体力活动与移植物失败及死亡率的关系：一项针对12,000多名肾移植受者的全国性队列研究

《International Journal of Surgery》：Association of physical activity with graft failure and mortality: a nationwide cohort study of over 12 000 kidney transplant recipients

　　背景：肾脏移植能显著提高终末期肾病的生存率与生活质量。体力活动通常与普通人群的死亡率及心血管风险降低相关，或许可作为一种改善移植结果的可行策略；不过其对于移植肾及患者生存的影响尚未明确。方法：本研究为基于人群的队列研究，数据来源于韩国国家健康保险服务系统。共有12,175名在移植后4年内接受过全国健康筛查的肾脏移植受者被纳入研究。体力活动情况通过自我报告，并以每周代谢当量任务分钟数来量化。若受者每周进行≥3次高强度或≥5次中强度的体力活动，则被归为体力活跃组。主要研究结局为移植肾失败，次要结局为全因死亡。研究采用Cox回归模型分析两者之间的关联。结果：在中位随访时间7.4年间，共有880名患者出现移植肾失败，930名患者死亡。与体力不活跃的受者相比，体力活跃的受者移植肾失败风险显著更低（调整后危险比[HR]：0.72，95%置信区间[CI]：0.61–0.85），全因死亡风险也更低（调整后HR：0.85，95% CI：0.74–0.99）。达到每周≥450 MET分钟的体力活动水平——这一数值为该研究群体的中位数——比较低活动水平更能带来更好的预后。高强度体力活动与移植肾存活率提升相关，而经全面调整后，中强度体力活动并未显示出显著关联。结论：移植后的体力活动与移植肾及患者生存率的改善存在独立关联。每周保持≥450 MET分钟的规律体力活动，可成为肾脏移植治疗中一种可行且具有临床意义的干预目标。要点：本研究基于韩国国家健康保险服务系统的数据库，对12,175名肾脏移植受者进行了全国范围的回顾性队列研究。移植后体力活跃的受者，其移植肾失败及全因死亡风险显著更低。每周保持≥450 MET分钟的规律体力活动，能与最理想的生存预后相关。倡导积极的生活方式，是一种可行、非药物性的策略，有助于提升移植患者的长期预后。引言：与透析相比，肾脏移植是终末期肾病的首选治疗方案，能显著改善患者的生存率与生活质量[1]。然而，其长期疗效仍可能受到两种不良后果的影响[2]：即过早的移植肾丢失——指患者需再次接受透析或重新进行移植手术[3]——以及患者死亡，这类死亡可能在移植肾功能正常或异常的情况下发生[4,5]。这两种情况都会给医疗系统及社会经济带来沉重负担，但目前其在预防方面的进展较为有限[6]。由于免疫抑制疗法的进展有限，人们越来越需要探索其他可改变的策略来提升移植患者的长期预后。体力活动通常与全因死亡率降低、心血管风险下降以及代谢状况改善相关[7,8]。除这些系统性益处外，体力活动还能减少炎症、增强内皮功能，改善自主神经与血流动力学调节机制，从而可能保护肾功能[9]。在未接受移植的人群中，较高的体力活动水平与慢性肾病进展缓慢、患终末期肾病的风险降低相关[10,11]。但在肾脏移植受者中，相关证据仍较为缺乏。以往大多数研究聚焦于死亡率或心血管疾病结局，而对移植肾存活率的关注则相对较少[12–14]。为此，我们对超过12,000名肾脏移植受者进行了全国范围的基于人群的队列研究，旨在探讨移植后的体力活动与长期预后的关联。我们假设规律的体力活动与肾脏移植受者移植肾存活率提升及全因死亡风险降低有关。本研究通过详细的生活方式评估与长期随访数据，旨在阐明体力活动作为可改变因素在提升移植患者生存率中的作用。材料与方法：数据来源：我们使用了韩国国家健康保险服务系统的数据，该系统是一个覆盖几乎所有韩国人口的全国性理赔数据库，依托单一支付体系运行。