妊娠期和儿童自身免疫性水疱性疾病中的利妥昔单抗应用：临床综述

《International Journal of Women's Dermatology》：Rituximab for autoimmune blistering diseases in pregnancy and children: a clinical review

　　目标：系统回顾目前关于在患有自身免疫性水疱性疾病的小儿和孕妇中使用利妥昔单抗的安全性、有效性及临床考量。资料来源：通过PubMed和Embase进行全面文献检索，筛选出相关文章，包括病例报告、病例系列、观察性研究以及系统评价。研究选择：根据与小儿及孕期自身免疫性水疱性疾病中利妥昔单抗使用的相关性来选择研究，重点关注治疗效果、不良结局及长期免疫效应。结果：利妥昔单抗在小儿自身免疫性水疱性疾病中显示出良好的疗效，但持续低丙种球蛋白血症及免疫重建延迟问题仍令人担忧。对于孕妇而言，现有数据并未表明利妥昔单抗的使用与先天畸形或严重新生儿并发症之间存在一致关联，尤其是在孕前或妊娠早期使用时。所报道的新生儿B细胞减少为暂时性现象。鉴于这些群体的临床复杂性，多学科协作监管至关重要。结论：对于儿童及孕妇中的重度或难治性自身免疫性水疱性疾病，利妥昔单抗可能是可替代皮质类固醇的有效选择。其使用应个体化，并由经验丰富的多学科团队密切监测。需要更大规模的前瞻性研究来制定基于证据的指南。关于女性及其家庭，目前对此主题的了解有哪些？自身免疫性水疱性疾病，如天疱疮和类天疱疮，可能发生在妊娠期或儿童期，给诊断和治疗带来巨大挑战。患有自身免疫性水疱性疾病的孕妇由于母亲和胎儿的安全问题，治疗选择十分有限。利妥昔单抗是一种单克隆抗体，越来越多地用于治疗重度或难治性自身免疫性水疱性疾病，但在妊娠期间的使用属于超说明书用药，其安全性数据主要来自病例报告和小规模研究组。本文为女性及其家庭带来了哪些新信息？现有证据表明，在孕前或妊娠早期接触利妥昔单抗并不会导致一致的出生缺陷或严重新生儿并发症。妊娠期间接触利妥昔单抗后导致的新生儿B细胞减少通常是暂时的，免疫功能通常在6个月内恢复。本综述强调了支持利妥昔单抗作为某些高风险妊娠中可替代皮质类固醇的潜在选择的新兴证据，同时突出了多学科护理的重要性。在妊娠期间考虑使用利妥昔单抗时，由经验丰富的多学科临床医生指导，进行个体化的风险收益评估至关重要。引言自身免疫性水疱性疾病是一组临床特征各异的罕见且危及生命的疾病，其特征为自身抗体介导的皮肤和黏膜水疱形成。其中，寻常型天疱疮和大疱性类天疱疮最为常见，具有不同的免疫病理特征。历史上，自身免疫性水疱性疾病的治疗主要依赖于系统性皮质类固醇和广谱免疫抑制剂。然而，这些疗法往往会导致严重的不良反应，尤其是在儿童和孕妇等高风险人群中，生长迟缓、感染、致畸性以及产科并发症等风险使得治疗面临巨大困境。利妥昔单抗是一种针对B细胞上CD20抗原的嵌合单克隆抗体，它在自身免疫性水疱性疾病，尤其是寻常型天疱疮的治疗中发挥了重要作用。诸如Ritux 3试验之类的里程碑式试验已证实，利妥昔单抗可作为中度至重度寻常型天疱疮成人患者的一线诱导治疗药物，能够更好地控制疾病长期发展并减少皮质类固醇的使用量。这一理念促使利妥昔单抗在儿童和妊娠期难治性疾病的超说明书使用日益增加。