体外冲击波疗法在骨骼修复中的应用：细胞机制、血管重建以及基于证据的临床应用重点

《International Journal of Surgery》：Extracorporeal shockwave therapy for bone repair: cellular mechanisms, revascularization, and evidence-based practice priorities

　　体外冲击波疗法（ESWT）是一种非侵入性、可重复的机械干预方法，可用于解决生物修复进程受阻的问题。本综述汇总了目前的临床前和临床研究证据，总结了相关的机制生物学途径以及不同适应症下的作用机制。除了缓解症状之外，越来越多的临床前和临床数据表明，ESWT可通过协调骨形成、血管生成以及适度控制骨重塑，将血液供应不足、以吸收为主的修复环境转变为有利于再生的状态。从机制上来看，ESWT通过整合素-黏着斑信号传导、机械敏感离子流动以及激酶激活，增强间充质干细胞和成骨细胞的机械转导能力，进而激活骨形成相关转录程序（如RUNX2/Sp7）以及促骨血管生成因子（如VEGF、IGF-1和CXCL12）。与此同时，内皮细胞中的VEGFR2–Akt–eNOS–NO信号通路有助于改善早期血液供应，并促进后续的血管生成与结构重塑，同时实现前体细胞的募集及血管稳定。通过调节RANKL/OPG比例，抑制破骨细胞的生成与融合，可控制过度的骨吸收，从而保持骨支架的完整性，为其形成和成熟创造条件。在组织层面，这些协同作用能够提升骨痂形成、骨小梁连续性，恢复微循环，并增强骨骼的机械性能。在临床应用中，ESWT在延迟愈合/不愈合以及股骨头早期坏死方面的疗效最为明确，而其在骨质疏松症中的应用仍处于探索阶段。要实现标准化治疗，就需要完整报告决定治疗效果的参数，开展分型前瞻性试验，统一结构-功能评估指标，并进行更长时间的随访，以确认其持久性、重复使用时的安全性以及成本效益。从概念上讲，这些信号可视为一组有限的“初始反应因子”（膜张力/洞穴体与细胞骨架的连接、整合素与FAK信号传导以及ATP/嘌呤能通路），它们相互协作形成有序的成骨过程（同时伴随血管生成和免疫调节作用），而非单一的线性级联反应[22,90–95]。破骨细胞与成骨细胞的相互作用以及吸收机制：修复过程需要适时进行骨基质吸收，以清除受损组织并重塑骨痂；若破骨细胞活性过高或持续时间过长，可能会影响骨骼的结构稳定性和愈合效果。经典的RANKL–RANK信号通路会促进破骨细胞的分化与活化，而作为诱饵受体的OPG则可抵消这一作用，从而在成骨细胞与破骨细胞生成之间形成关键的调控节点[61,96]。在实验研究中，体外冲击波治疗被认为能够改变这种平衡，使其趋向于较低的吸收状态，比如抑制破骨细胞的分化过程（如NF-κB相关信号传导），并减轻骨质疏松性骨折中的吸收倾向[29,97–99]。在颗粒诱导的假体周围骨溶解模型中，射频体外冲击波治疗同样能够降低骨溶解程度及破骨细胞指标，表明其具有改善骨微环境、有利于骨形成的“重新调控”效应[100]。缺血性骨骼与脆弱骨骼中的血管生成与成骨整合：新血管的形成有助于氧气和营养物质的输送、前体细胞的迁移以及代谢废物的清除；因此，体外冲击波治疗对骨骼的影响与血管反应密切相关。从机制上看，体外冲击波治疗能够提升内皮细胞的存活率、迁移能力及芽生能力，有研究指出VEGF信号通路的动态变化（包括受体激活与回收）以及下游的促血管生成级联反应，为改善受损骨骼微环境中的成骨功能提供了可能途径[55,81,91,92,101]。