外阴硬化性苔藓中的非侵入性物理等离子体治疗：一项前瞻性初步研究

《International Journal of Women's Dermatology》：Noninvasive physical plasma in vulvar lichen sclerosus: a prospective pilot study

　　背景：硬化性苔藓是一种慢性炎症性皮肤病，主要影响肛生殖区域，会显著降低患者的生活质量。高浓度外用皮质类固醇是标准治疗方法，但部分患者对治疗反应不佳或出现病情复发。非侵入性物理等离子体疗法具有抗菌和抗炎作用，是一种新兴的治疗手段，其在硬化性苔藓中的应用效果尚不明确。

目的：评估非侵入性物理等离子体作为辅助治疗手段，用于那些对外用皮质类固醇治疗无效的阴道硬化性苔藓患者的安全性、耐受性及初步疗效。

方法：这项前瞻性单臂试点研究共纳入5名经组织学确诊患有硬化性苔藓和/或慢性阴道炎症的女性，这些患者尽管接受了长期的外用皮质类固醇治疗，症状仍持续存在。患者在继续常规外用治疗的同时，接受至少3次非侵入性物理等离子体治疗，每次治疗时间为1分钟，治疗面积为4×4厘米，治疗间隔为4至6周。在基线时、每次治疗时以及最后一次治疗后的4至6周随访时，会对患者的临床状况进行评估，同时记录相关照片，并通过专门设计的问卷收集患者的主观反馈。

结果：患者的平均年龄为46岁，疾病平均病程为3年。经过非侵入性物理等离子体治疗后，患者的症状及临床指标均未出现明显改善。有3名患者表示愿意再次接受该治疗，1名患者称其性功能有所改善。未出现严重不良反应。该治疗总体耐受性良好，但有1名患者因治疗带来的不适而停止参与研究。

局限性：本研究的主要局限在于样本量较小、缺乏对照组，且患者的疾病病程及既往/当前治疗方案存在差异。

结论：在这项试点研究中，非侵入性物理等离子体作为辅助治疗手段，并未为阴道硬化性苔藓患者带来一致的临床益处，但其安全性与耐受性良好。需要更大规模的对照研究来进一步评估其潜在的治疗价值。

关于女性及其家庭的已知信息：阴道硬化性苔藓是一种主要影响女性的慢性炎症性疾病，会导致明显的身体不适、性功能障碍以及生活质量下降。高浓度外用皮质类固醇是标准治疗方法，但仍有部分女性即便长期接受治疗仍存在症状，这凸显出需要更多治疗选择。

本文为女性及其家庭带来的新信息：这是首项评估非侵入性物理等离子体作为阴道硬化性苔藓辅助治疗手段的前瞻性试点研究。虽然该技术安全且耐受性良好，但在那些对现有治疗无反应的患者中并未观察到明确的临床益处，这进一步强调了开展对照研究以及早期干预策略的必要性。总体而言，雷达图（图3）显示，患者的症状变化存在个体差异，且并未从NIPP治疗中获得一致的益处。患者在治疗期间描述的主要症状之一是逐渐加重的干燥感，这也解释了为何瘙痒、灼热感以及性交疼痛等LS症状会持续存在或加重。图3为症状的雷达图，所列症状包括瘙痒、灼热感、皮肤萎缩、瘢痕形成以及性交疼痛，症状程度分为1=无，2=轻微，3=中度，4=严重。有3名患者（患者2、3和5）表示愿意再次选择NIPP治疗；其中2名患者（患者2和3）称治疗后生活质量有所改善。所有患者均有性生活，仅有患者3认为该治疗对她的性生活产生了积极影响。所有患者都愿意将这种治疗方法推荐给有类似症状的朋友。