由于这些患者群体未被纳入大型临床试验，加之自身免疫性水疱性疾病在这些人群中的发病率较低，目前尚无法充分了解利妥昔单抗在这两组患者中的安全性、有效性及长期预后。在儿童群体中，自身免疫性水疱性疾病虽然少见，但可能病情严重、难以控制，还会对心理造成严重影响。此外，慢性免疫抑制还会在儿童生长发育的关键阶段带来诸多副作用，进一步增加了治疗的复杂性。在少数病例系列和回顾性研究中，利妥昔单抗对寻常型天疱疮及难治性线性免疫球蛋白A疾病显示出疗效，但相关证据仍不充分。同样，在妊娠期间，当传统治疗方法无效或不宜使用时，也会超说明书使用利妥昔单抗来控制重度或慢性自身免疫性水疱性疾病。尽管存在利妥昔单抗通过胎盘传递可能导致胎儿B细胞减少及新生儿免疫功能受抑的担忧，但早期证据表明，只要谨慎使用，这些影响通常不会引发感染并发症。随着在这类特殊人群中越来越多地依赖利妥昔单抗来治疗复杂的自身免疫性水疱性疾病，对现有证据进行系统性分析显得极为重要。本综述基于临床指征、治疗成功率、安全性特征及实践指南，对儿童和妊娠期女性自身免疫性水疱性疾病中的利妥昔单抗治疗进行了深入分析。我们的目标是总结现有知识，填补文献中的空白，并为这类高风险群体提供基于证据的诊疗建议。利妥昔单抗在小儿自身免疫性水疱性疾病中的应用小儿自身免疫性水疱性疾病较为罕见，仅占全球此类疾病的一小部分。尽管发病率较低，但由于诊断困难、治疗选择有限，以及儿童慢性疾病带来的巨大心理社会影响，其临床意义却十分重大。小儿自身免疫性水疱性疾病包括寻常型天疱疮、幼年性大疱性类天疱疮、线性免疫球蛋白A大疱性皮肤病（也称为儿童慢性大疱性疾病）以及获得性大疱性表皮松解症，它们具有不同的病理生理机制和临床特征。虽然儿童期发病的寻常型天疱疮较为罕见，但其致病机制与成人形式类似，均为针对桥粒芯蛋白的自身抗体所致。儿童寻常型天疱疮的预后通常被认为优于成人，但仍有很大差异。幼年性大疱性类天疱疮多见于新生儿或幼儿，其病情进展可能不如成人大疱性类天疱疮那么迅速，但也可能出现严重或难治性病例。线性免疫球蛋白A大疱性皮肤病是儿童中最常见的水疱性疾病，其特征为紧张性水疱以及典型的“宝石簇”形态，往往在初次就诊时就会被误诊。获得性大疱性表皮松解症在儿童中虽较为罕见，但由于其对常规免疫抑制治疗的抵抗性以及可能导致的慢性瘢痕形成，给治疗带来特殊挑战。由于这些疾病在儿童中较为罕见，针对儿童的特异性治疗方案或随机对照试验也相当缺乏。因此，治疗方案通常是从成人方案或经验性做法中推断而来，导致治疗和预后存在很大差异。在这种情况下，使用利妥昔单抗这类靶向生物制剂是一种合理的、有可能改变治疗格局的选择。已有几种生物制剂被用于或考虑用于小儿自身免疫性水疱性疾病（见表1）。表1.用于或考虑用于小儿自身免疫性水疱性疾病的生物制剂生物制剂在小儿自身免疫性水疱性疾病中的超说明书适应症最低批准年龄（任何适应症）证据等级儿科安全性利妥昔单抗难治性寻常型天疱疮（成人适用），大疱性类天疱疮≥2岁17中等（病例系列、回顾性研究）总体耐受性良好；存在输注反应和感染风险奥马珠单抗大疱性类天疱疮≥6岁18低（病例报告）效果良好；报告的不良反应极少英夫利昔单抗线性免疫球蛋白A疾病，获得性大疱性表皮松解症≥6岁19低（病例报告）存在感染和输注反应风险度普利尤单抗大疱性类天疱疮（成人适用）≥6个月20极低（零星报告）安全性良好静脉注射免疫球蛋白寻常型天疱疮，大疱性类天疱疮所有年龄层中等（病例系列、专家共识）安全；可能出现短暂头痛和类似流感的症状AIBD：自身免疫性水疱性疾病；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；mo：月；y：年。