妊娠期、生育治疗期间以及多囊卵巢综合征检查时使用脱发疗法的安全性与临床考量

《International Journal of Women's Dermatology》：Safety and clinical considerations of alopecia therapies during pregnancy, fertility treatment, and polycystic ovary syndrome workup

　　目标：评估妊娠期、体外受精以及多囊卵巢综合征诊疗过程中治疗脱发的安全性，重点关注对母体和胎儿的潜在风险。数据来源：2024年11月至12月期间，在PubMed、Web of Science和Scopus上进行了全面文献检索。检索词包括各种药物名称与“妊娠”“体外受精”“IVF”及“PCOS”的组合。研究筛选：纳入了针对雄激素性脱发、斑秃和瘢痕性脱发在妊娠、体外受精及多囊卵巢综合征背景下疗法应用的经过同行评审的研究。优先考虑那些评估母体安全性、胎儿风险及治疗时机的文章，仅审核英文出版物。研究结果：尽管脱发的治疗方法日益增多，但关于其在妊娠期间的安全性仍存在诸多知识空白。孕妇往往被排除在临床试验之外，因此不得不依赖那些在妊娠人群中的用药剂量和药代动力学数据有限的旧疗法。遗憾的是，具有可靠妊娠期安全性数据的脱发药物寥寥无几，而且许多药物在妊娠期是禁用的。有些药物可谨慎使用，而另一些则需进一步研究。在体外受精过程中，有一些脱发药物可能对出现着床失败或患有多囊卵巢综合征的女性有益。对于正在接受多囊卵巢综合征检查的患者，某些脱发药物可能会影响激素检测结果或掩盖多囊卵巢综合征的症状。结论：亟需针对妊娠期、体外受精及多囊卵巢综合征情境下的脱发治疗开展更有针对性的研究。本综述提供了现有证据，为临床医生提供指导，帮助他们在这一特殊时期做出明智的个性化治疗决策。关于女性及其家庭，目前对此主题的了解有哪些？脱发可能带来严重的心理社会影响，尤其是对女性而言，因为社会观念将头发与女性特质和生育能力联系在一起。妊娠期会加剧脱发的心理负担，此时女性对自身形象的担忧以及身份认同的转变更为严重。尽管斑秃、雄激素性脱发和瘢痕性脱发的治疗方法不断增多，但许多药物在妊娠、体外受精及多囊卵巢综合征评估中的应用仍缺乏足够研究，导致医疗从业者、患者及其家属无法获得明确的指导。本文为女性及其家庭带来了哪些新信息？本综述提供了关于妊娠期、体外受精及多囊卵巢综合征诊疗过程中所使用的脱发治疗的最新安全性信息，包括潜在的母体和胎儿风险。它还指出了与妊娠相关的特定并发症，并给出了临床建议，包括停止治疗的时机。文章呼吁继续研究妊娠期脱发药物的安全性，以弥补长期存在的研究空白，确保所有女性都能获得安全有效的脱发治疗方案。引言妊娠期间用药情况日益增多，如今五分之四的孕妇会被开具一种或多种药物。然而，孕妇被视为“治疗孤儿”，因为她们大多被排除在临床试验之外，导致许多药物的 Safety性和剂量数据缺失。妊娠期间使用的治疗药物往往是那些剂量指南不明确的旧药物，因为妊娠会影响药物的药代动力学和次要药效学特性。脱发具有严重的心理社会影响，而妊娠期正是自我身份发生深刻变化的时期。孕妇常常感觉对自己身体失去控制，还会遭遇更多人的注视、触碰和评判。因此，妊娠期脱发的心理社会影响可能会进一步加剧，尤其是因为脱发治疗常常会被中断。重要的是，如果不能及早持续干预，瘢痕性脱发会导致永久性脱发。妊娠期间，由于雌激素水平升高，女性往往会出现毛发增生现象，随后又会经历令人沮丧的产后快速脱发（休止期脱发），这可能会暴露出其他类型的脱发问题。本综述探讨了妊娠期的脱发治疗方法（表1–3，图1）及相关知识空白，同时还分析了体外受精和多囊卵巢综合征诊疗过程中的相关问题（表4，图2）。表1. 妊娠期免疫调节药物的安全性特征药物妊娠期安全性胎儿/母体影响半衰期孕前停止治疗时间备注参考资料硫唑嘌呤建议谨慎使用动物研究表明存在胚胎吸收和胎儿异常的较小风险；人类研究中有少数关于早产、胎儿生长受限以及新生儿短暂白细胞减少的报道；母亲有子痫前期的风险5小时25小时建议密切监测胎儿状况Saad, 20244：综述文章低至中度强度的局部皮质类固醇：安全高强度b：很可能安全，尤其是累计剂量低于300克时高强度局部皮质类固醇在累计剂量超过300克时可能与胎儿生长受限风险增加有关具体风险因不同局部皮质类固醇而异，很多情况尚不清楚另一项系统综述表明，使用低至中度强度的局部皮质类固醇不会增加先天性异常、胎儿生长受限、早产或胎儿死亡的风险Chi, 20165：综述文章，Chi, 20116：基于人群的队列研究病灶内注射皮质类固醇需要更多数据现有数据有限，有一组病例系列显示该类药物耐受性良好，未出现母体或胎儿不良反应曲安奈德：146.9小时，甲基泼尼松龙：139小时曲安奈德：30天，甲基泼尼松龙：29天还需要更多数据，目前尚未获批用于妊娠期Toktas, 20217：综述文章口服皮质类固醇建议谨慎使用可能导致妊娠糖尿病、高血压、先兆子痫、宫内生长受限、早产、胎膜早破以及口腔裂隙（高剂量）泼尼松/泼尼松龙：血浆中半衰期为2-4小时，生物半衰期为18-36小时血浆中半衰期为20小时，生物半衰期为180小时与地塞米松和倍他米松相比，泼尼松和泼尼松龙更为安全McMullan, 20248：综述文章，Chi, 20165：综述文章，Chi, 20116：基于人群的队列研究，Sibbald, 20239：综述文章，Carmichael, 200710：基于人群的病例对照研究，Carmichael, 200710：基于人群的病例对照研究，Schaefer, 201411：书籍，Park-Wyllie, 200012：流行病学研究的前瞻性队列研究及荟萃分析环孢素建议谨慎使用部分研究表明该药物可能与早产/分娩、低出生体重以及母体并发症相关，包括贫血、尿路感染和先兆子痫；但也有研究未发现其对胎儿有不良影响8.4小时42小时该药物可穿过胎盘，胎儿体内的浓度为母体水平的37%-64%Bar, 200113：荟萃分析，Rajagopalan, 202214：综述文章，G?testam Skorpen, 201615：专家共识，Nulman, 201016：带有匹配对照组的前瞻性队列研究，Perales-Puchalt, 201217：回顾性队列研究二苯乙酮衍生物DPCP需要更多数据二苯乙酮的合成前体物质α-α-二溴二苯基酮及其潜在杂质在体外实验中显示出致突变性未知未知有两例报告，涉及两次妊娠均未出现并发症或致畸效应Buckley, 200118：系统综述，Singh, 201019：综述文章，Desai, 202420：病例报告多西环素禁用可能对胎儿的牙齿和骨骼发育产生有害影响，如腓骨生长减缓18-22小时孕前至少5天四环素类抗生素在妊娠中期和晚期具有较高的致畸风险Toaff, 196621：回顾性队列研究，Genot, 197022：临床试验，Cohlan, 196323：前瞻性观察性研究，Czeizel, 