讨论
这项初步研究是首项探讨NIPP在外阴LS治疗中应用的研究。尽管该干预措施安全且可行，但在这一小群对标准外用皮质类固醇治疗无效的晚期疾病患者中，并未观察到具有临床意义的益处。造成这一结果的原因可能有以下几点：该研究方案是基于研究者的经验制定的，因为此前并无使用NIPP治疗外阴LS的相关研究。经过1到2次治疗后，既未观察到主观上的益处，也未观察到客观上的改善。即便患者感觉到有好处，也仅仅是暂时的，持续时间仅为5到7天。因此，当患者在2次治疗后出现症状加重、皮肤更加干燥时，便没有理由缩短治疗间隔。此外，由于缺乏对照组且样本量较小，无法得出关于该疗法疗效的明确结论。对NIPP治疗的评估是通过SSQ量表来进行的，这是一种用于评估生活质量及日常活动功能受损情况的重要工具。有趣的是，尽管没有客观的临床变化，仍有一些患者报告说其生活质量或性健康状况出现了暂时性改善。这一差异凸显了患者期望值与主观感知在新治疗方法评估中的作用。在未来的研究中，若能采用经过验证的患者报告结局指标并结合定性访谈，或许有助于更全面地评估这些方面。因此，我们认为目前所使用的评估变量可能不足以充分体现NIPP的益处。由于本研究属于假设生成型设计，我们并未进行额外的组织学评估。另外，由于随访时间较短，目前还无法了解该治疗对外阴癌风险的影响。虽然已有研究表明NIPP能够调节宫颈上皮内瘤变患者或前列腺癌细胞中的炎症与再生途径，但未来的研究应结合组织活检与分子分析，以探究其在LS中的潜在生物学作用。大多数患者患病时间较长，已出现明显的瘢痕形成和/或严重的纤维化改变，而这些改变很可能无法通过NIPP逆转，因此相关结论仍属推测。有观点认为，在LS的早期阶段，当以炎症反应为主而非纤维化反应为主时，患者或许可以从NIPP治疗中获益，无论是单独使用还是与外用皮质类固醇等现有治疗方法联合使用。然而，在实际临床工作中实现这一点颇具挑战性，因为LS是一种诊断不足、治疗不够充分的疾病，女性往往要经过多年才能得到正确的诊断和治疗。尽管患者的平均患病时间为3年，但已有4名患者出现了不可逆的解剖结构变化，这说明实际的患病时间可能要长得多。NIPP在其他慢性炎症性和感染性皮肤病中已显示出良好效果，它可以通过减少微生物负荷、促进伤口愈合以及调节炎症介质来发挥作用。在LS这种疾病中，由于存在免疫功能紊乱与纤维化相互作用的复杂机制，这些作用可能在疾病早期、尚未出现不可逆的结构损伤时更为显著。此前有关富血小板血浆和脂肪来源干细胞等再生疗法的研究表明，针对性的干预措施能够改善LS的症状以及炎症相关的组织学指标。NIPP是否能在疾病的不同阶段带来类似的益处，目前仍是一个未解之谜。此外，也不能排除其与同时使用的皮质类固醇之间存在相互作用的可能性，因为皮质类固醇可能会掩盖或减弱NIPP的治疗效果。治疗期间，干燥感是最主要的渐进性症状之一，这也解释了为何尽管所有患者都使用了其他外用药膏，NIPP却未能改善瘙痒、灼热感以及性交疼痛等典型的LS症状。未来的研究应制定标准化的治疗方案，以预防和缓解NIPP治疗期间的阴道干燥问题。本研究的主要局限性在于样本量较小、缺乏对照组，以及患者患病时间与既往/当前治疗方案存在差异。这些局限性凸显出有必要开展更大规模、随机对照试验，进一步评估NIPP作为单药治疗或与标准皮质类固醇联合治疗在早期或中度LS患者中的疗效。

结论
在这项初步研究中，NIPP治疗虽然安全，但并未为难治性外阴LS患者带来具有临床意义或症状改善的效果。未来需要开展更多规模足够大、设计严谨且治疗方案优化的研究，以确定NIPP是否能在LS的治疗中发挥作用。

利益冲突
M.B.S.是5’-TOP-3’ Physical Plasma Medicine的创始人兼首席执行官。研究资助方并未参与本研究的设计、实施、解读或撰写工作。其余作者声明，在准备本手稿期间未获得任何资金、拨款或其他形式的支持。

资金支持
Terraplasma medical GmbH提供了相关设备与一次性耗材。

研究审批
该研究已在德国临床试验注册系统（DRKS）中注册，注册号为DRKS00038762。

作者贡献
CS：项目管理、数据整理、统计分析以及初稿撰写。KF、LTP和LAO：共同负责文章的审阅、编辑及可视化工作。MBS：负责资金筹措、方法设计以及文章的审阅与编辑。AM：负责项目管理、审阅、编辑以及整体监督工作。

患者知情同意
所有患者均签署了知情同意书，同意其数据（包括照片）被用于发表。

数据获取
根据ICMJE数据共享政策，如需获取本研究使用的数据集及材料，可向相应作者提出合理请求。

伦理审批
该研究遵循《赫尔辛基宣言》的要求进行。2024年6月，该研究获得了波恩大学伦理委员会的批准，批准编号为2024-222-BO。