使用利妥昔单抗的依据在皮质类固醇耐药以及对硫唑嘌呤、霉酚酸酯或氨苯砜等常规免疫抑制剂耐药的情况下，小儿自身免疫性水疱性疾病患者往往需要长期控制病情，这推动了利妥昔单抗在患儿中的应用。与成人相比，小儿自身免疫性水疱性疾病患者更易出现慢性或间歇性病程，因此常常需要长期免疫调节。然而，儿童长期接受全身免疫抑制治疗会带来独特风险，如生长迟缓、青春期延迟、骨量减少、易患机会性感染以及神经认知功能受损等。利妥昔单抗能够实现长期缓解，同时可能减少累积的皮质类固醇剂量，因此在儿科治疗中具有重要价值。由于缺乏对照试验，美国食品药品监督管理局尚未批准利妥昔单抗用于治疗小儿自身免疫性水疱性疾病，不过值得注意的是，该药物已获FDA批准用于治疗2岁及以上儿童的肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎。一些病例报告及少量病例研究表明，利妥昔单抗在小儿自身免疫性水疱性疾病患者中取得了令人鼓舞的疗效，能够显著降低疾病活动度及皮质类固醇需求量。重要的是，利妥昔单抗有助于逐步减少或停用皮质类固醇，这在儿科治疗中是一个非常重要的临床指标。此外，利妥昔单抗在其他儿童自身免疫性疾病，如儿童狼疮和自身免疫性血细胞减少症中，通常具有较好的短期耐受性，这也促进了其在儿科皮肤病学中越来越多的超说明书应用。尽管长期免疫抑制、低丙种球蛋白血症以及感染风险仍是值得关注的問題，但这些风险需与长期使用皮质类固醇以及疾病控制不佳所带来的危害相权衡。鉴于利妥昔单抗在小儿自身免疫性水疱性疾病中的使用属于超说明书用药，因此在开始使用前，必须进行仔细的咨询并取得家长的知情同意。在某些情况下——尤其是那些病情广泛或进展迅速且对初始治疗无反应的病例——利妥昔单抗可能是最合理且最具证据支持的治疗选择。证据总结由于缺乏随机对照试验，越来越多的病例报告、病例系列及观察性研究为利妥昔单抗在小儿自身免疫性水疱性疾病治疗中的临床应用提供了支持。例如，Shrivastava等人近期进行的系统评价总结了18项研究的结果，这些研究共涉及46名接受利妥昔单抗治疗的儿童和青少年寻常型天疱疮患者。这些研究设计多种多样，包括病例报告、病例系列、回顾性队列研究、一项前瞻性研究以及一项开放标签试点研究。值得注意的是，几乎所有患者都实现了完全或部分缓解，且在最新随访时仍有许多患者处于缓解状态，且不良反应较少。另外，土耳其的一项针对5名儿童患者的回顾性病例系列研究也得到了类似结果，其中3名患者完全停药后仍保持缓解，2名患者部分缓解，且未观察到任何不良事件。这些发现凸显了利妥昔单抗即使在难治性病例中也具有很高的治疗潜力，同时也强调了制定统一治疗方案的必要性。不过，正如Kong等人研究中的一名儿童患者所显示的那样，利妥昔单抗也可能引发严重不良反应，该患者因接受了较高剂量的利妥昔单抗（两周间隔给予2次，每次750毫克/平方米），同时还使用了包括高剂量皮质类固醇在内的其他免疫抑制剂，从而导致中性粒细胞减少和脓毒症。