剂量设定原则与临床前证据：临床前模型将第2节中提到的各种细胞机制与可控的损伤或疾病环境下的可测量骨骼指标（微观结构、矿化程度、力学性能等）相关联[22]。然而，由于不同设备的差异（聚焦型与放射型/非聚焦型）、剂量报告的不完整性，以及治疗时间与手术启动时间的不同，不同研究之间的数据难以直接比较[19,24]。为提高可比性，表1汇总了2015年以来的代表性体内研究，列出了研究模型、作用部位、治疗方式、核心剂量参数（能量密度、脉冲数、频率、治疗次数及间隔时间）、随访情况以及主要研究结果[59,102,103]。表1. 用于骨再生与重塑的体外冲击波治疗的动物模型：研究设计、剂量参数及关键结果。研究（年份 – 第一作者）、物种（性别）、模型/作用部位、体外冲击波治疗方式/设备、剂量（能量密度；脉冲数；频率；治疗次数；时间安排）、主要结果（总结）。2015年–Chen（PMID: 26 131 077），大鼠（雌性），骨质疏松性骨折模型（作用部位未明确），使用略聚焦的高能量冲击波；设备未明确，能量密度为0.26 mJ/mm2，共2000次脉冲，频率为1赫兹，治疗次数未明确，时间安排未明确，结果显示与对照组相比，骨折愈合速度更快，结构及生物力学指标也有改善。2016年–Huang（PMID: 27 779 163），斯普拉格-道利大鼠（雌性），骨质疏松性骨折（胫骨近端截骨术+固定），采用粗聚焦型体外冲击波治疗；设备未明确，能量密度为0.26 mJ/mm2，共2000次脉冲，频率约为1赫兹，每次治疗1次，时间在截骨术后，结果显示骨痂中的成骨信号（BMP-2）和抗吸收信号（OPG）增强，愈合效果更好。2017年–Lama（PMID: 28 158 228），大鼠（雌性），骨质疏松性骨重塑失衡（后肢区域，具体作用部位在论文中有说明），采用体外冲击波治疗；设备未明确，能量密度为0.33 mJ/mm2，脉冲数未明确，频率为3赫兹，每周治疗1次，共5次，开始时间为卵巢切除术后16周，结果显示体外冲击波治疗可促进骨形成并抑制骨吸收标志物，两种方法联合使用时，在检测指标上显示出更强的抗吸收和抗炎效果。2017年–Mackert（PMID: 29 232 698），大鼠（雌性），胫骨干骨折愈合，采用聚焦型体外冲击波治疗；设备未明确，能量密度分别为0.15/0.35/0.55 mJ/mm2，每次治疗2000次脉冲，频率为1赫兹，分别在第1、3、5天进行1次、3次、5次治疗，时间在骨折发生后，结果显示低能量体外冲击波治疗可改善胫骨干骨折的愈合情况，微观CT、组织学及生物力学指标均有提升，且这种效果与能量密度和治疗次数相关。2018年–Koolen（PMID: 29 969 479），大鼠，使用钛合金/羟基磷灰石支架治疗股骨缺损，采用非聚焦型冲击波治疗；设备未明确，能量密度未明确，共1500次冲击波，频率未明确，共2次治疗，时间在术后第2周和第4周，结果显示支架周围的骨再生能力增强，与对照组相比，修复相关指标也有改善。2018年–Ginini（PMID: 30 188 470），斯普拉格-道利大鼠（雄性），下颌骨骨不连，采用体外冲击波治疗；设备未明确，能量密度为0.18 mJ/mm2，脉冲数未明确，频率未明确，治疗次数未明确，时间在“潜伏期开始时”，结果显示在指定时间窗口内，该治疗可改善骨形成和矿化水平。2019年–Gusm?o（PMID: 31 101 448），大鼠，胫骨缺损模型，采用体外冲击波治疗；设备未明确（该研究是与放射压波治疗、低强度脉冲超声治疗的对比研究），能量密度为0.12 mJ/mm2，共500次脉冲，频率未明确，治疗次数未明确（推测为单次治疗），时间安排未明确，结果显示体外冲击波治疗可调节愈合过程中的信号通路（如Akt、TGF-β1、FAK等蛋白的表达发生变化），与放射压波治疗、低强度脉冲超声治疗相比，存在明显的信号激活差异。