分进行评估；所有LARS评分都是在治疗结束后至少24个月的稳定阶段进行的。此外，患者报告结局本身就可能存在多中心差异以及潜在的混杂因素。即便如此，较大的样本量、较高的患者保留率以及标准化的评估方法，仍为这些研究结果的可靠性及临床意义提供了支撑。

总之，既然已证实CRT–TEM方案在肿瘤治疗效果上不逊于TME方案，那么在TAUTEM研究中，该方案不仅能带来更好的治疗后生活质量，还能显著减少长期肠道功能障碍的发生，同时也会降低永久性造口的数量。这些数据为T2–T3ab期、N0、M0阶段直肠癌患者的保留器官治疗策略以及共同决策过程提供了有力支持。