目前文献中报道的治疗方案仍存在较大差异。一些临床医生采用基于淋巴瘤治疗方案的固定剂量方案（每周375毫克/平方米，连续4周），而另一些则采用低剂量方案（两周间隔给予2次，每次500毫克），有时会根据儿童体重进行调整。由于缺乏针对儿童的特定建议，人们通常会借鉴成人方案或其它自身免疫性疾病（如幼年特发性关节炎、肉芽肿性多血管炎）中的儿童使用经验。不过，关于理想的利妥昔单抗剂量、治疗频率以及是否需要维持性输注，不同研究之间的观点存在差异。有些研究支持固定剂量方案，而像Wennmann等人进行的回顾性研究则提倡以症状为导向、以B细胞状况为依据的治疗策略。尽管这篇论文并未专门讨论利妥昔单抗在小儿自身免疫性水疱性疾病中的应用，但它指出，由于基础疾病和给药策略的不同，个体之间以及同一个体在不同时间点的疾病复发动力学和治疗反应可能存在显著差异。最近的队列研究进一步支持了利妥昔单抗在小儿自身免疫性水疱性疾病中的应用潜力，但也指出需要建立规范的儿童剂量计算方法。Jamois等人指出，儿童代谢利妥昔单抗的方式可能与成人不同，可能需要根据个体情况优化药代动力学参数。总体而言，这些研究体现了利妥昔单抗在儿童中的临床疗效，但也暴露出在剂量标准化、治疗长期持续性以及复发预防机制方面的严重不足。安全性与监测在给小儿患者使用利妥昔单抗时，需要密切监测其已有的免疫功能弱点。最显著的临床不良反应是低丙种球蛋白血症。Labrosse等人及Khojah等人报告称，儿童中利妥昔单抗引起的低丙种球蛋白血症发生率为44%至52%，并且已有充分证据表明，IgG水平下降与严重感染风险之间存在关联。因此，必须在利妥昔单抗治疗前后监测基线值及血清免疫球蛋白水平，尤其是IgG水平。在某些情况下，如患者反复感染或IgG水平持续偏低，可考虑进行免疫球蛋白替代治疗。利妥昔单抗通过清除CD20阳性B细胞发挥作用，这一机制也引发了关于疫苗效力的疑问。由于可能存在免疫原性缺失及感染扩散的风险，因此在利妥昔单抗治疗期间及治疗后的数月内，应避免使用活疫苗。此外，即使在B细胞数量减少期间使用灭活疫苗，其免疫反应也可能不佳。因此，强烈建议在开始利妥昔单抗治疗前完成适龄的所有疫苗接种——包括肺炎球菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗和流感疫苗。小儿患者的B细胞重建速度差异很大，但通常在治疗后6至12个月开始恢复，Wieennmann等人报告的中位时间为约11.8个月。由于免疫功能下降持续时间较长，因此需要持续监测感染情况，这可能会影响是否需要再次给药或进行维持性治疗。值得注意的是，儿童反复进行B细胞清除后所带来的长期后果仍部分未知，尤其是在免疫系统发育和自身抗体复发方面。最新研究显示，相当一部分患者可能会出现持续性IgG低丙种球蛋白血症，有一项研究在101名可评估的儿童中发现了26.7%的发病率。重要的风险因素包括在利妥昔单抗治疗前基线IgG和IgA水平较低。这些发现强调了对于接受B细胞清除治疗的儿童患者需要进行长期免疫学随访。谨慎选择患者、个体化评估风险与收益，以及与儿科免疫学家保持密切沟通，对于优化治疗效果至关重要。