2021年–Li（PMID: 33 841 330），兔子（雌性），骨质疏松模型（股骨，皮质骨微损伤/修复阶段），采用聚焦型电磁体外冲击波治疗（Epos Ultra），能量密度为0.12或0.5 mJ/mm2，共2000次脉冲，频率为4赫兹，每3天治疗1次，共4周，聚焦深度为10毫米，时间在骨质疏松诱导之后，结果显示该治疗可改善骨的微观结构及与骨重塑相关的指标，还能提升生物力学及结构指标，与卵巢切除术后的对照组相比，效果更显著，且效果与剂量相关。2023年–?zkan（PMID: 36 995 151），兔子（雌性），下颌骨骨不连（骨质疏松兔模型），采用非聚焦型体外冲击波治疗装置；设备未明确，能量密度为0.19 mJ/mm2，共500次脉冲，频率为5赫兹，聚焦深度为15毫米，分为两次治疗：第一次在术后第5、12、19天进行，第二次在术前1–3周以及术后第5、12、19天进行，结果显示该治疗可促进骨形成，改善牵张成骨的效果，且术前进行体外冲击波治疗后再进行术后治疗，似乎比仅术后治疗效果更好。BMP-2指骨形态发生蛋白2；DO指牵张成骨；EFD指能量流密度；ESWT指体外冲击波治疗；FAK指焦点黏附激酶；Hz指赫兹；LIPUS指低强度脉冲超声；micro-CT指微型计算机断层扫描；NR指未报告；OPG指骨保护素；OVX指卵巢切除术诱发的骨质疏松症；post-op指术后；RPWT指放射压波治疗。确定体外冲击波治疗的剂量：核心参数与最低报告标准在骨再生过程中，“剂量”并非单一数值，而是一种综合性的暴露量；如果剂量信息不全，就难以对不同研究的结果进行比较或推广[24,26]。决定剂量的关键因素包括能量密度等参数，以及脉冲数、频率、治疗次数和设备几何结构，这些因素共同决定了治疗的实际效果和生物学方向[19,21]。即便能量密度相同，脉冲数的不同也会显著影响治疗的刺激强度，因此应同时报告脉冲数和频率[19]。聚焦型设备与放射型/非聚焦型设备在作用深度和聚焦特性上存在差异，不能仅通过能量密度来比较，因此必须明确设备的类型以及其与治疗部位的匹配程度[26]。由于骨修复是一个渐进过程，因此应明确治疗次数、治疗间隔以及与手术或模型诱导时间的关系。此外，治疗的目标定位、技术手段（如解剖学靶点、镇静/止痛措施、治疗装置的稳定性、照射角度、探针与骨骼之间的距离）也会影响实际的治疗效果，这些因素也需记录在案[24]。最低报告标准应包括设备类别、能量密度、脉冲数、频率、聚焦/治疗装置的具体参数、治疗次数及间隔时间、治疗时间、目标定位以及治疗装置的匹配条件[19,26]。剂量与时间响应关系：强度、时间安排与治疗计划现有的临床前数据表明，体外冲击波治疗的作用范围存在于一个生物刺激作用区间内，并非简单遵循“剂量越大效果越好”的规律。在常用的低至中等能量密度及脉冲范围内，多项研究都显示该治疗可改善骨骼的微观结构及机械性能[59,102,103]，而过高的能量密度或过大的脉冲负荷，或是频繁的治疗，则可能会增加治疗的不确定性，尤其对于那些原本就处于骨骼状况不佳的个体来说，这种风险更高[24,104]。时间也是一个重要因素：早期进行治疗可能更有利于促进血液灌注和早期修复，而延迟治疗或分阶段治疗则可能有助于加强骨骼的巩固和成熟，因此，在分析治疗效果时，应综合考虑能量密度、脉冲数、治疗次数，以及脉冲发生的时机与愈合进程的关系[102,105]。