在韩国，所有医疗服务提供者都必须向该系统提交电子理赔信息，从而形成了一个包含人口统计信息、诊断结果、手术记录、处方信息以及医疗使用情况的综合集中数据库。该系统还与政府资助的全国健康筛查项目相衔接，该项目每两年为所有成年人提供一次预防性健康检查。筛查内容包括人体测量、实验室检测，以及关于生活方式因素的标准自我报告问卷[15]。诊断结果依据《国际疾病分类》第10版进行编码，每位受者都会获得一个独特的匿名标识，以便进行长期随访。研究对象：我们通过手术代码R3280（肾脏移植手术），从2002年1月1日至2022年12月31日的韩国国家健康保险服务系统数据库中筛选出了31,235名肾脏移植受者。其中，19,045名患者在移植后4年内没有健康筛查记录，另有15名患者的协变量数据缺失，因此最终有12,175名患者被纳入分析范围（补充数字内容图1可见于：https://links.lww.com/JS9/H577）。本研究已获得Severance医院伦理审查委员会的批准（审批编号：4-2023-0708，审批日期：2023年7月25日），研究过程遵循《赫尔辛基宣言》的原则。由于所有用于分析的数据均为匿名且已去识别化，伦理委员会免除了书面知情同意的要求。本研究报告符合STROCSS指南的要求[16]。体力活动评估：体力活动情况通过全国健康筛查项目中的标准化自我报告问卷进行评估（补充数字内容表1可见于：https://links.lww.com/JS9/H577）。若受者报告每周至少有三天进行时长超过20分钟的高强度活动，如跑步、有氧运动、快速骑自行车、登山等，或每周至少有五天进行时长超过30分钟的中强度活动，如快走、双打网球、常规速度骑自行车等，则被归为“体力活跃”组；否则被归为“体力不活跃”组。为了量化每周的总体力活动量，我们计算了每周的代谢当量任务分钟数。根据2011年的《体力活动手册》[17]，高强度活动的MET值为8，中强度活动的MET值为5。在计算每周MET分钟数时，会按照问卷要求设定每次活动的最低持续时间。每周的总MET分钟数是通过将对应的MET值乘以假设的每次活动持续时间，再乘以受者报告的每周活动天数得出的。在亚组分析中，受者还会根据体力活动总量以及活动强度进一步分类。研究终点：主要研究结局为移植肾失败，定义为患者需要再次接受维持性透析或重新进行移植手术。次要研究结局为全因死亡，该数据通过韩国统计局提供的全国死亡登记系统与国家健康保险服务系统的数据关联获取，可用于统计所有韩国公民的死亡情况。受者的随访时间从健康筛查日开始，直至死亡之日或2022年12月31日为止。协变量数据：基线人口统计信息来自国家健康保险服务系统数据库。若某地区的人口数量少于50,000人，则被归为农村地区；收入处于最低缴费等级或依赖医疗救助的人则被归为低收入群体。吸烟状况分为从未吸烟、曾经吸烟、目前仍在吸烟三类。饮酒情况则分为不饮酒、轻度饮酒（每日饮酒量<30克）两类。移植前的透析时间被分为<1年、1–3年、>3年三组。合并症的负担程度通过Charlson合并症指数来衡量，该指数是根据移植后健康筛查前12个月的诊断记录计算得出的。其他合并症则依据ICD编码进行界定。估算的肾小球滤过率采用2021年慢性肾病流行病学合作组的肌酐计算公式[18]进行测定。统计分析：对于基线特征，连续型变量以均值和标准差或中位数和四分位数范围表示，分类型变量则以出现频率和百分比呈现。对于连续型变量，组间差异通过t检验或Wilcoxon秩和检验进行分析；对于分类型变量，则通过卡方检验进行分析。针对移植肾失败与全因死亡的发病时间分析，我们采用了Cox比例风险回归模型，分别计算了体力活跃组与体力不活跃组的危险比及其95%置信区间。