外用达普松与过氧化苯甲酰治疗寻常痤疮的疗效对比及对皮肤屏障的影响

《International Journal of Women's Dermatology》：Comparative efficacy and skin barrier effects of topical dapsone and benzoyl peroxide in acne vulgaris

　　背景：痤疮通常采用过氧化苯甲酰等外用药物进行治疗，虽然有效，但存在副作用限制。外用氨苯砜可能是一种耐受性更好的替代方案。目的：比较5%外用氨苯砜与2.5%过氧化苯甲酰在轻中度痤疮中的疗效与安全性。材料与方法：共50名轻中度痤疮患者参与研究并随机分组。评估指标包括痤疮病灶数量（炎症性、非炎症性及总体）、全球痤疮评估评分、患者满意度、经皮水分流失量以及副作用。结果：44名患者完成了12周的治疗（20名使用5%氨苯砜，24名使用2.5%过氧化苯甲酰）。两种治疗均显著减少了痤疮病灶数量及GAAS评分。5%氨苯砜在减少炎症性病灶方面更有效，而2.5%过氧化苯甲酰在非炎症性病灶方面效果更好。5%氨苯砜还能更快降低总体痤疮病灶数量及GAAS评分。使用2.5%过氧化苯甲酰时经皮水分流失量显著增加，而5%氨苯砜则无此现象。局部副作用，尤其是瘙痒和红斑，在使用2.5%过氧化苯甲酰时更为常见。局限性：为单中心研究，且研究时长较短。结论：对于轻中度痤疮，尤其是炎症性病灶，5%外用氨苯砜是一种有效且耐受性良好的治疗方案，可作为无法耐受常规疗法患者的替代选择。关于女性及其家庭的相关情况：痤疮是一种慢性疾病，会严重削弱女性的自信心。患有痤疮的成年女性往往皮肤较为敏感。尽管过氧化苯甲酰等外用药物有效，但其使用常因不良反应和耐受性问题而受到限制。本文为女性及其家庭带来的新信息是什么？本研究直接对比表明，外用氨苯砜的疗效与过氧化苯甲酰相当，且副作用更少。外用氨苯砜在成人中的疗效优于青少年，能有效针对炎症性病灶且刺激较小，适合成年女性患者使用。引言：痤疮是一种常见的皮肤病，多发生在年轻人群体中，但在某些情况下会持续到成年期。它可能导致自尊心下降、心理问题以及社交功能受损，尤其是在成年女性中。治疗方法取决于病情严重程度，外用药物是主要治疗手段。常用的首选疗法包括过氧化苯甲酰、维甲酸类药物及抗生素。虽然这些疗法通常有效，但常常伴有局部不良反应。例如，过氧化苯甲酰会在涂抹部位引起刺激，尤其在皮肤敏感的成年女性中更为明显。由于这些局限，针对无法使用常规药物的患者，人们开发了其他替代疗法。其中一种替代疗法就是外用氨苯砜，它已获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗痤疮。氨苯砜属于磺酮类抗生素，具有抗炎和抗菌作用。它已被用作长期外用治疗痤疮的药物，并在多项研究中显示出良好的疗效和安全性。其他研究也表明，外用氨苯砜相比常规疗法能带来更好的治疗效果，且局部副作用更少。然而，关于氨苯砜与过氧化苯甲酰的疗效比较，目前尚无定论，因为不同研究的结果并不一致。Sarojini等人的研究显示，5%氨苯砜在减少炎症性痤疮病灶方面的效果优于2.5%过氧化苯甲酰，但差异并无统计学意义。相反，Yoganandhini等人的研究发现，5%过氧化苯甲酰在降低印度痤疮联盟评分方面的效果显著优于5%氨苯砜。鉴于这些相互矛盾的证据，本研究旨在评估5%外用氨苯砜与广泛使用的2.5%过氧化苯甲酰的疗效及耐受性，尤其关注亚洲人皮肤的耐受性，为临床决策提供实用参考。材料与方法：研究设计及参与者：这项前瞻性、随机、双盲、对照临床试验在斯里纳卡林维罗特大学皮肤科进行了，共有50名轻中度痤疮患者参与。该研究方案获得了斯里纳卡林维罗特大学人类研究伦理委员会的批准（SWUEC-342/2021F），并在Thaiclinicaltrials.org网站上注册（编号TCTR20250908003）。本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，所有参与者在开始研究前均签署了书面知情同意书。