不同骨骼修复类型中的临床前证据在表1中所列的不同研究类型中——包括骨质疏松性骨折/截骨术、骨重塑失衡、缺陷/支架再生以及牵张成骨——体外冲击波治疗通常都能带来一定的积极效果，具体效果取决于所采用的治疗方案，这些效果包括骨骼结构的改善、微观CT指标的优化、组织学修复程度的提高，以及生物力学性能的增强，部分研究还报道了该治疗对血管生成的促进作用[28,59,97,103]。在骨质疏松性骨折/截骨术的研究中，多次研究都显示出该治疗可改善与愈合相关的微观CT及机械性能指标，但效果的大小则取决于治疗方案的设计[59,102,104,106]。在骨丢失或骨重塑失衡的情况下，单独使用体外冲击波治疗或与药物治疗联合使用，都可改变骨小梁的结构及与骨重塑相关的标志物，不过其效果的持久性取决于治疗方案及后续的随访情况[24,97,107]。在缺陷/支架再生模型中，体外冲击波治疗被用来研究其促骨生成作用以及不同材料带来的影响，但不同研究之间的结果差异较大[28,103]。在牵张成骨研究中，体外冲击波治疗通常被用作辅助手段，以促进骨骼在固化阶段的矿化作用，而且其效果与治疗时间密切相关[105]。总体而言，临床前研究结果支持体外冲击波治疗具有跨不同类型的骨骼疾病的促再生作用，但其实际应用效果仍取决于剂量是否完整、治疗时间是否明确，以及各项研究结果是否具有一致性。方法学质量：局限性、偏差及转化应用中的障碍现有的研究存在诸多局限性，主要包括剂量信息不全（往往只有能量密度，而没有脉冲数、频率、治疗次数及聚焦方式等信息）、随访时间较短，以及内部有效性差异较大——尤其是聚焦型治疗与放射型/非聚焦型治疗的效果并不相同，且各剂量参数也无法互相替代[19,26]。此外，大多数研究的样本量较小，且关于随机分组和盲法处理的报告也不一致[108,109]。啮齿类动物模型虽然有助于揭示治疗的机制，但其骨骼承重结构及骨血管系统与人类存在差异[110]；而大型动物模型虽然更能反映实际的骨骼生理情况，但由于成本和操作上的限制，其样本量往往不足[111]。不同研究之间指标的差异也进一步增加了数据整合的难度，不利于建立剂量-效应关系模型[108]。关于安全性的报告也往往较为简略，目前还没有统一的标准来系统评估累积暴露量、多次治疗的耐受性以及对外围软组织的潜在影响[17]。总体来看，现有研究虽支持体外冲击波治疗具有促再生作用，但也指出了其在转化应用过程中需要解决的一些问题，比如需要统一剂量报告标准、延长随访时间、加强偏差控制、根据不同物种调整治疗参数，以及统一评价指标[108]。临床应用与证据为便于对比和分析，表2总结了2015年之后的临床研究以及针对不同骨骼疾病的证据汇总情况，其中列出了研究设计、研究对象/人群、对照组（如有）、体外冲击波治疗方案、报告的完整性以及主要研究结果[19,26]。在各类骨骼疾病中，体外冲击波治疗在延迟愈合/骨不连以及早期股骨头坏死方面的应用证据最为充分，而其在骨质疏松症中的应用则仍处于探索阶段。表2. 用于骨骼疾病的体外冲击波治疗的临床研究：研究设计、治疗参数及关键结果。研究（年份 – 第一作者）[PMID]、研究设计、研究对象/人群及疾病类型（数量；所处的阶段/具体表现）、对照组、体外冲击波治疗方案（聚焦型/放射型；能量密度；脉冲数；频率；治疗次数；治疗时间；相关指导原则）、疗效（主要评价指标；如有必要可注明随访情况）。Willems（2019）[30 570 614]，系统性综述，研究对象为延迟愈合/骨不连病例，来自各类临床研究，涵盖术后及非手术病例，研究设计多样，各研究的报告完整性也有所不同，总体而言，该综述认为体外冲击波治疗是一种非侵入性疗法，具有较好的愈合效果，但由于研究质量及报告标准的差异，难以得出统一的结论。