共构建了四个层次模型：模型1为未进行调整的模型；模型2调整了年龄、性别、收入水平以及居住地区等因素；模型3进一步调整了合并症、吸烟状况、饮酒习惯以及体重指数；模型4则额外考虑了移植前的透析时间与eGFR值。通过Schoenfeld残差对比例风险假设进行了正式检验，未发现明显违反该假设的情况。对于移植肾失败的情况，我们还采用了Fine–Gray亚分布危险模型进行竞争风险回归分析，将死亡视为一种竞争风险。此外，还根据每周MET分钟数类别以及体力活动强度进行了亚组分析。为探究体力活动与临床结局之间可能的非线性剂量-反应关系，我们还在Cox比例风险模型中，将每周的代谢当量任务分钟数作为连续变量，通过限制性立方样条函数进行建模。从拟合好的Cox比例风险模型中可得出经过协变量调整后的生存曲线，用以显示不同体力活动状况及活动量下的调整后生存概率。我们还进行了额外的敏感性分析，以评估潜在的选择性偏倚和反向因果关系。多元模型还进一步调整了肾脏移植与移植后健康筛查之间的时间间隔。此外，我们还进行了里程碑分析，排除了在健康筛查后1年和2年内出现移植肾失败或死亡的受者。同时，还按从移植到健康筛查的时间长度（≤1年、1–2年、>2年）进行了亚组分析。为进一步评估我们的研究结果在面对未测量的混杂因素时的稳定性，我们还对体力活动与移植肾失败及全因死亡之间的主要关联进行了E值敏感性分析，比较了每周体力活动量达到450 MET分钟及以上与低于450 MET分钟的受者之间的差异。VanderWeele和Ding提出的E值，代表了除已测量的协变量之外，某个未测量的混杂因素要与暴露因素及结局因素都存在多强的关联，才能完全解释所观察到的风险比变化幅度。所有的统计分析均使用SAS软件（版本9.4，美国北卡罗来纳州凯里市的SAS研究所）完成，P值小于0.05被视为具有统计学显著性。结果：基线特征：在最终纳入研究的12,175名肾脏移植受者中，有4,001名（32.9%）属于体力活跃组。两组受者的基线特征见表1。与体力不活跃的受者相比，体力活跃的受者年龄更大（51.6 ± 9.8岁 vs. 48.6 ± 10.6岁，P < 0.001），男性比例更高（65.2% vs. 59.0%，P < 0.001），移植前的透析时间也更长（>3年的比例为31.2% vs. 28.0%，P < 0.001）。此外，他们患糖尿病、高血压和血脂异常的比例也更高（糖尿病：63.5% vs. 58.1%，高血压：96.4% vs. 94.9%，血脂异常：81.5% vs. 77.8%，所有指标的P值均小于0.001），但其代谢状况更为良好，表现为高密度脂蛋白胆固醇水平更高、甘油三酯水平更低、血红蛋白水平更高。体力活跃组的血清肌酐水平更低（1.31 ± 1.03 mg/dL vs. 1.40 ± 1.32 mg/dL，P < 0.001），而eGFR水平在两组之间差异不大（69.8 ± 20.8 mL/min/1.73 m2 vs. 69.0 ± 22.4 mL/min/1.73 m2，P = 0.061）。从移植到健康筛查的中位时间为1.6年，筛查后的中位随访时间为7.4年。表1：不同体力活动状况下的基线特征。变量：活动组，P值：总体（n = 12,175），体力不活跃组（n = 8,174），体力活跃组（n = 4,001）。年龄（岁）：49.6 ± 10.5，48.6 ± 10.6，51.6 ± 9.8，P值<0.001。性别：P值<0.001，男性：7,432人（61.0%），4,824人（59.0%），2,608人（65.2%）；女性：4,743人（39.0%），3,350人（41.0%），1,393人（34.8%）。低收入群体（收入处于最低25%水平）：2,983人（24.5%），2,032人（24.9%），951人（23.8%），P值=0.197。居住地区（城市）：5,390人（44.3%），3,622人（44.3%），1,768人（44.2%），P值=0.914。