用于治疗光老化的外用维甲酸：随机对照试验的系统评价

《International Journal of Women's Dermatology》：Topical tretinoin for treating photoaging: A systematic review of randomized controlled trials

　　背景：衰老是人生中不可避免且持续存在的进程，一直以来都备受关注，尤其是对女性而言。不过，目前仍难以找到有效方法来延缓这一进程。近期研究显示，外用维甲酸在改善光老化方面具有显著效果。作为视黄醇的代谢物，维甲酸能够有效调控表皮细胞的增殖与分化，同时促进新胶原蛋白的形成。

目标：本综述旨在梳理目前关于外用维甲酸治疗光老化的相关证据。

方法：我们从Medline、Cochrane Central、Embase和PubMed数据库中系统检索了2000年1月1日至2020年11月5日期间发表的文章。仅纳入那些研究维甲酸用于光老化治疗的随机对照试验。

结果：最初共筛选出180项研究，其中7项随机对照试验被纳入本综述。有4项研究仅以女性为研究对象，其余研究的受试者以女性为主。所有研究均表明，外用维甲酸在所有患者中均安全且耐受性良好。其使用剂量在0.025%至5%之间，治疗时长则从3个月到24个月不等。从效果来看，所有研究均一致指出，外用维甲酸在1个月内即可改善光老化带来的皱纹、色斑不均、皮肤苍白及雀斑等临床表现，且这种效果可持续24个月以上。

局限性：由于所使用的维甲酸配方不同、评估指标存在差异，加之近期关于外用维甲酸的研究较少，导致相关证据缺乏一致性。

结论：外用维甲酸是一种安全有效的疗法，可用于长期治疗光老化。未来需要进一步研究不同剂量的外用维甲酸与其他药物的疗效，以便为光老化皮肤提供最佳治疗方案。

关于女性及其家庭，目前对此主题的了解有哪些？光老化是指长期暴露于紫外线作用下导致的皮肤过早衰老，这是女性普遍关心的问题。维甲酸作为一种皮肤病学药物，已被广泛用于治疗痤疮和光老化。作为维生素A的衍生物，维甲酸在调控表皮细胞增殖与分化、促进新胶原蛋白生成方面具有显著功效。

本文为女性及其家庭带来了哪些新信息？经过外用维甲酸治疗后，除触感粗糙外，所有光损伤的临床症状均有明显改善。4个月后改善效果较为显著，并能持续24个月。即便在高剂量使用时，使用维甲酸的安全性也处于可接受水平。几乎所有研究对象均为女性，这说明外用维甲酸对女性光老化治疗确实有效且适用。与此同时，0.3%的阿达帕林凝胶在整体皮肤光老化、眼周皱纹、色素沉着、额头皱纹以及日光性角化病方面的效果与0.05%的维甲酸并无差异。这一结果与Bouloc等人19年的试验结果一致，该试验比较了视黄醇/LR2412与0.025%维甲酸的疗效。

患者满意度方面，就整体外观、皮肤触感以及细小皱纹而言，维甲酸相比安慰剂能带来更高的患者满意度。不过，在显著改善皮肤状况方面，维甲酸与0.3%的阿达帕林或0.1%的他扎罗汀并无差异。只有视黄醇/LR2412更胜一筹，因为患者反馈其使用后皮肤更为光滑柔韧，且皮肤色素沉着和毛孔问题也有改善。

不良反应方面，使用维甲酸后最常见的不良反应为红斑、脱皮、瘙痒、灼热感/刺痛感以及皮肤干燥。即便经过24个月的用药，因副作用而退出研究的受试者比例仍相对较低。相比0.3%的阿达帕林，两组出现不良反应的频率相似。此外，与他扎罗汀组相比，0.5%的维甲酸组出现灼热感的概率更高。相比之下，0.2%的视黄醇/LR2412以及4%氢醌/0.3%的组合比外用维甲酸的耐受性更好。