Wu（2024）[38 913 436]，回顾性队列研究，研究对象为长骨骨不连患者，共91例，分为营养良好型与营养不良型两组，无对照组，体外冲击波治疗的具体参数未明确，治疗结束后，整体愈合率为62.6%，其中营养良好型的愈合率高于营养不良型，而既往手术次数较多、骨折间隙较大（超过3.94毫米）以及属于营养不良型骨不连的患者，预后较差。Kertzman（2017）[29 110 711]，回顾性病例系列研究，研究对象为浅表骨骨折导致的骨不连患者，共22例，多数为固定失败病例，无对照组，采用放射型体外冲击波治疗，能量密度为0.18 mJ/mm2，每次治疗3000次脉冲，每周治疗3次，无需麻醉，无特殊治疗指导原则，6个月时的X光检查显示，73%的病例实现了骨愈合，且未出现任何副作用，治疗开始得越早，效果越好。Alkhawashki（2015）[26 323 379]，临床病例系列研究，研究对象为长骨骨不连患者，共44例，无对照组，体外冲击波治疗的具体类型及设备未明确，平均治疗次数约为2.8次，其他剂量参数也未明确，治疗结束后，75.5%的病例实现了骨愈合，平均愈合时间为10.2个月。Lee（2015）[27 536 633]，回顾性队列研究，对股骨头坏死/缺血性股骨头坏死患者进行了分期分析，共24例，涉及32个髋关节，处于ARCO I–III分期，无对照组，体外冲击波治疗的具体参数未明确，治疗是在C臂引导下针对髋关节交界处进行的，有研究显示，无论处于早期分期（I–II期）还是III期，VAS评分都有所下降，ARCO I–II期的Harris髋关节评分也有明显改善，而III期患者的改善效果较为有限，仅有少数患者最终需要进行全髋关节置换术。Han（2016）[27 847 717]，前瞻性对比研究，研究对象为早期股骨头坏死/缺血性股骨头坏死患者，共19例，30个髋关节，分为A组和B组，两组接受的不同能量密度的体外冲击波治疗，A组的治疗能量密度为0.12 mJ/mm2，B组为0.32 mJ/mm2，其他治疗参数相同，两组患者均接受每周4次治疗，每次治疗1000次脉冲，治疗结束后，两组的VAS评分、Harris髋关节评分、HOOS评分以及WOMAC评分均有所改善，且改善效果与治疗时间相关。Mei（2021/2022）[34 058 957]，元分析，研究对象为股骨头坏死患者，共9篇研究，409名患者，不同研究中的对照组各不相同，且各研究的体外冲击波治疗方案也存在差异，但元分析结果仍表明，该治疗可缓解疼痛（VAS评分下降），并改善患者的功能状况（Harris髋关节评分上升），不过不同研究在骨骼结构方面的评价结果差异较大。Shi（2017）[28 685 283]，随机对照试验，研究对象为绝经后骨质疏松症患者，共64例，分为3组，所有患者均接受了为期1年的阿仑膦酸钠治疗，其中对照组不接受体外冲击波治疗，另外两组分别接受低能量密度与高能量密度的体外冲击波治疗，每次治疗仅针对左侧髋关节，低能量密度组与高能量密度组的能量密度具体数值未明确，治疗结束后12个月时，所有组的骨密度均有上升，其中高能量密度组在股骨颈、大转子及整个髋部的骨密度提升幅度更大。Koolen（2019）[31 768 768]，临床初步研究，研究对象为无骨骼疾病的女性，共12例，作为对照组，对侧前臂也接受了相同处理，采用非聚焦型电液式体外冲击波治疗，能量密度为0.3 mJ/mm2，共3000次脉冲，仅对远端前臂进行一次治疗，治疗后6周和12周时，未发现两组患者的骨密度或骨矿物质含量存在显著差异，仅有少数患者出现暂时性红斑或轻微血肿。