所有参与者需在研究期间停止使用所有现有的护肤品和药物，同时避免进行任何面部护理。纳入标准为年龄18岁及以上，根据全球痤疮评估量表诊断为轻中度痤疮。排除标准包括近1个月内使用过外用或系统性痤疮药物、怀孕以及对氨苯砜或磺胺类药物有已知过敏史。50名参与者被分为两组：25人使用5%氨苯砜，25人使用2.5%过氧化苯甲酰。参与者每天两次使用所分配的外用药物，连续治疗12周。本研究中使用的2.5%过氧化苯甲酰为市售产品（Benzac AC 2.5%，法国加德玛公司生产）。5%氨苯砜则是由斯里纳卡林维罗特大学药学院的一名持证药剂师专门为该研究配制的。所有参与者还获得了温和的清洁剂和非致痘性乳霜作为标准化辅助治疗。随机化、分配与隐藏：参与者以1:1的比例通过计算机化区组随机化方式被分配到2.5%过氧化苯甲酰组或5%氨苯砜组（区组大小为2，共25个区组）。分配过程通过由独立研究助理准备的依次编号、不透明且密封的信封来隐藏，该助理未参与患者的招募或评估工作。本研究采用双盲设计，研究人员和参与者都不知道各自所属组别。为确保盲法实施并保持药品稳定性，两种药物均装在相同的无气泵瓶中分发。结局评估：疗效评估通过统计炎症性和非炎症性痤疮病灶的总数，以及在不同时间点测量GAAS评分来进行。主要评估指标为炎症性病灶数量，次要指标包括非炎症性病灶数量、总体病灶数量，成功标准为GAAS评分降低≥2级，或达到0级或1级（即皮肤状况为清洁或几乎清洁）。经皮水分流失量则使用Tewameter TM300仪器进行测量。副作用根据严重程度分为轻微、中等和严重，具体症状包括灼热感、瘙痒、干燥、红斑、出油以及痤疮加重。此外，还通过视觉模拟量表评估患者满意度，同时在研究开始时及后续随访时使用OBSERV 520x相机拍摄临床照片。统计分析：数据分析采用STATA软件完成。对于两组之间的基线特征比较，根据不同变量的特点选择皮尔逊卡方检验、学生t检验或威尔科克森秩和检验。对于炎症性病灶数量、非炎症性病灶数量、总体病灶数量及经皮水分流失量，则采用混合线性模型进行分析。两组之间的GAAS评分成功率及副作用比较则使用费舍尔精确检验和皮尔逊卡方检验。为了比较成人与青少年之间的病灶数量，采用了亚组分析，此时使用学生t检验。最后，患者满意度得分也通过学生t检验进行分析。在本研究中，P值小于0.05被视为具有统计学显著性。结果：共有50名参与者参与了这项研究，其中25人属于5%氨苯砜组，25人属于2.5%过氧化苯甲酰组。两组的性别、年龄、痤疮严重程度及经皮水分流失量等人口学数据之间均无统计学显著差异。在研究过程中，有6名参与者退出研究：2.5%过氧化苯甲酰组有5人，5%氨苯砜组有1人。所有退出者都是因为难以按时参加随访，没有因治疗问题而退出的（见补充图S1）。痤疮病灶数量：研究结果显示，两组的治疗效果存在差异。在2.5%过氧化苯甲酰组中，炎症性痤疮病灶数量从治疗前的4.48±4.14例降至12周后的3.80±6.05例，但这一下降并无统计学显著性（P=0.50）。而5%氨苯砜组炎症性痤疮病灶数量则显著减少，从治疗前的5.80±6.10例降至12周后的1.92±2.84例（P<0.001）。值得注意的是，从第2周开始，这一下降趋势就具有统计学显著性，且在整个治疗期间持续下降（见图1A）。关于非炎症性痤疮，5%氨苯砜组和2.5%过氧化苯甲酰组在6周、8周和12周时的非炎症性痤疮病灶数量均较基线有显著下降（P<0.001）。图1B显示，2.5%过氧化苯甲酰组在减少非炎症性病灶方面的效果略好于5%氨苯砜组，但两者之间并无显著差异（P=0.97）。两种治疗均使总体病灶数量出现显著下降（见图2和图3）。2.5%过氧化苯甲酰组从第6周开始出现显著下降（P=0.01），而5%氨苯砜组则从第4周开始出现显著下降（P=0.04），时间比过氧化苯甲酰组更早。统计分析显示，两组之间的总体病灶数量并无显著差异（P=0.88）（见图1C）。5%氨苯砜组在治疗开始时及治疗4周、8周、12周时的典型病例示意图。2.5%过氧化苯甲酰组在治疗开始时及治疗4周、8周、12周时的典型病例示意图。