透析时间（年）：P值<0.001，<1年的有6,624人（54.4%），4,464人（54.6%），2,160人（54.0%）；1–2年的有1,100人（9.0%），775人（9.5%），325人（8.1%）；2–3年的有912人（7.5%），643人（7.9%），269人（6.7%）；>3年的有3,539人（29.1%），2,292人（28.0%），1,247人（31.2%）。当前吸烟者：391人（3.2%），313人（3.8%），78人（1.9%），P值<0.001。重度饮酒者：45人（0.4%），27人（0.3%），18人（0.4%），P值=0.389。每周体力活动总量（MET分钟/周）：450.0 [0.0, 920.0]，0.0 [0.0, 460.0]，1,090.0 [920.0, 1,240.0]，P值<0.001。合并症：糖尿病：7,292人（59.9%），4,751人（58.1%），2,541人（63.5%），P值<0.001；高血压：11,616人（95.4%），7,761人（94.9%），3,855人（96.4%），P值=0.001；血脂异常：9,621人（79.0%），6,361人（77.8%），3,260人（81.5%），P值<0.001。Charlson合并症指数：3.0 [2.0, 5.0]，3.0 [2.0, 5.0]，4.0 [2.0, 5.0]，P值<0.001。体重指数（kg/m2）：23.0 ± 3.3，23.0 ± 3.4，23.0 ± 3.2，P值=0.705。收缩压（mmHg）：126.3 ± 15.2，125.9 ± 15.2，127.1 ± 15.1，P值<0.001。舒张压（mmHg）：77.9 ± 10.4，77.9 ± 10.4，77.9 ± 10.2，P值=0.859。实验室检测结果：总胆固醇（mg/dL）：179.0 [156.0, 204.0]，180.0 [157.0, 204.0]，179.0 [155.0, 204.0]，P值=0.375；高密度脂蛋白胆固醇（mg/dL）：56.0 [47.0, 68.0]，56.0 [47.0, 67.0]，57.0 [47.0, 69.0]，P值=0.078；低密度脂蛋白胆固醇（mg/dL）：94.8 [75.0, 116.9]，94.8 [75.4, 116.8]，94.4 [74.0, 117.0]，P值=0.301；甘油三酯（mg/dL）：115.0 [86.0, 159.0]，116.0 [86.0, 161.0]，113.50 [85.0, 155.0]，P值=0.006；血红蛋白（mg/dL）：13.47 ± 1.86，13.42 ± 1.89，13.57 ± 1.79，P值<0.001；肌酐（mg/dL）：1.2 [1.0, 1.4]，1.2 [1.0, 1.4]，1.2 [1.0, 1.4]，P值=0.148；肾小球滤过率（ml/min/1.73m2）：69.3 ± 21.9，69.0 ± 22.4，69.8 ± 20.8，P值=0.061。从肾脏移植到移植后健康筛查日的持续时间（年）：1.6 [1.0, 2.5]，1.7 [1.0, 2.5]，1.5 [0.9, 2.3]，P值<0.001；≤1年的有3,243人（26.3%），2,043人（25.0%），1,200人（30.0%），P值<0.001；1–2年的有4,356人（35.8%），2,868人（35.1%），1,488人（37.2%）；>2年的有4,576人（37.6%），3,263人（39.9%），1,313人（32.8%）。HDL指高密度脂蛋白，LDL指低密度脂蛋白，MET指代谢当量任务。体力活动与移植肾失败：在7.4年的随访期间，共有880名患者出现移植肾失败。