新冠病毒大流行期间结直肠癌的肿瘤学预后：一项多中心回顾性研究

《International Journal of Surgery》：Oncologic outcomes of colorectal cancer during the coronavirus pandemic: a multicenter retrospective study

　　在COVID-19大流行期间，全球医疗体系受到严重干扰，结直肠癌的治疗被迫推迟，这可能进一步恶化患者的预后，因此亟需有效的应对策略。本研究为观察性队列研究，纳入了2018年至2020年在韩国八家三级医疗机构接受结直肠癌手术的患者。研究时间分为两个阶段：2018年1月至2020年2月的COVID-19疫情前阶段，以及2020年3月至12月的疫情期。研究的主要结局指标为肿瘤分期分布和无复发生存期。通过分析收集到的数据，比较疫情前后结直肠癌患者的肿瘤治疗结局差异。

研究结果显示，在COVID-19疫情期，患者的肿瘤分期更为晚期（IV期占比13.5% vs 10.6%，P < 0.001），肿瘤相关并发症也更多，包括肿瘤穿孔、脓肿或梗阻等（P < 0.001）。开放手术的比例也更高（15.4% vs 13.8%，P = 0.013），联合切除术的比例则为18.1% vs 15.8%（P = 0.006）。未接受术前治疗的患者其病理分期更为晚期（P = 0.004），而接受新辅助治疗的患者，其ypT和ypN分期则无显著差异。两组的三年无复发生存率相近（88.3% vs 88.8%），多变量Cox回归分析显示，COVID-19疫情期与无复发生存率并无独立关联（P = 0.253）。疫情期间术后并发症更为常见（16.6% vs 13.6%，P < 0.001），尤其是在直肠癌患者中这一比例更高（20.4% vs 14.8%，P < 0.001）；接受术前放化疗的患者出现吻合口漏的概率也更高（P = 0.003），但Clavien–Dindo评分标准下的严重程度并无差异（P = 0.136）。

尽管疫情导致肿瘤分期更晚、并发症更多，但两组的无复发生存率仍保持相似。对于接受新辅助治疗的患者，不同阶段的肿瘤分布也无明显差异。这些研究结果凸显出，未来在类似危机中需要制定相应策略来防止疾病进展、保障患者预后，同时还需开展关于长期预后及癌症治疗连续性的研究。在微创手术中，两个时期之间的开放转换率没有显著差异（表1）。疫情对病理分期和肿瘤特征的影响虽然两个时期的yp分期没有显著差异，但COVID-19期间IV期疾病更为常见（13.5%对比10.6%，P < 0.001）。在未接受术前治疗的患者中，COVID-19期间的病理分期更为晚期，T3–T4和N1–N2期疾病的比例更高，淋巴管、血管和神经周围侵犯也更为严重。分化程度和微卫星不稳定性则没有差异（表2）。

表2 未接受术前治疗患者的病理特征。
特征 患者数（%）P值
COVID-19前（n = 893） 1
COVID-19期间（n = 3135） 2

pT n = 8747 0.012　0
n = 3077 2
1 1448（16.6%） 4
2 442（14.4%） 5
3 1268（14.5%） 6
4 432（10.6%） 7
5 34506（51.5%） 8
6 1616（52.5%） 9
7 1312（15.0%） 10
8 518（16.8%） 11

pN n = 8741 0.027　0
n = 3062 1
2 5200（59.5%） 2
3 1754（57.3%） 3
4 2328（26.6%） 4
5 826（27.0%） 5
6 2121（13.9%） 6
7 482（15.7%） 7

pStagen n = 8753 〈0.001　0
n = 3083 1
2 182（2.1%） 8
3 62（2.0%） 9
4 301（26.3%） 10
5 756（24.5%） 11
6 2532（28.9%） 12
7 856（27.8%） 13
8 2813（32.1%） 14
9 994（32.2%） 15
10 4924（10.6%） 16
11 150（13.5%） 17

pStage组 n = 8753 0.004　0
n = 3083 1
~2 5015（57.3%） 18
3~4 3738（42.7%） 19
5~6 1409（45.7%） 20

淋巴管侵犯 n = 8750 0.009　0
n = 3074 1
2 5717（65.3%） 21
3 1927（62.7%） 22
4 3033（34.7%） 23
5 1147（37.3%） 24

血管侵犯 n = 8427 〈0.001　0
n = 2972 1
2 7321（86.9%） 25
3 2443（82.2%） 26
4 1106（13.1%） 27
5 529（17.8%） 28