在自身免疫性大疱性疾病背景下妊娠期使用利妥昔单抗

在妊娠期，对于患有自身免疫性大疱性疾病的患者而言，使用利妥昔单抗仍是一个复杂且研究不足的临床问题。传统上，为了控制疾病进展，更倾向于使用皮质类固醇和免疫抑制剂如硫唑嘌呤。然而，在那些对常规治疗无效的情况下，尤其是多发性血管炎病例，就会出现严重的治疗难题。

临床指征与母亲方面的考虑

妊娠期间活动性的自身免疫性大疱性疾病可能与多种产科并发症相关，比如早产、胎儿生长受限以及胎儿丢失。根据美国食品药品监督管理局的规定，利妥昔单抗目前禁止用于怀孕前1年内以及哺乳期的妇女。对于育龄妇女来说，制定治疗方案时需同时考虑有效的疾病控制措施、避孕咨询，以及关于未来是否生育的讨论。在极少数情况下，对于那些皮质类固醇治疗无效的最严重病例，可能会使用利妥昔单抗作为急救疗法，以试图控制疾病活动度，从而改善母亲和胎儿的预后。在妊娠期间控制疾病发作对于降低不良胎儿结局的风险非常重要，例如新生儿天疱疮。此外，利妥昔单抗还有可能让医生在妊娠前及妊娠期间停止使用免疫抑制药物，从而避免这些药物对母亲及未来胎儿的危害。尽管有此类报道，但目前针对妊娠期自身免疫性大疱性疾病患者使用利妥昔单抗的可靠且具体的研究仍然很少。

胎盘转运与暴露时机

利妥昔单抗作为一种IgG1型单克隆抗体，在妊娠前三个月的胎盘转运量非常少。而在妊娠16周之后，由于存在胎儿B细胞减少的风险，其胎盘转运量会显著增加。如果在妊娠前三个月因意外受孕而接触利妥昔单抗，由于活性IgG1在胎盘中的转运存在延迟，因此不太可能导致胎儿大量暴露于该药物。不过，有两篇病例报告指出，新生儿出现的B细胞减少是暂时性的，其水平通常在出生后约6个月内恢复正常。表2总结了妊娠期间使用利妥昔单抗的相关药理特性、安全考量及临床意义。

表2. 妊娠期间使用利妥昔单抗：总结表

| 参数 | 详情 |
| ---- | ---- |
| 作用机制 | 抗CD20单克隆抗体；通过补体途径及细胞凋亡方式清除B细胞 |
| 半衰期 | 约22天（范围：18–32天）；重复给药后会延长 |
| 妊娠分类 | 曾被美国食品药品监督管理局列为C类（无法排除风险）；现在需逐例评估 |
| 胎盘转运 | 妊娠前三个月极少；妊娠第二、三个月通过FcRn介导的转运而显著增加 |
| 已知安全数据 | 病例报告和登记数据显示无重大致畸性；有暂时性新生儿B细胞减少的报道 |
| 母乳喂养安全性 | 很可能安全；少量药物进入母乳；由于蛋白质降解，婴儿吸收量可忽略不计 |
| 疫苗接种注意事项 | 对于已暴露于利妥昔单抗的新生儿，禁止接种活疫苗 |

FcRn即新生儿片段可结晶受体；FDA为美国食品药品监督管理局的缩写。

来自病例系列和登记研究的证据

关于妊娠期间使用利妥昔单抗的安全性讨论，主要基于病例系列和横断面研究。表3汇总了那些在妊娠前或妊娠期间接触过利妥昔单抗的自身免疫性大疱性疾病患者的妊娠结局，包括暴露时机、母亲的疾病状况以及新生儿的结局。例如，Perrotta等人发表的病例系列共涉及21名在妊娠前或妊娠期间接触过利妥昔单抗的女性，未发现新生儿出现B细胞减少的情况。其中有3名婴儿存在严重结构异常，2名婴儿的体重低于同胎龄水平，但并未观察到先天性缺陷或严重不良结局的模式。