在Cox比例风险模型中，体力活跃的受者与体力不活跃的受者相比，移植肾失败风险显著更低。在纳入年龄、性别、收入和居住地区的部分调整模型（模型2）中，风险比为0.64（95%置信区间：0.54–0.75）。在进一步纳入共病、健康行为、透析时长以及作为移植预后良好指标的eGFR的完全调整模型中，这种关联依然存在（模型4：风险比0.72，95%置信区间：0.61–0.85；P<0.001）（表2）。在健康筛查后的5年、10年和15年间，经常进行体育活动的受试者相比不活跃的受试者，移植器官衰竭的累积发病率更低（5年为2.32%对比3.83%；10年为4.07%对比6.95%；15年为4.62%对比8.42%）。在将死亡视为竞争事件的Fine–Gray竞争风险模型中，研究结果类似，进一步支持了移植后体力活动与降低移植器官衰竭风险之间存在独立关联（亚组风险比见补充数字内容表2，链接：https://links.lww.com/JS9/H577）。表2显示了移植后体力活动与移植器官衰竭及全因死亡的关联情况：Cox比例风险模型。强度、KT（例数）、事件数[例数（%）]、人年数、发病率、模型1的P值、模型2的P值、模型3的P值、模型4的P值。移植器官衰竭方面，经常活动组为400例，118例发生事件，发病率为4.62%，对应2904人年；不活跃组为817例，469例发生事件，发病率为8.44%，对应6686人年。全因死亡方面，经常活动组为400例，1264例死亡，发病率为6.60%，对应2999人年；不活跃组为817例，666例死亡，发病率为8.15%，对应7043人年。发病率是指每1000人年内的事件发生数。模型1为未调整模型；模型2已调整年龄、性别、收入水平和居住地区因素；模型3额外调整了共病、吸烟、饮酒和体重指数；模型4则进一步纳入了透析时长和肾小球滤过率等参数。在随访期间共有930例死亡，其中777例（83.5%）发生在移植器官功能正常时，153例（16.5%）发生在移植器官衰竭之后。在纳入人口统计学、临床指标及移植相关变量的完全调整模型中，体力活动与较低的全因死亡风险相关（模型4：风险比0.85，95%置信区间：0.74–0.99；P=0.032）（表2）。对于全因死亡，经常进行体育活动的受试者随时间推移的累积事件发生率也低于不活跃群体（5年为2.37%对比2.30%；10年为5.02%对比6.21%；15年为6.42%对比7.93%）。基于Cox比例风险模型得出的经协变量调整的生存曲线见图1，其中A为移植器官衰竭的协变量调整生存曲线，B为全因死亡的协变量调整生存曲线，用于比较经常活动和不活跃两组的情况。生存率估算基于Cox比例风险回归模型，并已根据年龄、性别、收入水平、居住地区、共病、吸烟状况、饮酒量、体重指数、透析时长以及估算的肾小球滤过率进行了调整（表2中的模型4）。图1展示了基于体力活动状况的全因死亡和移植器官衰竭的协变量调整生存曲线。为探讨体力活动强度与预后之间的关联，研究按每周总体力活动量将受试者分为两组，以450 MET分钟/周作为划分标准（该数值为研究群体的中位数）。与体力活动较低组（<450 MET分钟/周）相比，体力活动较高组（≥450 MET分钟/周）的移植器官衰竭风险显著更低（模型4：风险比0.83，95%置信区间：0.72–0.95，P=0.009），全因死亡风险也是如此（模型4：风险比0.83，95%置信区间：0.73–0.95，P=0.005）（表3；图2）。基于每周450 MET分钟这一阈值对体力活动量进行分组的移植器官衰竭（A）和全因死亡（B）的协变量调整生存曲线同样来自Cox比例风险回归模型，且调整了与模型4相同的协变量（表3）。图2展示了基于每周体力活动量的协变量调整生存曲线。表3显示了每周体力活动量≥450 MET分钟/周与<450 MET分钟/周两组在移植器官衰竭和全因死亡风险方面的差异。