神经周围侵犯 n = 8719 〈0.001　0
n = 3072 1
2 6095（69.9%） 29
3 2024（65.9%） 30
4 2624（30.1%） 31
5 1048（34.1%） 32

分化程度 n = 8506 0.260　0
n = 3027 1
2 1466（17.2%） 33
3 494（16.3%） 34
4 6340（74.5%） 35
5 2278（75.3%） 36
6 435（5.1%） 37
7 173（5.7%） 38
8 265（3.1%） 39
9 82（2.7%） 40

微卫星不稳定性 n = 6731 0.436　0
n = 2440 1
2 MSSa 5740（85.3%） 41
3 MSI-Lb 408（6.1%） 42
4 MSI-Hc 583（8.7%） 43
a 微卫星稳定。
b 微卫星不稳定性低。
c 微卫星不稳定性高。

在接受新辅助治疗的患者中，两个时期的ypT和ypN分期相似，但COVID-19期间的血管侵犯比例显著更高（17.2%对比12.5%，P = 0.003）。淋巴管侵犯、神经周围侵犯、分化程度及微卫星不稳定性均无显著差异，接受新辅助治疗的结肠癌和直肠癌患者的亚组分析也未发现分期上的显著差异（补充数字内容表S1，网址：https://links.lww.com/JS9/H602）。

术后并发症COVID-19期间的术后并发症发生率更高（16.6%对比13.6%，P < 0.001），尤其是直肠癌患者（19.9%对比14.8%，P < 0.001）（表1）。术后并发症的监测贯穿整个随访期：心脏和肺部问题主要在术后住院期间记录，而吻合口漏、肠梗阻和切口疝等手术相关并发症则在整个随访期内持续观察。总体而言，COVID-19期间的术后并发症发生率显著高于COVID-19前时期（16.6%对比13.6%，P < 0.001）。为评估严重程度，我们分析了有Clavien–Dindo评分数据的患者亚组（表3）。在这些患者中，两个时期的Clavien–Dindo分级分布没有显著差异（P = 0.136），这说明尽管疫情期间更多患者出现并发症，但其严重程度相当。

表3 COVID-19前时期与COVID-19期间术后并发症的Clavien–Dindo严重程度分类。
患者数（%）P值
COVID-19前（n = 953） 1
COVID-19期间（n = 455） 2

0级 0.152　1 1334（35.0%） 3
1级 0.022　2 134（29.5%） 4
2级 0.012　3 250（26.2%） 5
3级 0.004　4 139（30.5%） 6
4级 〈0.001　5 343（36.0%） 7
5级 0.004　6 173（38.0%） 8
6级 1.7　7 16（1.7%） 9
7级 1.0　8 10（1.0%） 10
8级 0.4　9 2（0.4%） 11

在所有术后并发症中，肠梗阻最为常见，其次是吻合口漏，这一情况在COVID-19前时期和COVID-19期间均如此（补充数字内容表S2，网址：https://links.lww.com/JS9/H602）。这些围手术期数据以森林图形式呈现（补充数字内容图S2，网址：https://links.lww.com/JS9/H602）。

各中心之间存在显著差异。不同医院间的手术比例在两个时期有所变化（卡方检验，P < 0.001，补充数字内容表S3，网址：https://links.lww.com/JS9/H602），术后发病率也有差异，有些中心在疫情期间并发症增多，而有些则保持稳定或下降。为判断这种差异是否会影响我们的主要研究结果，我们进行了固定中心的逻辑回归分析。在调整了医院层面的影响后，COVID-19时期仍然是术后并发症风险升高的独立预测因素（比值比=1.35，95%置信区间1.20–1.52，P < 0.001）（补充数字内容表S4，网址：https://links.lww.com/JS9/H602），这进一步证明了我们主要结果的可靠性。

肿瘤预后对于CRC 0–III期的患者，COVID-19前时期的3年无复发生存率为88.8%，COVID-19期间为88.3%，两者无显著差异（P = 0.392）（图2）。各分期的3年无复发生存率也类似（图3）。总体而言，有1181名患者在3年内出现复发，3年复发率为7.9%。按复发时间间隔（≤6个月、6–12个月、12–36个月）或按全身性复发与局部复发分类，均未发现两个时期存在显著差异（图4）。在直肠癌患者中，局部复发率也相当（P > 0.999）（补充数字内容图S3，网址：https://links.lww.com/JS9/H602）。各时期比较的P值是通过对数秩检验得出的。