199724：回顾性基于人群的病例对照研究羟氯喹安全不会增加重大先天性畸形或不良妊娠结局的风险40-50天N/AR少有研究表明该药物可穿过胎盘并干扰DNA合成，但目前指南仍强烈建议在妊娠期间继续使用该药物Nguyen, 202425：回顾性基于人群的队列研究，Sperber, 2009：系统综述，Clowse, 202226：荟萃分析Janus激酶抑制剂（局部用药和口服）禁用有导致先天性畸形的风险（动物数据），还有自然流产的风险（人类数据）托法替尼：IR型半衰期为3小时，ER型为6-8小时；乌帕达替尼：8-14小时，巴瑞替尼：12-16小时，利妥昔替尼：1.3-2.3小时，度鲁尤单抗：4小时托法替尼：需要超过1周的停药间隔；乌帕达替尼：70小时，巴瑞替尼：80小时，利妥昔替尼：11.5小时，度鲁尤单抗：20小时目前关于口服托法替尼的数据最多Akiyama, 202327：综述文章，Mahadevan, 201928：专家共识，Gisbert, 2020：综述文章，Mahadevan, 201829：回顾性病例系列甲氨蝶呤禁用可能导致中枢神经系统和四肢的各种先天性异常，还会增加流产风险3-10小时（低剂量）；8-15小时（高剂量）需要3个月的停药间隔妊娠早期接触该药物可能导致胎儿出现异常的概率高达24%Clowse, 201030：综述文章，Lloyd, 199931：综述文章，?stensen, 2006：专家共识霉酚酸酯禁用可能导致发育毒性、宫内死亡、胎儿生长受限以及结构异常，如小耳症/无耳症、面部裂隙、心脏异常17.9小时孕前至少6周患者应在尝试怀孕前至少6周更换为更安全的免疫抑制药物；已经怀孕的患者应立即停用霉酚酸酯Saad, 20244：综述文章，Sifontis, 200632：回顾性队列研究，Zwerner, 200733：综述文章纳曲酮需要更多数据可穿过胎盘屏障；可能增加泌尿生殖系统异常的风险4-5小时（母体药物），13-14小时（活性代谢物）孕前至少3天目前大多数数据来自因阿片类药物或酒精依赖而接受高剂量该药物治疗的患者Towers, 202034：前瞻性队列研究，Jones, 201835：综述文章吡格列酮禁用动物研究表明该药物可能导致分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失增加、发育迟缓以及胎儿体重降低3-7小时（母体药物）；16-24小时（代谢物）孕前至少5天目前关于吡格列酮在人体中的研究较少FDA, 202436：药物数据库他克莫司（局部用药和口服）安全可能有早产、低出生体重、高钾血症和肾功能障碍的风险，但尚未发现其会增加流产或先天性畸形的风险（系统性他克莫司）3.5-40.6小时（肝功能障碍时半衰期延长）N/AT局部他克莫司的系统性吸收极少，血液中的浓度非常低甚至检测不到Patel, 201637：综述文章，G?testam Skorpen, 201615：专家共识ER型为缓释型；ICP为妊娠期肝内胆汁淤积症；IR型为速释型。a按5个半衰期计算，此时药物剩余量约为原来的3.1%，这一浓度通常被认为低于临床显著水平，可视为药物已被排出体外。目前尚未找到针对这些药物的现有指南。b根据《英国国家处方集》，高强度局部皮质类固醇包括丙酸氯倍他索（强效）和丙酸倍氯米松、倍他米松、氟氢可的松、醋酸氟轻松、氟康奈德、氟替卡松以及糠酸莫米松（中效）。表2. 妊娠期抗雄激素药物的安全性特征药物妊娠期安全性胎儿/母体影响半衰期孕前停止治疗时间备注参考资料比卡鲁胺和氟他胺（口服）禁用会导致男性胎儿的生殖器官发育异常比卡鲁胺：半衰期为5.8天，需要2个月停药时间氟他胺：半衰期为6小时比卡鲁胺：孕前至少2个月氟他胺：孕前至少30小时a由于氟他胺存在肝毒性风险，因此更推荐使用比卡鲁胺Scholar, 200738：药理学数据库，Waller, 201839：医学药理学教科书，Wen, 201840：带有匹配对照组的前瞻性研究克拉斯科特隆（局部用药）需要更多数据动物研究表明该药物可能存在流产和先天性畸形的风险未知未知需要进一步开展人体研究Sun Pharmaceutical Industries, 202241：药物说明书，McMullan, 20248：综述文章非那雄胺和度他雄胺（局部用药、病灶内注射及口服）禁用可能增加男性外生殖器发育异常的风险非那雄胺：半衰期为6小时度他雄胺：需要5周时间，停药间隔为5到6个月非那雄胺：孕前至少14天（DHT水平在14天内可恢复正常）度他雄胺：孕前至少5到6个月有部分案例显示，即使父母使用非那雄胺，胎儿仍可正常发育Gupta, 202242：综述文章，AlSaad, 201843：病例报告，Hirshburg, 201644：系统综述，BinJadeed, 202145：病例系列2%酮康唑洗发水很可能安全目前没有评估其在妊娠期间安全性的临床研究N/A酮康唑2%洗发水在长期使用后也不会在人体血浆中被检测到Janssen Pharmaceuticals, 201346：药物说明书，Daneshmend, 198847：综述文章，Lint, 198848：观察性药代动力学研究，McMullan, 20248：综述文章植物源治疗方法（口服锯棕榈和口服南瓜籽油）禁用可能对男性胎儿的外生殖器及内部生殖器官产生有害影响未知未知动物体内试验表明，口服锯棕榈制剂具有剂量依赖性的抗雄激素作用，而南瓜籽油则不会显著改变雌二醇或孕酮水平美国医学研究院和国家研究委员会，2005：教科书螺内酯禁用可能导致男性胎儿女性化1-2小时（母体药物），10-35小时（活性代谢物）孕前至少1个月有少量病例报告称胎儿生殖器可正常发育，但仍需更多全面数据Liszewski, 201949：系统综述，McMullan, 20248：综述文章DHT，二氢睾酮。a按5个半衰期计算，此时药物剩余量约为原来的3.1%，这一浓度通常被认为低于临床显著水平，可视为药物已被排出体外。目前尚未找到针对这些药物的现有指南。表3. 