GAAS评分成功率：此外，5%氨苯砜组在第4周时的GAAS评分成功率为16%，而2.5%过氧化苯甲酰组仅为4%（见表1）。不过到了第12周，2.5%过氧化苯甲酰组的累计成功率为44%，5%氨苯砜组为40%。两组之间无统计学显著差异（P=0.77），这说明虽然氨苯砜在初期具有优势，但研究结束时两者的整体疗效相近。表1 GAAS评分成功率累计成功率（%）5%氨苯砜2.5%过氧化苯甲酰P值*第2周0（0%）1（4%）1.00第4周4（16%）1（4%）1.00第6周4（16%）3（12%）1.00第8周7（28%）6（24%）0.75第12周10（40%）11（44%）0.77数值为患者人数（百分比）。*P值为两组数据之间的比较值；P值小于0.05时视为存在显著差异。经皮水分流失量：为评估皮肤屏障功能，对经皮水分流失量进行了检测。在2.5%过氧化苯甲酰组中，经皮水分流失量从第2周开始显著上升，第4周达到峰值（P<0.001），之后逐渐下降（见表2）。而5%氨苯甲砜组的经皮水分流失量仅出现轻微上升，且无统计学显著性。表2 经皮水分流失量TEWL（均值±标准差）2.5%过氧化苯甲酰5%氨苯甲砜P值*基线13.90±4.4116.18±5.69第2周17.13±3.01<0.00118.11±6.850.18第4周17.15±3.31<0.00117.87±7.760.24第6周16.85±3.65<0.00117.38±5.480.48第8周16.77±4.32<0.00118.86±7.070.11第12周15.75±3.63.0417.22±6.83.55BP指过氧化苯甲酰；SD指标准差；TEWL指经皮水分流失量。*P值为每次检测值与基线值的比较值；P值小于0.05时视为存在显著差异。副作用与满意度：两组中观察到的副作用包括干燥、灼热感、瘙痒、红斑、出油以及痤疮加重，其中干燥是两组中最常见的症状。有趣的是，瘙痒（12%）和红斑（4%）仅出现在2.5%过氧化苯甲酰组中（见表3）。两组在各类副作用方面均无统计学显著差异（P>0.05）。至于患者满意度，2.5%过氧化苯甲酰组的满意度为8.52±1.38分，5%氨苯甲砜组为8.18±1.27分，两者水平相近。表3 副作用副作用5%氨苯甲砜组（N=25）2.5%过氧化苯甲酰组（N=25）P值*灼热感8（33.33%）7（28.00%）0.69瘙痒0（0.00%）3（12.00%）0.24干燥13（54.17%）15（60.00%）0.68红斑0（0.00%）1（4.00%）1.00出油1（4.17%）2（8.00%）1.00痤疮加重3（12.50%）2（8.00%）0.67数值为患者人数（百分比）。BP指过氧化苯甲酰。*P值为两组数据之间的比较值；P值小于0.05时视为存在显著差异。亚组分析结果显示，氨苯甲砜治疗组中，成年患者的痤疮病灶数量减少幅度大于青少年患者（见补充表S2）。讨论：这项随机、双盲的临床试验比较了5%外用氨苯甲砜与2.5%过氧化苯甲酰在轻中度痤疮患者中的治疗效果。研究结果表明，虽然这两种外用药物都能减少痤疮病灶数量，但5%氨苯甲砜在减少炎症性痤疮病灶方面的效果更为显著。5%达普松组在减轻炎症性痤疮病变方面表现更佳，这可能与其通过多种机制发挥的抗炎作用有关，包括清除活性氧、抑制中性粒细胞迁移、直接抑制中性粒细胞髓过氧化物酶活性、减少次氯酸生成以及抑制嗜酸性粒细胞过氧化物酶活性。21 这些作用使得达普松的抗炎效果优于BP，后者主要通过减少自由基来发挥抗炎作用。22 此外，关于GAAS成功率及总病变数的研究结果表明，5%达普松可能更快实现治疗效果，这也与其更强的抗炎作用有关。有趣的是，在研究结束时，2.5% BP组的非炎症性病变改善程度高于达普松组，这可能是由于BP具有角质溶解作用。23 我们的研究结果与以往那些表明达普松对炎症性病变疗效更好的研究一致，不过不同试验的结果并不一致。Sarojini等人18观察到达普松有轻微优势，而Yoganandhini等人19则发现BP的改善效果更好。本试验进一步证明了达普松能更快带来临床改善，这对于希望快速见到效果的患者而言具有重要意义。