皮肤因反复暴露于紫外线而产生的光老化表现为细小和粗大的皱纹、皮肤粗糙、斑驳的色素沉着、雀斑以及皮肤苍白。在病情较严重时，还可能发展为日光性角化病甚至皮肤癌。目前有多种成分可用于改善这些临床症状，但配方上仍存在诸多挑战。本系统评价研究了已应用多年、并被批准用于治疗痤疮及光损伤皮肤的维甲酸的疗效。

所有纳入的研究均显示，维甲酸在改善光老化带来的临床表现方面具有积极效果。多数研究指出，单独使用外用维甲酸就能显著改善皱纹、斑驳色素沉着、皮肤苍白以及雀斑等问题，而另有两项研究则表明，与安慰剂相比，它对皮肤触感粗糙度的改善作用并不明显。许多文献阐述了维甲酸改善细小和粗大皱纹的作用机制：它通过抑制MMPs的活性来阻止胶原蛋白和弹性纤维的破坏，同时还能促进MRC2和脯氨酰肽酶的作用，进而增加I型胶原蛋白的循环利用。Kang等人的研究显示，使用外用维甲酸的受试者，其前胶原合成的免疫组织学指标有显著上升，这有助于恢复真皮基质结构，从而改善皱纹和皮肤松弛问题。此外，大多数研究都认为维甲酸在改善紫外线引起的色素沉着方面起着重要作用。Bagatin等人对128名受试者进行的研究表明，使用0.05%的维甲酸乳膏24周后，71.9%的受试者色素沉着状况有所改善。维甲酸可通过抑制酪氨酸酶活性、减少黑色素颗粒的转移，以及促进含有黑色素的角质细胞的脱落，从而改善色素沉着问题。不过，关于色素过重的情况，Draelos的研究发现，4%氢醌/0.3%视黄醇乳膏在整体黄褐斑面积与严重程度评分以及斑驳色素沉着的临床评估方面，均优于维甲酸软膏。氢醌可能具有减少黑色素细胞色素生成的能力，因此这一组合更具优势，而维甲酸主要起减少黑色素颗粒转移的作用。此外，使用维甲酸还有助于提高氢醌的渗透效果。

在我们所查阅的文献中，外用维甲酸的浓度在0.025%到0.1%之间不等。以这些浓度使用维甲酸，都能显著改善光老化的临床症状。先前有研究指出，外用维甲酸会对表皮产生剂量依赖性的改善作用，包括使角质层更加致密、增加表皮厚度以及降低黑色素含量。Darlenski等人的临床研究显示，0.02%的维甲酸乳膏在改善光老化方面效果良好，且副作用较少；而0.01%的维甲酸则未能改善光老化症状。使用维甲酸后的有益临床效果通常需要较长时间才能显现。为解决这一问题，许多研究探讨了高浓度外用维甲酸的应用效果。其中一项研究将0.05%的维甲酸与5%的维甲酸作为去角质剂进行了比较，结果显示0.05%的维甲酸在改善光老化指标方面更具优势，而5%的维甲酸则在预防皮肤癌方面效果较好，不过这两种药物都是涂抹在前臂上，且使用频率不同。Kligman等人研究了0.25%的高浓度维甲酸的效力，仅经过4–6周的治疗，斑驳色素沉着、细小皱纹、皮肤弹性、水分保持能力以及胶原蛋白沉积等方面都有所改善，这些效果与使用0.05%的维甲酸治疗6–12个月后的效果相当。有趣的是，所有患者都能耐受高浓度维甲酸的治疗。不过，这项研究的样本量较小，且未与其他浓度的维甲酸进行比较。