图2 COVID-19前时期与COVID-19期间无复发生存率的比较。
各时期比较的P值是通过对数秩检验得出的。

图3 COVID-19前时期与COVID-19期间按分期划分的3年无复发生存率。
各时期比较的P值是通过卡方检验得出的。

图4 根据术后随访时间划分的复发率。
在经过新辅助治疗调整的多变量Cox模型中，COVID-19时期与无复发生存率并无独立关联（风险比1.09；95%置信区间0.94–1.25；P = 0.253）。相反，淋巴结转移程度较高、pT4肿瘤、分化程度差、神经周围侵犯以及开放式手术则是显著的不良预后因素（表4）。在两个时期，肺是最常见的复发部位，其次是肝脏、淋巴结、腹膜转移以及局部复发；骨、脑和卵巢转移则相对较少。复发部位的分布在不同时期没有差异（P = 0.969）（补充数字内容表S5，网址：https://links.lww.com/JS9/H602）。

表4 与无复发生存率相关的因素的单变量和多变量Cox回归分析。
变量 单变量分析 多变量分析
风险比（95%置信区间）P值 风险比（95%置信区间）P值
时期 0.253　COVID-19前 1　COVID-19期间 1.09（0.94–1.25）0.253
性别 0.009　男性 1　女性 0.854（0.76–0.96）0.009
年龄 1.01　≤40岁 1　41–55岁 0.022 1.01
术前梗阻 〈0.001　无 1　有 0.496 1.25
手术方式 〈0.001　微创手术 1　开放式手术 1.86
开放转换 〈0.001　无 1　有 0.81
肿瘤穿孔或脓肿 〈0.001　无 1　有 2.27
pT 0 1　1 0.61
1 10.76 0.412
2 2.04 0.019
3 4.58 〈0.001
4 2.02 0.235
5 3.97 0.022
pN 0 1　1 2.24
1 4.92 〈0.001
2 2.75 〈0.001
分化程度 良好 1　中等 1.21
1 17.2% 0.300
2 74.5% 0.036
3 差 1　黏液型 0.83
1 5.1% 0.582
淋巴管侵犯 〈0.001　无 1　有 2.00
1 69.9% 0.97
2 30.1% 1.46
新辅助治疗 无 1　化疗放疗 2.25
1 82.2% 〈0.001
2 78.6% 3.44
3 17.8% 〈0.001
4 24.7% 2.46
5 28.5% 0.097
6 13.9% 4.47
7 22.1% 〈0.001
微创手术 直肠癌术前化疗放疗 在接受术前化疗放疗的直肠癌患者分析中，COVID-19前时期与COVID-19期间患者在年龄上存在差异。不过，在年龄、性别、肿瘤穿孔或脓肿、术前梗阻、手术方式、开放转换、联合切除、病理分期以及术后并发症等方面，两个时期均无显著差异。不过，COVID-19期间的吻合口漏发生率显著更高（P = 0.003）（表5）。接受术前化疗放疗的直肠癌患者与未接受的相比，其无复发生存率也无显著差异（P = 0.007；P = 0.393）（图5）。各时期比较的P值是通过对数秩检验得出的。

图5 接受术前化疗放疗与未接受的直肠癌患者无复发生存率的比较。
表5 接受术前化疗放疗的直肠癌患者的临床病理特征。
特征 患者数（%）P值
COVID-19前（n = 1353） 1
COVID-19期间（n = 524） 2