妊娠期促生长药物的安全性特征药物妊娠期安全性胎儿/母体影响半衰期孕前停止治疗时间备注参考资料米诺地尔（局部用药和口服）禁用可能导致新生儿多毛症以及胎儿多系统畸形4.2小时21小时现有证据相互矛盾，有一项关于局部米诺地尔的前瞻性观察性研究未发现不良妊娠结局、母体并发症或新生儿异常的情况McMullan, 2024,8综述文章，Smorlesi, 200350：病例报告，Rojansky, 200251：病例报告，Rosa, 198752：病例报告，Koh, 201953：叙述性综述，Shapiro, 200354：前瞻性观察性研究，Gupta, 202242：综述文章，Leek, 202355：综述文章二甲双胍建议谨慎使用可能增加早产、低出生体重风险，还可能增加儿童期肥胖以及成年后患代谢综合征的风险6.2小时（血浆中半衰期），17.6小时（血液中半衰期）具体时间未知，但可能在妊娠第一期末前二甲双胍很可能可穿过胎盘；动物研究未发现其有明显风险，但人类相关研究不足Paschou, 202456：综述文章，Briggs, 202257：教科书，Verma, 200258：综述文章准分子激光很可能安全理论上可能存在对胎儿造成“生理压力”的风险，但多项研究未发现明显的负面胎儿影响N/A副作用仅为局部且轻微，不存在光敏物质或药物诱发的毒性Wilkerson, 201959：综述文章，Salavastru, 202360：综述文章低水平激光疗法安全暂无相关不良报告N/A有一项针对380名接受激光疗法的孕妇的研究表明，该疗法对母亲和胎儿都是安全的Wilkerson, 201959：系统综述富血小板血浆需要更多数据暂无相关报告N/A未知有一例报告称，一名孕妇在妊娠期间接受富血小板血浆治疗并未对胎儿产生不良影响；但由于妊娠期间血液成分会发生变化，富血小板血浆的治疗效果可能会受到影响Zaki, 2024：综述文章，Karina, 202361：病例报告，Yin, 202162：教科书a按5个半衰期计算，此时药物剩余量约为原来的3.1%，这一浓度通常被认为低于临床显著水平，可视为药物已被排出体外。这通常被认为低于具有临床意义的浓度，因此该药物可视为已被排出体外。目前尚未找到有关这些药物的现有指南。表4. 生育治疗和多囊卵巢综合征检查中脱发药物的安全性考量药物IVF多囊卵巢综合征检查参考资料硫唑嘌呤无相关研究无相关研究不适用皮质类固醇（外用、局部注射及口服）低至中度剂量的外用皮质类固醇以及低剂量系统性皮质类固醇在IVF期间可能安全，尽管证据有限，建议与生殖内分泌科医生商议。由于潜在的激素影响，包括对LH的影响，应避免使用系统性皮质类固醇。Kim, 2021：综述文章，63 McKay 2003：教科书，64环孢素（CsA）在IVF中，因反复妊娠丢失或着床失败而有时会被使用，通过调节子宫环境中的免疫系统并促进对胚胎的耐受性，从而提高着床率和妊娠成功率。目前尚无关于在多囊卵巢综合征检查中使用环孢素的研究，但已有研究表明环孢素会影响雌二醇和性激素结合球蛋白的水平，在解读实验室检测结果时需考虑这一点。Andreescu, 2023：综述文章，65 Robson, 1994：安慰剂对照前瞻性研究，66二苯丙酮无相关研究无相关研究不适用准分子激光可能无关可能无关不适用Janus激酶抑制剂（JAKi；外用及口服）JAK信号在卵巢卵泡生成过程中起着关键作用。用鲁索利替尼培养小鼠卵巢的研究显示，原始卵泡的比例减少，卵泡闭锁的程度增加，这表明JAKi可能具有性腺毒性。因此，应在IVF中避免使用JAKi。虽然临床上许多患者在成功受孕前曾接受过系统性JAKi治疗，但未来仍需研究以确定JAKi对生育能力的潜在影响。无相关研究Sutherland, 2012：转化研究，67 Pastuschek 2015：转化研究，68 Sutherland, 2018：实验动物研究，69甲氨蝶呤有一项研究显示，在接触甲氨蝶呤后180天内进行IVF周期时，取出的卵子数量显著减少。其他研究则表明，在甲氨蝶呤治疗后的IVF周期中，卵巢刺激特征并无差异。鉴于证据相互矛盾，接受IVF治疗的患者应避免使用甲氨蝶呤。据经验，医生通常会在患者接触甲氨蝶呤后等待约3个月才进行胚胎移植，但允许稍早进行胚胎培育。虽然目前尚无关于在多囊卵巢综合征检查中使用甲氨蝶呤的研究，但该药物可能会影响FSH等激素水平。McLaren, 2009：回顾性队列研究，70 Orvieto, 2007：回顾性队列研究，71 Kyaw, 2020：横断面队列研究，72米诺地尔（外用及口服）无相关研究无相关研究不适用比卡鲁胺和氟他胺（口服）无相关研究尽管在多囊卵巢综合征检查中使用比卡鲁胺的研究也较少，但已有研究表明比卡鲁胺和氟他胺可提高睾酮和雌二醇水平。Heras-Herzig, 2008：教科书，73 Knuth, 1984：双盲前瞻性研究，74氯司特酮（外用）鉴于该药物的新颖性以及孕期禁止使用系统性抗雄激素疗法，接受IVF治疗的患者也应谨慎使用。虽然目前尚无直接研究在多囊卵巢综合征检查中使用氯司特酮的情况，但外用氯司特酮会通过皮肤和血浆酯酶迅速水解为无活性的代谢物，从而最大限度地降低其对睾酮水平的系统影响。Basendwh, 2024：系统评价与元分析，75非那雄胺和度他雄胺（外用、局部注射及口服）5-ARI在IVF中的安全性尚未得到充分研究。不过，非那雄胺可能有助于某些雄激素过多性无排卵女性的生育能力。一项针对36名之前使用促性腺激素刺激方案失败的PCOS患者的双盲随机研究显示，在使用rFSH进行卵巢刺激期间给予非那雄胺可提高排卵率。由于有临床证据表明雄激素过多症的女性会常规检测睾酮水平，而5-ARI可能会暂时升高睾酮水平，因此接受多囊卵巢综合征检查的女性应考虑在生化检测前停止使用5-ARI。非那雄胺对雄激素活性的抑制还可能掩盖多毛症这一多囊卵巢综合征的重要诊断症状。Tartagni, 2010：随机对照试验，76 Amory, 2007：随机对照试验，77 Tartagni, 2004：随机临床试验，782%酮康唑洗发水无相关研究虽无相关研究，但需考虑DHT通路受阻对激素水平的潜在影响。Marks, 2020：综述文章，79低水平激光治疗可能无关可能无关不适用植物基治疗方法（口服锯棕榈和口服南瓜籽油）无相关研究无相关研究不适用富血小板血浆可能无关；事实上，卵巢内注射富血小板血浆已被证明可恢复卵巢生育能力，尤其适用于卵巢储备功能减退和早发性卵巢功能不全的女性。可能无关118螺内酯螺内酯在IVF期间可能是安全的，目前没有证据表明它会对卵子产量或成熟率产生负面影响。不过，据经验，医生们常常在IVF期间停止使用螺内酯，因为它是一种孕激素受体拮抗剂。在接受多囊卵巢综合征检查的患者中，需注意螺内酯可能会引起月经紊乱，并掩盖痤疮和多毛症等症状。尽管一些研究显示血清雌二醇、睾酮或孕激素水平没有显著变化，但其他研究则表明血清睾酮水平会下降。因此，有些资料建议在检测血清雄激素前4-6周停止使用螺内酯，以提高激素检测的准确性。Ghofranian, 2024：回顾性队列研究，80 Sheehan, 2004：综述文章，81 Sert, 2003：随机临床试验，82 Siegberg, 1987：双盲交叉临床试验，83 Yemisci, 2005：开放标签前瞻性研究，84 Yl?stalo, 1987：前瞻性队列研究，85 Kim, 2012：综述文章，86多西环素多西环素在IVF期间是安全的，有时用于预防/治疗取卵后的感染，减少可能影响着床的细菌，提高妊娠率。目前尚无研究探讨多西环素对多囊卵巢综合征检查的影响，但其相关性似乎很小。Bonus, 2021：社论，87羟氯喹尽管证据有限，羟氯喹在接受IVF治疗的患者中似乎是安全且有益的。该药物被用于那些多次出现着床失败的患者，因为它有可能改善胚胎移植的结果并提高着床率。目前尚无研究调查在多囊卵巢综合征检查中使用羟氯喹的情况，但它很可能不会产生显著影响。