本研究的一个重要临床意义在于药物的耐受性。在之前的研究中，BP组出现了皮肤脱皮和刺激症状，而达普松组则没有。24 与早期研究结果一致，本研究表明BP会导致红斑、瘙痒以及皮肤屏障功能受损，表现为经表皮水分流失显著增加。相比之下，达普松的耐受性更好，因此更适合皮肤敏感的患者，尤其是成年女性，因为她们往往容易因使用BP而出现刺激反应。尽管患者的满意度相当，但客观的耐受性数据表明，达普松可能有助于提高实际治疗中的用药依从性。

该研究还揭示了治疗反应存在年龄差异。接受达普松治疗的成年人比青少年有更显著的病变减轻效果。这可能是因为成人痤疮多为炎症性，且多发生在下巴和下颌线等部位，尤其是皮肤敏感的成年女性。7,8 外用达普松不仅对炎症性病变有效，而且刺激性较小，因此能更好地改善成年女性患者的治疗效果。

本研究的优点在于采用了随机双盲设计，对皮肤屏障功能进行了客观测量，并且有标准化的照片记录。不过，其局限性在于研究仅在单一中心进行，持续时间仅为12周，且仅纳入轻中度痤疮患者。未来需要开展更多多中心试验，延长随访时间，纳入更多不同类型的患者，并评估联合治疗方案，以进一步验证和扩展这些研究结果。

**结论**
与2.5% BP相比，5%达普松在治疗炎症性痤疮方面疗效更佳，且耐受性更好；而BP在处理非炎症性病变方面仍更有效。这些结果支持将达普松作为一种有效的替代疗法，尤其适用于无法忍受BP相关刺激或需要快速改善炎症性病变的患者。

**利益冲突**
无。

**资金支持**
本研究由泰国斯里纳卡林维罗特大学医学院资助。不过，资助方并未参与研究设计、数据收集与分析、发表决策或手稿撰写工作。

**研究审批**
本研究方案已获得斯里纳卡林维罗特大学人类研究伦理委员会的审核批准（批准编号：SWUEC/F-342/2564）。所有参与者均签署了书面同意书。

**作者贡献**
PN：参与研究设计、受试者招募、数据收集、初稿撰写及手稿整理工作。NF：参与数据分析和解读。SR：参与研究设计、概念构建、研究设计及方法的批判性审查、数据解读、手稿分析以及最终手稿的完成工作。PK：参与研究设计并对研究内容进行批判性审查。所有作者均已阅读并认可最终手稿。

**患者同意**
已获得所有参与者关于公开其信息与数据的书面同意。

**数据可用性**
如需获取支持本研究结果的数据，可向通讯作者索取。

**致谢**
作者们要感谢斯里纳卡林维罗特大学药学院Chittima Managit副教授，她在本研究所用产品的配方和制备方面提供了宝贵帮助。同时也要感谢斯里纳卡林维罗特皮肤中心的员工们在整个研究期间给予的协助。

**补充数据**
与本文相关的补充材料可在https://links.lww.com/IJWD/A89和https://links.lww.com/IJWD/A90找到。

**临床试验注册**
本研究已在临床试验注册平台登记，编号为TCTR20250908003，详情可访问https://www.thaiclinicaltrials.org/。