年龄（岁） 0.345　≤40岁 78（5.8%） 3
41–55岁 394（29.1%） 4
56–70岁 623（46.0%） 5
≥70岁 258（19.1%） 6
性别 0.599　男性 908（67.1%） 7
359（68.5%） 8
女性 445（32.9%） 9
165（31.5%） 10
肿瘤穿孔或脓肿 n = 1260 0.202　无 1248（99.0%） 11
有 12（1.0%） 9（1.8%）
术前梗阻 n = 1260 0.994　无 1208（95.9%） 12
有 52（4.1%） 21（4.3%）
手术方式 0.306　开放式手术 1 321（23.7%） 13
微创手术 1 1032（76.3%） 14
开放转换 n = 878 0.690　无 865（98.5%） 15
有 13（1.5%） 7（2.0%）
联合切除 n = 909 0.561　无 733（80.6%） 16
有 176（19.4%） 17
65（17.8%） 18
yp stagen 0 1 0.380　0 126（10.2%） 19
I期 2 61（12.2%） 20
II期 3 290（23.5%） 21
III期 4 110（22.1%） 22
IV期 5 333（27.0%） 23
123（24.7%） 24
6 125（10.1%） 25
7 62（12.4%） 26
术后并发症 n = 1353 0.311　无 1116（82.5%） 27
有 237（17.5%） 28
103（19.7%） 29
吻合口漏 n = 1353 〈0.001　无 1297（95.9%） 30
有 56（4.1%） 31
40（7.6%） 32基于这一理念，我们提出了一种应对危机的方案，该方案强调在合适患者中策略性地使用新辅助化疗或化学放疗，设定基于风险的可接受延迟阈值，定期重新评估（例如每4–6周一次），并明确需要提前进行手术干预的警示信号——如逐渐加重的梗阻症状、持续体重下降或无法控制的疼痛。就围手术期安全而言，COVID-19疫情期间需要处理的并发症有所增加，这可能是由于晚期疾病导致手术复杂度上升，以及开放手术或联合手术的比例增加所致。关于疫情期间的围手术期发病率，研究结果并不一致：墨西哥的一项前瞻性研究显示并发症显著增多[27,50]，而多项多中心或全国性比较研究以及荟萃分析则发现，2019年和2020年的伤口感染、总体并发症发生率以及吻合口漏情况并无显著差异[47,48,51,52]。澳大利亚和奥地利的研究也报告没有明显差异[53,54]。我们的手术数据表明，开放手术使用率上升是由于梗阻、穿孔和脓肿的发生率增加，这些情况会引发炎症和粘连，使腹腔镜手术环境变得极为不利；在这种条件下，外科医生可能更倾向于选择直接开放手术来应对预期的复杂性及资源限制。由于样本量较大，尽管绝对风险变化小于1%，但某些指标仍显示出统计学上的显著差异，不过这类差异的临床意义可能有限，因此我们依据绝对风险差异和效应大小而非仅凭p值来解读结果。在森林图分析中，总体来看，COVID-19疫情期间与伤口相关的并发症以及积液更为常见，而肠梗阻、肺部及泌尿系统并发症在疫情前略为多见，这些趋势需在未来前瞻性研究中得到进一步验证。与先前的研究一致，术前化学放疗是导致吻合口漏的风险因素，其机制可能与血管损伤、纤维化以及愈合功能受损有关，对低位直肠肿瘤的影响更为显著[55–57]。在我们研究的接受直肠化学放疗的亚组中，吻合口漏的发生率明显更高，这凸显了在利用化学放疗清除肿瘤边缘或保护肛门括约肌时，需谨慎选择患者并制定针对性的保护策略。在此背景下，结合年龄、合并症、肿瘤位置以及社会经济因素做出个体化决策，对于优化治疗结果依然至关重要。本研究存在若干局限性。由于其回顾性设计，仅纳入了最终接受手术的患者，排除了那些手术被推迟或取消的患者，因而存在选择偏差。若要全面了解医疗体系紊乱对所有结直肠癌患者的影响，有必要建立一项在诊断时即开始登记患者的前瞻性数据库。此外，我们的数据集也无法对COVID-19感染本身进行详细分析，因为医院规定择期手术前需进行两次阴性PCR检测，而且术后入住ICU以及出现呼吸系统并发症等关键变量也未能得到系统记录。另外，由于排除了紧急手术，且不同医疗机构对首次就诊时间、内镜检查时间及影像学检查时间的记录也不统一，我们无法准确估算从发病到手术的时间或诊断延迟时间。还有一个局限是缺乏长期的患者报告结局数据以及生活质量、疲劳感、焦虑情绪或肠道功能等功能恢复指标，这限制了我们对疫情带来的更广泛生存负担的评估。未来的登记系统应常规纳入与延迟相关的变量以及患者报告结局数据，同时记录生存率和复发情况，从而为了解医疗危机期间及之后的康复状况提供更全面的视角。尽管存在这些局限性，这项研究的主要价值在于为了解在医疗系统面临突发严重压力时结直肠癌的诊疗情况及短期肿瘤学预后提供了现实世界的参考基准，有助于为未来公共卫生危机中设计更具弹性的癌症诊疗方案提供依据。结论COVID-19疫情期间接受手术的患者病情通常更为严重，并发症发生率也更高，但无病生存期在各时期之间并无显著差异。在那些接受了新辅助治疗的患者中，疫情前后肿瘤分期分布相似，这表明在手术机会受限的情况下，新辅助治疗可能有助于延缓疾病进展。这些研究结果强调了在未来的疫情中，采取有效干预措施的重要性，包括合理运用新辅助治疗，以保障肿瘤学预后的良好表现。由于本研究主要关注短期预后，今后还需进一步研究以明确长期的肿瘤学影响，并制定出能够在传染病危机期间确保持续及时提供癌症治疗的指南。