Mirzaei, 2023：系统评价与元分析，88二甲双胍二甲双胍在IVF期间是安全且有益的，尤其是对于多囊卵巢综合征患者。研究表明，二甲双胍通过抑制胰岛素水平，可能有助于减少卵巢刺激的不良反应并改善IVF结果。由于二甲双胍能够提高胰岛素敏感性、降低雄激素水平并增加排卵率，它可能会在多囊卵巢综合征检查期间掩盖一些关键临床症状。Tso, 2014：系统评价，89 Attia, 2023：综述文章，90霉酚酸酯鉴于其具有显著的致畸风险，接受IVF治疗的患者应避免使用霉酚酸酯，尽管相关文献很少。无相关研究Zwerner, 2007：综述文章，91纳曲酮纳曲酮在IVF期间可能是安全的，甚至可能对接受生育治疗的PCOS患者有益。在高剂量下，纳曲酮可通过调节月经周期、改善胰岛素抵抗以及使内分泌代谢紊乱恢复正常（包括睾酮水平）来造福PCOS患者。这些效果可能会掩盖接受多囊卵巢综合征检查患者的某些症状，不过仍需进一步研究，特别是考虑到低剂量纳曲酮也被用于治疗SA。Fruzzetti, 2002：安慰剂对照临床试验，88 Ahmed, 2008：随机对照试验，68吡格列酮虽然目前关于在IVF期间使用吡格列酮治疗脱发的研究较少，但该药物在此背景下曾被用作胰岛素增敏剂。吡格列酮可能提高PCOS患者的IVF成功率。无相关研究Taheripanah, 2024：随机对照试验，69他克莫司（外用及口服）尽管关于在IVF期间使用外用他克莫司的证据很少，但可从系统性他克莫司的研究中推断出一些信息。一些免疫抑制剂，如他克莫司，通常被认为在IVF期间是安全的，已被用于治疗着床失败或反复妊娠丢失的患者。虽然目前尚无研究专门探讨在多囊卵巢综合征检查中使用他克莫司的情况，但已有研究表明它会影响女性的睾酮水平，因此在解读实验室检测结果时应谨慎。Andreescu, 2023：综述文章，65 Szypulska-Koziarska, 2021, 89：临床观察研究，895-ARI，5-α还原酶抑制剂；AE，不良反应；DHT，二氢睾酮；IVF，体外受精；LH，黄体生成素；PCOS，多囊卵巢综合征；rFSH，重组卵泡刺激素；SAs，瘢痕性脱发。打开多媒体模块图1。打开多媒体模块图形总结：妊娠期间脱发疗法的安全性与临床考量。打开多媒体模块图2。打开多媒体模块图形总结：生育治疗和多囊卵巢综合征检查期间脱发疗法的安全性与临床考量。IVF，体外受精；PCOS，多囊卵巢综合征。方法从2024年11月12日至2024年12月29日，在PubMed、Web of Science和Scopus中进行了文献检索。检索词包括药物名称以及“妊娠”、“IVF”、“体外受精”和“PCOS”。数据库检索仅限于英文资料。免疫调节药物硫唑嘌呤硫唑嘌呤是一种合成嘌呤类似物，可干扰内源性嘌呤的功能。在妊娠期间，负责硫唑嘌呤代谢的酶——硫嘌呤甲基转移酶的活性可能会因体液容量、肾血流量和肝酶活性的变化而改变，从而可能影响药代动力学和剂量调整。一些作者建议在妊娠期间监测硫唑嘌呤代谢物的浓度，并据此调整剂量。硫唑嘌呤在妊娠期间通常被认为是安全的；不过，它曾被归为D类药物，只有在益处大于风险时才可使用。尽管动物研究显示存在胚胎吸收和胎儿异常的较小风险，但临床研究并未支持这些发现。目前没有证据表明胎儿结构畸形的风险会增加，仅有少数关于胎儿生长受限、新生儿暂时性白细胞减少和早产的报道。不过，最近有研究将硫唑嘌呤暴露与妊娠期肝内胆汁淤积症的风险增加联系起来。虽然分次给药可能有助于降低妊娠期肝内胆汁淤积症的风险，但鉴于早产、呼吸系统疾病以及极少数死产的风险增加，医生仍需密切监测这一并发症。皮质类固醇（外用、局部注射及口服）外用、局部注射及系统性皮质类固醇常用于斑秃和SA的治疗。一项系统评价表明，低至中度强度的外用皮质类固醇在妊娠期间是安全的，与先天性异常、胎儿生长受限、早产或胎儿死亡并无显著关联。然而，在妊娠前不久及妊娠期间接触强效外用皮质类固醇可能会增加胎儿生长受限的风险，尤其是当累积剂量超过300克时。局部注射皮质类固醇常用于斑秃的治疗。一项关于在妊娠期间使用甲基泼尼松龙治疗特发性肉芽肿性乳腺炎的病例系列研究显示，该疗法耐受性良好，未出现母体或胎儿的不良反应。系统性皮质类固醇方案通常为每周两次口服泼尼松或地塞米松，这类药物可以穿过胎盘，但会被11β-羟基类固醇脱氢酶2型灭活，从而降低胎儿的暴露量。泼尼松和泼尼松龙会被这种酶灭活，因此相比地塞米松或倍他米松，它们是更安全的选择。在低剂量（10 - 15毫克/天）下，泼尼松和泼尼松龙在妊娠期间耐受性良好，但高剂量则可能与妊娠糖尿病、高血压、先兆子痫、胎儿生长受限、早产、胎膜早破以及唇裂等有关。这些风险取决于暴露的时间；例如，腭部形成的妊娠4至12周间，唇裂的风险最高。重要的是，有时在妊娠期间会使用系统性类固醇来治疗严重呕吐或加速胎儿肺部发育。目前还需要更多关于妊娠期间使用系统性皮质类固醇的文献研究。环孢素（CsA）环孢素可选择性地抑制T淋巴细胞。关于妊娠期间使用环孢素的证据存在分歧，不过大多数研究是在器官移植背景下进行的，而非针对斑秃或SA。环孢素可以穿过胎盘，胎儿体内的浓度为母体浓度的37%至64%。一项针对移植后女性的研究将环孢素与早产/早产儿出生率升高以及母体并发症（包括贫血、尿路感染和先兆子痫）联系起来。相反，其他研究则表明环孢素与妊娠相容：根据一项系统评价以及多个登记处的妊娠暴露数据，环孢素使用者与疾病匹配的对照组之间，在流产次数或先天性畸形方面并无显著差异。现有数据表明，暴露于环孢素的婴儿不存在免疫抑制效应，其身体和神经系统发育也未受到损害。虽然研究尚未发现环孢素会导致特定的出生缺陷，但关于长期结局的数据仍然很少。此外，尽管有一些研究称环孢素治疗的患者先兆子痫风险较高，但这种差异并无统计学意义，而且动物研究实际上还发现环孢素对先兆子痫具有一定的治疗作用。总体而言，可在监测母体血压和肾功能的前提下，以最低有效剂量继续使用环孢素。二苯丙酮二苯丙酮是一种强效的接触性过敏原，被用作广泛性斑秃的外用免疫疗法。虽然根据Ames试验，二苯丙酮被认为不具有致突变性，但其前体物质α-α-二溴二苯基酮以及潜在的污染物在体外却表现出致突变性。最近有一份病例报告指出，一名孕妇在两次妊娠期间持续使用二苯丙酮治疗，未出现任何并发症或致畸效应。目前仍需进一步研究以确定其在妊娠期间的安全性。多西环素多西环素是一种常用的抗炎药，用于治疗SA，但由于可能存在影响胎儿牙齿和骨骼发育的风险，因此不建议在妊娠期间使用。四环素类抗生素具有已知的致畸风险，尤其是在妊娠的第二和第三阶段。给早产儿使用口服四环素会导致腓骨生长减缓，而停止使用抗生素后这一状况可得到逆转。23此外，一项大规模的病例对照研究显示，在怀孕期间任何时候使用多西环素都与全身性畸形存在显著关联。24不过也有相反的研究结果，有一项专家综述指出，怀孕期间使用治疗剂量的多西环素不太可能带来严重的致畸风险。108,109但大多数研究都是基于短期、孕早期的暴露情况。