强度、KT（例数）、事件数[例数（%）]、人年数、发病率、模型1的P值、模型2的P值、模型3的P值、模型4的P值。移植器官衰竭方面，MET值≥450组的611例中有327例发生事件，发病率为5.35%，对应1032人年；MET值<450组的606例中有48例发生事件，发病率为9.04%，对应5423人年。全因死亡方面，MET值≥450组的611例中有382例死亡，发病率为6.25%，对应1038人年；MET值<450组的606例中有48例死亡，发病率为9.04%，对应5423人年。发病率仍为每1000人年内的事件发生数。模型1为未调整模型；模型2已调整年龄、性别、收入水平和居住地区因素；模型3额外调整了共病、吸烟、饮酒和体重指数；模型4则进一步纳入了透析时长和肾小球滤过率等参数。MET指代谢当量任务。当将体力活动量作为连续变量进行分析时，限制性立方样条分析显示，每周MET分钟数与移植器官衰竭和全因死亡均存在非线性关联（补充数字内容图2，链接：https://links.lww.com/JS9/H577）。在适度的体力活动范围内，体力活动水平越高，移植器官衰竭和死亡的风险越低，但超过一定程度后风险降低的趋势似乎会趋于平稳。这两种结局均呈现出类似的剂量-反应关系。我们还研究了体力活动强度与预后的关联（表4）。在所有模型中，包括完全调整后的模型，高强度体力活动都与较低的移植器官衰竭风险相关（风险比0.76，95%置信区间：0.63–0.92；P=0.004）。对于全因死亡，部分调整模型中存在关联，但在完全调整后这种关联变得不显著（风险比0.86，95%置信区间：0.73–1.01；P=0.070）。在完全调整后的模型中，中等强度体力活动与移植器官衰竭或死亡均无显著关联。相关结果见补充数字内容图3，高强度组链接：https://links.lww.com/JS9/H577，中等强度组链接：https://links.lww.com/JS9/H577。表4是对中等强度和高强度体力活动组中体力活动对移植器官衰竭及全因死亡影响的亚组分析结果。强度、KT（例数）、事件数[例数（%）]、人年数、发病率、模型1的P值、模型2的P值、模型3的P值、模型4的P值。移植器官衰竭方面，中等强度组中，经常活动组246例中有107例发生事件，发病率为4.34%，对应4107人年；不活跃组971例中有768例发生事件，发病率为7.91%，对应7960人年。高强度组中，经常活动组240例中有130例发生事件，发病率为5.40%，对应1307人年；不活跃组976例中有745例发生事件，发病率为7.63%，对应7644人年。全因死亡方面，中等强度组中，经常活动组246例中有154例死亡，发病率为6.25%，对应4154人年；不活跃组971例中有776例死亡，发病率为7.99%，对应7768人年。高强度组中，经常活动组240例中有176例死亡，发病率为7.32%，对应2013人年；不活跃组976例中有754例死亡，发病率为7.72%，对应7548人年。发病率同样为每1000人年内的事件发生数。各模型调整方式与前述一致。为评估主要研究结果的稳健性，还进行了额外的敏感性分析。排除在移植后健康筛查后1年和2年内出现移植器官衰竭或死亡的受试者的分析显示，移植器官衰竭和全因死亡的风险比与主要分析结果一致（补充数字内容表3，链接：https://links.lww.com/JS9/H577）。按肾脏移植后到健康筛查的时间长短（≤1年、1–2年、>2年）进行的亚组分析显示，各组的关联方向相似，不过部分亚组的统计显著性有所下降（补充数字内容表4，链接：https://links.lww.com/JS9/H577）。