ARCOS指骨关节炎研究循环组织分期系统；BMC指骨矿物质含量；BMD指骨密度；C臂指C臂荧光透视；EFD指能量流密度，单位为mJ/mm2；ESWT指体外冲击波治疗；HHS指Harris髋关节评分；HOOS指髋关节功能障碍与骨关节炎结局评分；n指患者数量（或髋关节/病变数量，具体以研究说明为准）；non-op指非手术治疗；NR指未报告；ONFH/AVNFH指股骨头坏死/缺血性股骨头坏死；post-op指术后；THA指全髋关节置换术；VAS指视觉模拟评分；WOMAC指西安大略大学与麦克马斯特大学骨关节炎指数。延迟愈合与骨不连延迟愈合与骨不连是指骨骼修复进程未能正常进行，通常伴有血液灌注不足以及以吸收为主的骨微环境特征。目前的临床研究结果表明，体外冲击波治疗可提高患者的愈合率，但鉴于骨折部位、骨不连类型、治疗设备以及剂量等方面的差异，这些结果的确定性仍有待提高[92]。研究表明，愈合效果可能受到生物学因素及治疗时机的影响：营养状况较好的骨不连病例通常比营养状况较差的病例愈合效果更好，而且从受伤到开始体外冲击波治疗的间隔时间越短，愈合率往往越高；在最近的一项回顾性队列研究中发现，营养状况较差的骨不连、较大的骨折间隙以及既往接受过多次手术的患者，其愈合效果更差[94,112,113]。针对长骨和浅表骨的回顾性临床研究也表明，无论是聚焦型还是放射型体外冲击波治疗，都具有较好的可行性，且安全性也处于可接受的水平[114,115]。为确保研究结果的重复性，各项研究应明确说明治疗的定位方式、能量设置（能量密度/压力值）、每次治疗的脉冲数、治疗次数及间隔时间、是否使用麻醉或止痛措施，以及是否同时采用其他固定手段或生物制剂进行治疗，最好能参照既定的报告规范来进行研究[19,26]。股骨头坏死对于股骨头坏死而言，目前研究最多的是其在疾病早期的治疗效果，多数研究都表明，该治疗可缓解疼痛、改善患者功能，还能减少骨髓水肿现象；不过，关于放射学上骨坏死程度的逆转，研究结果则不够一致[90,116,117]。元分析结果总体上支持体外冲击波治疗可缓解症状并改善功能，但也指出，不同研究在骨坏死的分期标准、辅助治疗措施以及剂量选择方面存在较大差异[90,117]。按疾病分期进行的临床研究则表明，该治疗在疾病尚未发展到严重阶段时效果更为显著，而且也有研究显示，较低能量密度的体外冲击波治疗在早期股骨头坏死中也能取得良好的治疗效果[118,119]。最近的一项回顾性队列研究也报告称，患者的疼痛和关节活动度有所改善，且在部分患者中手术时间可能得以延迟，但仍有少量对照研究[120]。骨质疏松症与脆性骨折相关应用：目前关于ESWT在骨质疏松症及脆性骨折相关疾病中的直接临床证据较为有限。临床前研究提示，ESWT可能在骨痂/组织层面部分促进骨质疏松性骨折的修复，这一生物学机制具备合理性，但尚未形成标准化的临床治疗方案[121]。在人类研究中，已有针对小规模不活动性人群的ESWT对骨矿物质含量影响的评估[122]，还有一项近期随机研究比较了ESWT与高强度激光疗法在绝经后骨质疏松症中的应用效果，该研究侧重于症状和功能指标而非骨折预防[123]。然而，由于现有研究数量较少、样本规模通常较小，且研究对象、治疗部位、ESWT方式及治疗方案存在差异，这些临床数据难以转化为实际应用。此外，目前已报道的评估指标主要包括骨密度、疼痛程度及功能状况，而骨折发生率、脆性骨折愈合情况、长期结构稳定性以及反复治疗的安全性等方面尚未得到充分研究。同时，有关剂量设定的参数也多是不完整或不一致的，这限制了不同研究之间的比较，也无法得出可靠的剂量-效应关系。总体而言，现有数据不足以明确ESWT在骨质疏松症中的应用指征、最佳剂量或具有临床意义的评估指标。