羟氯喹是一种抗疟疾和抗风湿药物，能够抑制免疫激活和细胞因子的产生。110目前认为其在怀孕期间是安全的，没有证据表明会增加不良产科结局的风险。25一项针对系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎患者的群体队列研究显示，孕早期接触该药物并未增加先天畸形的风险。25一项荟萃分析也未发现其与早产或先兆子痫等不良事件风险增加之间存在关联。26这些结果表明，羟氯喹在控制严重自身免疫性疾病方面的益处可能大于其在怀孕期间继续使用所带来的微小风险。然而，羟氯喹的致畸性尚未完全明确；一些研究表明它能够穿过胎盘并可能干扰DNA合成。25尽管如此，目前的指南仍建议患有自身免疫性疾病的女性在怀孕期间继续使用羟氯喹治疗。15

朱诺斯激酶抑制剂（JAKi，包括外用和口服制剂）外用鲁索替尼以及口服托法替尼、乌帕替尼、巴瑞替尼、里特尔替尼和德鲁索替尼都属于JAKi类药物，被用于治疗多种自身免疫性和炎症性皮肤疾病，包括雄激素性脱发（巴瑞替尼、里特尔替尼和德鲁索替尼）。111鉴于其致畸风险，不建议在怀孕期间使用JAKi类药物。27,28虽然相关数据有限，但大多数研究都是针对口服托法替尼进行的。动物实验显示，托法替尼存在明显的先天畸形风险，尤其是在孕早期使用时。27,112,29在11例孕妇在受孕时或怀孕期间接触托法替尼（5毫克，每日两次或10毫克，每日两次）的案例中，18%需要终止妊娠，18%发生了自然流产。27,29目前的建议是在尝试怀孕前停止使用JAKi类药物。尽管外用JAKi的药物全身吸收率较低，但由于安全数据有限，也应避免使用。