在E值敏感性分析中，对于每周体力活动量≥450 MET分钟与<450 MET分钟的受试者相比，完全调整后的关联对应的E值分别为：移植器官衰竭为2.12（95%置信下限：1.63），全因死亡为1.63（95%置信下限：1.11），而两者同时考虑时的E值为1.70（95%置信下限：1.29）。讨论在这项针对超过12000名肾脏移植受者的全国性队列研究中，定期进行移植后的体力活动与较低的移植器官衰竭率和全因死亡率显著相关。即使在调整了人口统计学、临床指标及移植相关变量后，这种关联在多种统计模型中依然存在。其中，那些每周进行至少450 MET分钟定期体力活动的受试者，其受益效果最为明显，这凸显了总体体力活动量对改善长期移植预后的重要性。尽管高强度体力活动也与提高移植器官存活率相关，但其与全因死亡风险的关联并未达到统计学显著性。虽然人们普遍认为体力活动有益于心血管和代谢健康，但越来越多的证据表明它对肾功能也有保护作用[10,11]。LIFE研究显示，2年的适度运动可显著减缓老年人基于胱抑素C的eGFR下降速度[19]，而Generation 100试验则表明，高强度间歇训练能降低5年内肾功能快速恶化的风险[20]。然而，关于体力活动对肾脏移植受者肾功能的影响，目前仍有较多研究空白[12–14]。据我们所知，这是首项大规模人群研究，证明移植后的体力活动与降低全因死亡风险及提高移植器官存活率相关。值得注意的是，即便在调整了作为移植预后关键因素的肾功能后，体力活动与移植器官衰竭的关联依然显著，而且在将死亡视为竞争事件的竞争风险模型中，这一关联依然存在，进一步证明了体力活动在延长移植器官寿命方面的独立预测价值。移植后体力活动与移植器官存活率改善之间可能存在多种生物学机制。体力活动可与有益的肾脏及全身效应相关，比如延缓肾功能下降、降低肾脏疾病发生风险等。来自非移植人群的研究表明，这些关联可能与较低的系统性炎症和氧化应激水平、更好的内皮功能以及更有利的血流动力学适应有关，这些因素在肾脏移植受者身上可能同样适用[9]。此外，近期研究还发现，较高的体力活动水平与移植受者更好地遵从免疫抑制剂治疗相关[21,22]。鉴于治疗依从性是导致免疫排斥及随后移植器官丢失的主要因素[3,23]，体力活动或许可通过提升治疗依从性间接促进移植器官的长期存活。除了移植器官存活率外，移植后的体力活动还与显著降低全因死亡率相关。肾脏移植受者的死亡大多由心血管疾病、恶性肿瘤和感染引起。众所周知，体力活动可降低心血管事件及其相关死亡的风险，而且有新证据表明它可能还能降低癌症的发病率和进展速度[24]。定期进行体力活动可通过改善免疫功能和代谢功能，增强机体对感染的防御能力与抵抗力[25]。一个重要的临床问题是，需要多大的体力活动量以及何种强度才能有效改善预后。在普通人群和慢性肾病人群中，先前的研究已表明，适度至高强度的体力活动与改善健康状况存在剂量依赖性关联，大约在每周500 MET分钟时可获得最大的生存益处[26,27]。然而，在肾脏移植受者中，这类证据较为有限，该人群获得益处的最佳阈值尚不明确[14,28]。在我们的研究中，更高的总体体力活动量与较低的移植器官衰竭和全因死亡风险相关，且这种关联不受已有风险因素的影响。高强度体力活动与移植器官存活率的关联比中等强度更为显著，不过在全因死亡方面这种差异则不那么明显。由于体力活动量是通过自我报告获得的，且高强度组受试者数量相对较少，因此这些结果需谨慎解读。总体而言，我们的研究结果表明，设定一个明确且可实现的总体体力活动量目标，而非仅关注强度阈值，可能是改善长期移植预后的更实用有效的策略。我们的研究提示，定期进行体力活动有助于提高肾脏移植受者的移植器官存活率和患者生存率。一个实际的目标是每周至少450 MET分钟，这一数值与一般的体力活动指南相符，同时也可根据个体情况进行调整。在常规的移植后护理中加入个性化的体力活动指导及结构化的运动计划，可能是一种可行且可推广的方法，有助于提升长期预后。