骨骼修复治疗领域中的ESWT：未来发展方向：ESWT更应被视为一种局部的高应变率机械刺激，旨在重新启动血管生成和骨生成过程，平衡那些生物学修复进程受阻状态（如延迟愈合/未愈合、血供不足的缺血性骨骼）中的各种生理机制，而非一种全身性的信号传递方式[124]。

ESWT与其他生物物理治疗手段的比较：低强度脉冲超声：在急性骨折方面的研究结果并不一致，大型试验或荟萃分析显示其在以患者为中心的结局指标上效果有限或不稳定；而在修复进程受阻的情况下，ESWT的效果似乎更为显著，但采用统一剂量和评估指标的直接对比试验仍十分少见[125,126]。脉冲电磁场：不同设备、波形及适应症对应的证据质量也存在差异。ESWT采用独特的剂量概念——短暂的高幅度脉冲，这一特点可能对那些因生物学因素或血供不足而受损的骨骼更有益，但要进行横向比较则需开展标准化的前瞻性试验[127]。系统性骨活性药物：抗吸收药物和促进骨形成的药物能够改变整体的骨骼重塑过程，进而影响特定人群的骨折愈合进程。而ESWT则是一种可重复、针对特定部位的辅助治疗手段，可通过局部血供改善和促进骨生成来补充系统性治疗，从而支持“局部-系统协同作用”模型[128,129]。

标准化面临的局限与障碍：剂量设定参数的多样性、报告不全以及研究质量参差不齐，都制约了ESWT的标准化进程。不完整的描述方式影响了研究的重复性及剂量-效应关系的推断；不同适应症的评估指标也较为分散（如愈合情况/至事件发生的时间、股骨头无菌性坏死的症状/骨折风险、影像学显示的肿胀程度/恢复活动能力等），这限制了汇总分析及有效性比较。在常规的生物刺激作用范围内，ESWT的安全性表现总体良好，但对于反复治疗或高累积剂量下的具体风险特征，目前尚无充分研究。因此，标准的报告格式和核心评估指标对于制定相关指南至关重要[19,26]。

未来发展方向与研究重点：未来的研究应着重于：（1）建立最低限度的报告规范，包括设备类型、能量频率、脉冲参数、频率、聚焦几何结构、治疗次数、靶向方式等；（2）开展按病变类型分层的、使用统一评估指标的前瞻性剂量-效应试验；（3）延长随访时间，以评估治疗的长期效果，包括骨层成熟情况、骨折预防效果以及是否需要再次治疗；（4）在条件允许的情况下，结合灌注成像和生物标志物研究，从而阐明ESWT的作用机制与其临床效果之间的关系。登记研究及实用性研究可以通过记录现实世界中的剂量差异、再次治疗模式、晚期并发症情况及成本效益等信息，为随机对照试验提供补充，同时相应的试验及报告框架（如CONSORT扩展版、TIDieR和PRECIS-2）有助于保证研究结果的一致性[130–133]。

结论：ESWT是一种非侵入性的、可重复使用的机械刺激手段，它能够通过同步促进血管生成和骨生成、同时抑制过度骨吸收，从而重新启动那些修复进程受阻的骨骼。从机制上看，ESWT能促使间充质干细胞向骨生成细胞转化，增强成骨细胞与骨细胞之间的合成代谢作用，提升内皮细胞中VEGFR2-Akt-eNOS/NO信号通路的功能，从而改善骨骼血供，同时还能适度控制破骨细胞的过度活跃，维持正常的骨骼更新节奏。在临床应用中，ESWT在那些因生物学因素导致修复受阻的情况中效果最为明显，尤其是延迟愈合/未愈合以及股骨头早期坏死病例。其治疗效果的持久性很可能取决于病变类型的选择、精准的靶向治疗以及在适宜的生物刺激时间窗内的合理剂量使用。未来的研究应统一参数报告标准，根据病变类型对研究对象进行分层，统一核心评估指标，并延长随访时间，以明确治疗的长期效果、反复治疗时的安全性以及成本效益。