甲氨蝶呤因其致畸性而被禁止在怀孕期间使用。30甲氨蝶呤会干扰嘌呤合成，从而影响DNA和RNA的生成。30在子宫内接触该药物后，会出现多种影响中枢神经系统和四肢的先天异常。孕早期接触该药物会使胎儿出现异常的概率高达24%。31在一项针对63例受影响妊娠的研究中，18%出现了流产，而在33例活产婴儿中，有12%存在先天异常。鉴于其致畸性，有生育能力的女性在服用甲氨蝶呤期间以及停药后6个月内必须采取可靠的避孕措施。113

霉酚酸酯是一种免疫抑制剂，能够抑制参与核苷酸生物合成和淋巴细胞增殖的酶。33霉酚酸酯最初是用于预防器官移植排斥反应的，但现在也被用于治疗多种自身免疫性和炎症性疾病。该药物不应在怀孕女性中使用。33动物实验表明，霉酚酸酯可能导致发育毒性、宫内死亡、胎儿生长受限以及结构畸形。4,32与那些在受孕前就停止使用霉酚酸酯的女性相比，孕早期接触该药物的女性流产和出生缺陷的发生率更高。4因此，根据最近的一项综述，患者应在受孕前至少6周停止使用霉酚酸酯。所有有生育能力的女性在服用霉酚酸酯期间以及停药后6个月内都应采用两种避孕方法。

纳曲酮因其通过Toll样受体4拮抗作用发挥的抗炎效果，而被低剂量（1.5-5毫克）用于治疗斑秃。114关于其在怀孕期间的安全性数据大多来自高剂量治疗阿片类药物或酒精依赖症的研究。纳曲酮能够穿过胎盘，且与泌尿生殖系统异常的发生率升高有关。34,35尽管目前尚未发现死胎、新生儿死亡率或出生异常发生率存在差异，但现有数据仍不足以证明其在怀孕期间的安全性。