肾脏移植本质上涉及供体和受体两方面的因素，供体来源、供体年龄、HLA匹配度以及冷缺血时间等供体特征已被认为是影响移植器官预后的重要因素[6]。但在韩国，这些供体相关数据存储在独立的KONOS供体登记系统中，根据现行的隐私法规，无法与NHIS的医疗记录和健康筛查数据库在个体层面建立关联，这属于国家移植研究体系的结构性限制，而非本研究特有的疏漏[29]。即便在诸如肾脏供体评分指数和活体肾脏供体评分指数这类以供体为中心的预测指标中，外部验证研究显示其C统计值通常在0.57–0.65之间，这意味着仅供体特征只能解释移植器官预后变异的一小部分[30,31]。此外，关于肾脏移植物失败的研究也指出，长期移植器官丢失的原因“并非仅仅在于移植物免疫反应”，这也强调了受体因素以及移植后的可改变因素的作用，比如体力活动这类生活方式因素[23]。当前的数据还显示，韩国的长期肾脏移植预后非常好，供体质量差异较小，这可能进一步降低了该研究群体中供体间的差异性[32]。在此背景下，我们的E值敏感性分析表明，移植后体力活动与移植物失败之间的关联不太可能完全由未被测量的供体相关混杂因素所解释，而与全因死亡率之间的关联则更易受到残余偏差的影响，因此应谨慎解读。除了未被测量的供体和移植物相关因素外，基于移植后健康筛查数据的研究还可能存在选择偏差和反向因果关系的问题，因为健康状况较差或移植物功能下降的患者可能不太愿意参加筛查和体力活动评估。在本研究中，排除了早期不良结局的标志性分析以及按移植时间分层的亚组分析得出的关联结果与主要研究结论方向一致。尽管部分亚组分析未达到统计学显著性，但考虑到各亚组样本量较小，这些结果也应如此解读。综合来看，这些额外分析表明，与健康筛查参与相关的反向因果关系或选择偏差不太可能完全解释所观察到的关联。本研究也存在一些局限性。首先，体力活动是在单一时间点通过自我填写的问卷来评估的，该问卷无法记录低强度活动，因此无法评估体力活动随时间的变化、对结构化锻炼计划的遵循情况以及低强度活动的潜在影响。此外，由于NHIS筛查项目中没有客观测量数据，此次评估可能存在回忆偏差和社会期望偏差。其次，研究人群可能存在选择偏差，因为它仅包括在肾移植后4年内接受过全国健康筛查的个体。在韩国，全国筛查项目每两年进行一次，因此选择4年的时间范围是为了纳入那些在移植后前两个符合条件的周期内至少完成过一次筛查的参与者。此外，在最初的2年里，大多数受者会接受定期的移植后评估和医院监测，这可能会降低他们参与全国筛查的意愿。为减少体力活动评估时移植后持续时间方面的差异，本研究未将时间范围延长至4年之外。参与筛查的群体可能属于相对更注重健康的亚群，这可能限制了研究结果的普遍性。尽管约有39%的受者未参与筛查，但国家登记数据表明，韩国患者在移植后的前4年内的存活率非常高[32]，因此因早期死亡或严重疾病而被排除的可能性较低，这种选择偏差的整体影响可能较为轻微。第三，本研究属于观察性研究，并非旨在确定因果关系，因此其研究结果应被视为关联关系，而非体力活动对移植物或患者生存率的直接影响。我们的研究结果为未来开展前瞻性或随机研究以明确因果关系提供了依据。最后，也无法完全排除残余混杂因素。NHIS数据集中缺乏一些可能同时影响体力活动和临床结果的因素，如饮食习惯、睡眠、心理压力、药物依从性以及心理社会支持等。此外，诸如虚弱或肌少症之类的未被测量的功能或营养状况，以及供体或移植物相关的临床因素也未能被考虑在内。这些未被测量的变量可能也导致了所观察到的关联。结论在这项针对全国范围内的肾移植受者的队列研究中，移植后的体力活动与移植物及患者生存率的提高存在独立关联。定期进行体力活动是一种可能非常重要且可改变的生活方式因素，有助于实现肾移植后的良好长期预后。未来有必要开展更多前瞻性研究，以明确因果关系，并为移植受者制定最佳、个性化的锻炼干预方案。