表3. 接触利妥昔单抗后的自身免疫性大疱性疾病患者妊娠结局总结

| 基础疾病 | 妊娠次数 | 利妥昔单抗暴露时机 | 正常分娩数 | 早产数 | 低出生体重数 | 严重先天畸形数 | 新生儿B细胞减少数 | 感染/败血症数 | 其他不良事件数 |
| -------- | -------- | ------------------ | ---------- | ------ | ------------ | --------------- | -------------- | -------------- | -------------- |
| 天疱疮 | 19 | 妊娠前/妊娠期间 | 17 | 3 | 4 | 0 | 1 | 1 | 5 |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 控制组 | 3 | 妊娠前 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |

同样，一项针对21名在妊娠期间接触过利妥昔单抗的多发性硬化症患者的回顾性研究也未发现严重的胎儿畸形。Dehghanimahmoudabadi等人对天疱疮患者进行的横断面研究则显示，有19例患者在妊娠前或妊娠期间接触过利妥昔单抗。在17例正常分娩中，有3例为早产，4例为低出生体重；其中1名新生儿出现了早期败血症，但最终完全康复。在这些患者中，疾病活动度总体控制得不错，仅在妊娠期及产后出现了少数轻度和重度疾病复发。在计划受孕前6个月内接触利妥昔单抗与低出生体重有关，这一现象可能受到同时使用皮质类固醇或基础疾病活动度的干扰。作者建议在获得更多数据之前，应在计划受孕前1年内避免使用利妥昔单抗。相比之下，Vassallo等人报道的一小部分在妊娠期间接受利妥昔单抗治疗的天疱疮患者取得了良好的预后，这为在难治性病例中谨慎使用该药物提供了依据。虽然另一项涉及102例在计划受孕前6个月内因多发性硬化症或视神经脊髓炎谱系疾病而接触过利妥昔单抗的妊娠患者的较大规模系统性综述并未发现重大的安全问题，但仍有39%的新生儿出现了暂时性的B细胞淋巴细胞减少，所有婴儿都在6个月内恢复了免疫功能，且妊娠期间没有母亲出现疾病复发。另有1名患者在产后出现了疾病复发。

新生儿结局与监测

在子宫内使用利妥昔单抗可能会导致新生儿出现暂时性的B细胞淋巴细胞减少，理论上这可能会增加婴儿期的感染风险或影响疫苗反应。尽管没有一致的证据表明感染风险会增加，但建议通过流式细胞术监测新生儿的B细胞数量，尤其是在接种活疫苗之前。通常建议等到B细胞数量恢复后再接种活疫苗。

指南与建议

鉴于在孕妇中开展随机对照试验存在伦理和操作上的限制，妊娠期间自身免疫性大疱性疾病的管理主要依赖于临床经验以及有限的观察性证据。当务之急是建立更大规模的疾病专项登记系统，以便获取关于母亲和新生儿结局的系统性数据，从而为制定基于证据的指导建议提供依据。虽然病例系列研究表明，对于难治性疾病，利妥昔单抗可能是一种有效的替代皮质类固醇的药物，但在妊娠期间使用该药物应仅限于经过精心筛选的病例，并且需要在熟悉复杂产科情况的跨学科团队指导下进行管理。

结论

对于儿童期和妊娠期严重的或难治性的自身免疫性大疱性疾病，当一线治疗方法效果不佳时，利妥昔单抗是一种非常有价值的治疗选择。尽管其疗效已被充分证实，但其长期安全性，尤其是在免疫系统成熟和新生儿结局方面的安全性，仍不明确。使用该药物需要由经验丰富的跨学科团队进行监控，同时还需要更大规模的前瞻性研究来为针对不同人群的用药建议提供依据。

利益冲突：无。

资金支持：澳大拉西亚大疱性疾病基金会为本文的开放获取出版费用提供了资助。

研究审批：由于这是一篇叙述性综述文章，因此无需经过伦理审批或机构审查委员会的审核。

作者贡献：HT负责撰写原始手稿。JWF和DFM通过对手稿进行严格修订，确保了文章各部分的准确性和完整性，为文章的完成做出了重要贡献。所有作者都参与了文章的撰写，并且认可了最终提交的版本。