吡格列酮通常被用作降糖药。115在斑秃的治疗中，人们推测它可以通过调节皮脂腺功能并减少毛囊炎症来发挥作用。116虽然缺乏人类研究，但动物实验显示，当大鼠摄入的剂量是人体推荐剂量的10倍时，会出现分娩延迟以及胚胎毒性，表现为着床后胚胎丢失增加、发育迟缓以及胎儿体重下降。36因此，不建议在怀孕期间使用吡格列酮。

他克莫司（包括外用和口服制剂）外用他克莫司在怀孕期间可能是安全的，但目前人类研究较少，大部分安全数据都是从系统性使用他克莫司的情况推断而来的。37外用他克莫司的全身吸收率极低，血液中的浓度几乎无法检测到。37根据关于抗风湿药物的专家共识，口服他克莫司在最低有效剂量下也与怀孕相容，不会增加先天畸形或流产的风险。15不过，系统性使用他克莫司仍可能存在胎儿并发症的风险，包括早产、低出生体重、高钾血症以及肾功能障碍。37

抗雄激素药物比卡鲁胺和氟他胺（口服制剂）比卡鲁胺和氟他胺属于抗雄激素药物，可能会使男性胎儿女性化，因此应在怀孕期间避免使用。这两种药物都是非甾体类的雄激素受体拮抗剂，能够竞争性地与雄激素受体结合；不过由于存在导致肝衰竭的风险，氟他胺很少被使用。比卡鲁胺的半衰期约为6天，因此应在怀孕前2个月以上停止使用，而氟他胺的半衰期为6小时，因此可以更快地从体内排出。38,39,117,118动物实验显示，比卡鲁胺和氟他胺暴露会导致胎儿生殖系统异常，但人类相关数据较为有限。119,40

克拉斯科特隆（外用制剂）克拉斯科特隆是一种雄激素受体抑制剂，能够拮抗二氢睾酮的作用。120,79外用克拉斯科特隆已获得美国食品药品监督管理局的批准，可用于治疗寻常痤疮，目前也在研究其是否可用于治疗雄激素性脱发。121一项评估外用克拉斯科特隆治疗寻常痤疮安全性的II期研究显示，该药物的系统性暴露程度较低，且耐受性良好。41,122–124尽管目前尚不清楚其在怀孕期间的安全性，但动物实验表明，该药物可能增加流产和先天畸形的风险。8,41鉴于外用克拉斯科特隆的应用尚属新颖，且系统性抗雄激素治疗在怀孕期间是被禁用的，因此需要更多数据来支持其在怀孕期间的使用。

非那雄胺和度他雄胺（包括外用、局部注射及口服制剂）非那雄胺和度他雄胺也是抗雄激素药物，怀孕期间禁用。非那雄胺能够抑制5-α还原酶II型同工酶，而这种酶会将睾酮转化为二氢睾酮。42度他雄胺的作用机制类似，但由于能够同时抑制5-α还原酶I型和II型，因此效力更强。度他雄胺的半衰期较长，约为5周，因此在受孕前需要停用5到6个月；而非那雄胺的半衰期仅为6小时左右。42尽管有一些病例报告称，父母使用非那雄胺后仍能生出正常的男性胎儿，但5-α还原酶抑制剂的使用会增加男性外生殖器发育异常的风险。43–45孕妇应避免使用这类药物的所有形式，包括外用、注射及口服制剂，而有生育能力的女性则应采取可靠的避孕措施。44

2%酮康唑洗发水2%酮康唑洗发水之所以能用于治疗雄激素性脱发，是因为它可能干扰二氢睾酮的信号传导。125–128有有限的证据表明，每周使用2到4次2%酮康唑洗发水可能有助于改善雄激素性脱发男性的头发密度和粗细。127目前还没有临床研究评估其在怀孕期间的安全性。46不过，长期使用后该药物在人体血浆中无法检测到，因此很可能在怀孕期间是安全的。8,46–48

植物源治疗方法锯棕榈是一种具有抗雄激素作用的植物成分，可能对男性胎儿造成风险。129体外实验表明，锯棕榈能够抑制雄激素依赖性的细胞增殖和刺激作用。129同样，动物体内实验也显示，口服锯棕榈具有剂量依赖性的抗雄激素效应。129这可能会对男性胎儿的外生殖器及内部生殖器官造成损害。因此，怀孕期间应避免使用锯棕榈。南瓜籽油是另一种用于治疗雄激素性脱发的植物源抗雄激素疗法，但目前相关安全数据极为有限。一项兔子实验表明，南瓜籽油并未显著改变血清中的雌二醇或孕酮水平，也未影响其繁殖性能或胎儿健康。130不过，由于安全信息有限，怀孕期间仍应避免使用南瓜籽油。

螺内酯螺内酯常被用于治疗雄激素性脱发的女性患者。该药物能够抑制外周雄激素受体，由此引发了人们对其可能使男性胎儿女性化的担忧。8然而，关于螺内酯对胎儿风险的现有证据并不一致，大多来自动物实验。一项系统评价指出，虽然有病例报告称胎儿生殖器发育正常，但这些报告仅涉及5名患者，因此亟需更多全面的数据。49尽管存在这些不确定性，研究作者仍建议在尝试怀孕及怀孕期间停止使用螺内酯。

促进生长的药物米诺地尔（包括外用和口服制剂）外用和口服米诺地尔可通过扩张血管并延长毛发生长周期来促进头发再生，因此被用于治疗雄激素性脱发、斑秃以及各种脱发疾病。131,132由于有报告指出，使用米诺地尔可能导致胎儿多系统畸形以及新生儿多毛症，因此无论外用还是口服米诺地尔在怀孕期间都不建议使用。8,50–53,133不过也有相反的证据，一项关于外用米诺地尔使用的前瞻性观察研究并未发现任何不良妊娠结局、母体并发症或新生儿异常的表现。54尽管如此，由于相关数据有限，仍不能排除怀孕期间使用口服米诺地尔的风险。42,55

二甲双胍作为一种抗糖尿病药物，近年来被证实对治疗斑秃有一定效果，尤其是中央型离心性瘢痕性脱发。与大多数针对炎症过程的脱发治疗方法不同，二甲双胍是通过抑制白细胞介素1β驱动的转化生长因子-β信号传导以及胶原蛋白生成来抑制纤维化形成的。134–136此外，它还能阻断血管紧张素II通路，防止成纤维细胞转变为肌成纤维细胞。137,91外用及低剂量口服二甲双胍已被证明对中央型离心性瘢痕性脱发有效。134,138,139在怀孕期间，二甲双胍被用于治疗妊娠糖尿病，且不会导致母体出现不良反应或胎儿出现先天异常。56不过，该药物能够穿过胎盘，可能会增加早产、低出生体重以及儿童肥胖的风险。56,57尽管动物实验未发现显著风险，但人类相关研究仍然不足。58在推荐将二甲双胍用于怀孕期间的脱发治疗之前，还需要进一步的研究。

准分子激光准分子激光（308纳米）可通过高能单色紫外线B辐射诱导T细胞凋亡，同时还会刺激多种可溶性介质的产生。该激光被用于多种炎症性和自身免疫性疾病的治疗，包括斑秃。140虽然相关研究较少，但目前尚无报告显示怀孕期间使用准分子激光治疗会引发不良反应。59此外，由于该激光的副作用仅限于局部，且不存在光敏物质或药物诱发的毒性，因此其在怀孕期间很可能是安全的。60不过需要注意的是，窄谱紫外线B辐射治疗存在导致叶酸缺乏的风险。141鉴于叶酸对神经管发育的重要性，确保孕妇的叶酸水平充足至关重要。

低水平激光疗法美国食品药品监督管理局已批准Hairmax激光梳作为首个用于男性雄激素性脱发的低水平激光疗法设备。142此后，其他被称为激光帽的家用治疗设备也获得了FDA的批准，这类设备能够覆盖整个头皮，从而使激光照射更加均匀。121人们推测，低水平激光疗法能够促进细胞增殖和血管扩张。121治疗雄激素性脱发时，通常会使用波长为650至900纳米（红光或近红外光范围）、功率为5毫瓦的激光疗法。121一项针对380名在怀孕期间使用激光疗法的妇女的研究表明，该疗法对母亲和胎儿都是安全的。59尽管相关研究还比较有限，但低水平激光疗法很可能是怀孕期间一种安全有效的选择。

富血小板血浆富血小板血浆是通过离心血液得到的自体制剂，它通过激活血小板并释放血小板来源的生长因子来发挥作用，进而促进血管生成并延长头发生长周期。62目前尚不清楚富血小板血浆在怀孕期间的安全性如何。有一份病例报告描述了一名37岁的女性在怀孕期间每隔2到3周接受一次自体激活的富血小板血浆治疗，用于治疗特应性皮炎。61该女性共接受了15次此类治疗，最终顺利生下了一个健康的婴儿。61值得注意的是，怀孕期间血液成分的变化可能会影响富血小板血浆治疗的疗效。62需要进一步的研究来证实富血小板血浆在怀孕期间的安全性。

试管婴儿和多囊卵巢综合征诊疗中的注意事项值得注意的是，有一些药物被证明对反复种植失败的妇女（如系统性皮质类固醇、环孢素A和羟氯喹）以及多囊卵巢综合征患者（如非那雄胺、二甲双胍和纳曲酮）的试管婴儿治疗结果有积极影响。63–69,144在试管婴儿治疗期间，使用多西环素和口服维生素D是安全的，而螺内酯则需谨慎使用。70,71在试管婴儿治疗过程中，JAKi类药物、甲氨蝶呤和霉酚酸酯则是禁忌使用的。33,72–75在多囊卵巢综合征的诊疗中，一些治疗脱发的药物可能会影响激素检测结果（如环孢素A、甲氨蝶呤、二甲双胍、纳曲酮、吡格列酮、他克莫司、螺内酯、系统性皮质类固醇、比卡鲁胺、氟他胺以及5-α还原酶抑制剂），或者掩盖临床症状（如二甲双胍、纳曲酮、吡格列酮、螺内酯和5-α还原酶抑制剂），从而可能干扰疾病的诊断。76–78,80–89

结论尽管目前针对雄激素性脱发、斑秃以及各种脱发疾病的治疗方法越来越多，但在怀孕期间使用许多这类药物的相关研究仍然不足。怀孕期间的药物安全性尤为重要，因为此时母亲和胎儿的健康都可能受到影响。现有的文献为怀孕期间脱发治疗提供了指导建议，同时也表明这类患者可选择的治疗方案相对有限。由于社会普遍认为头发是女性魅力和生育能力的象征，脱发已经对女性造成了极大的心理和社会压力。妊娠期药物安全性研究方面的持续不足可能会进一步加剧这些差异。90 关于脱发药物在试管婴儿治疗和多囊卵巢综合征诊断中的应用影响，相关研究尤为匮乏。当务之急是为女性和医生提供适当的信息，以帮助他们进行风险与收益的评估，确保在整个妊娠期间都能获得安全有效的脱发治疗方法。利益冲突：无。资金支持：无。研究审批：无需。作者贡献：ALB和CNL：概念设计、研究实施、方法论制定、初稿撰写、审稿与编辑；CK：研究实施、初稿撰写；GR：研究实施、初稿撰写；SD、AKB和JS：项目管理、监督、审稿与编辑；KILS和DM：概念设计、项目管理、监督、审稿与编辑。数据可用性：由于本研究中未生成或分析任何数据集，因此不适用数据共享。伦理审批：无需。