对于使用外用维甲酸治疗光老化，其治疗时长一直是个难题。Kang等人的研究显示，粗大皱纹的情况最早在1个月左右就能看到改善。Shukuwa等人的研究也表明，仅使用维甲酸1个月，角质层就会变得更为致密，异常增生和发育不良的现象也会消失。Cuce等人使用高浓度维甲酸进行的组织学研究显示，仅治疗15天，角质层就会变密，表皮厚度也会增加。而且，即使停止治疗，皮肤状况仍会持续改善。此后还有许多研究探讨了更长周期的维甲酸治疗效果。有三项研究观察了6个月的治疗效果，另有我们纳入的一项研究则对0.05%维甲酸疗法的长期疗效进行了24个月的观察。Kang等人的研究显示，与治疗前相比，光老化相关的临床症状以及研究者的整体评估都有显著改善。组织学研究则表明，长期使用维甲酸乳膏后，前胶原的生成水平有所上升。此外，Bhawan等人的长期研究显示，治疗6个月后，光老化皮肤的表皮会出现改善，表现为表皮厚度增加、颗粒层厚度增加、黑色素含量下降以及角质层致密度提高。有趣的是，尽管皮肤粗糙度和细小皱纹的临床改善效果持续存在，但12个月后，所有这些变化都回到了基线水平。治疗48周后，表皮中的黑色素含量有所下降，这或许可以解释色素沉着状况的改善。

根据我们的文献研究，维甲酸已在多种不同情境下被加以研究。与0.3%的阿达帕林和视黄醇/LR2412相比，外用维甲酸在治疗效果方面表现相当。不过，有一项研究将0.1%的他扎罗汀与0.05%的维甲酸进行比较，结果表明他扎罗汀的改善速度更快，各项临床观察指标，如皱纹和斑驳色素沉着，他扎罗汀的表现都更优。Kang等人之前的研究也将0.05%的维甲酸与0.1%的他扎罗汀进行比较，也得出了他扎罗汀更具优势的类似结论。不过，由于他扎罗汀的潜在疗效与剂量相关，因此结果也可能有所不同。一项为期24周的研究显示，0.05%的他扎罗汀能让52%的受试者出现改善，0.05%的维甲酸则为55%，这里的“改善”是指与基线相比有超过50%的改善。此外，治疗16周后，4%氢醌/0.3%视黄醇乳膏在改善色素沉着、细小皱纹以及皮肤触感粗糙度方面，效果优于0.05%的维甲酸。虽然视黄醇的效力低于维甲酸，但由于含有氢醌，这种复合配方在改善色素沉着方面效果更佳，这一点前文已有提及。此外，该研究中使用的保湿成分可能也提升了皮肤触感粗糙度和细纹的改善效果。

所有研究都表明，外用维甲酸对所有患者来说都是安全且耐受性良好的，即便使用5%的高浓度维甲酸作为去角质剂也是如此。常见的不良反应包括皮肤干燥、灼热感、红斑以及脱皮，这些不良反应的严重程度取决于药物的浓度、使用频率以及使用方式。Weiss等人使用了1%的微球凝胶形式的维甲酸，其效果与普通版本相当，但刺激性更低，且大多数受试者的皮肤刺激反应都很轻微。关于外用维甲酸的长期安全性，Kang等人的研究显示，经过2年的治疗，角质细胞和黑色素细胞并未出现异常的组织学变化，而且大多数不良反应都与之前报道的维甲酸安全性特征一致。与0.1%的他扎罗汀相比，0.05%的维甲酸引发的不良反应更少。另一方面，视黄醇/LR2412的组合比外用维甲酸的安全性更好。由于维甲酸在接触皮肤时可能会迅速破坏皮肤屏障，因此有时使用像视黄醇这类刺激性较低的鸟氨酸转氨甲酰酶类视黄醇衍生物会更合适。LR2412具有抑制白细胞介素-8和前列腺素E2等炎症介质的作用，这一特性有助于减轻炎症和刺激反应。这一发现与Draelos的研究结果一致，该研究认为氢醌/视黄醇的组合比外用维甲酸的刺激性更小。

在性别差异方面，针对亚洲人群的研究表明，女性出现皱纹的风险高于男性，这很可能是由于绝经后雌激素水平下降导致胶原蛋白减少所致。而男性的皮肤色素沉着、皮肤厚度以及皮脂分泌量则通常比女性更明显。不过，目前尚不清楚维甲酸对这些性别差异导致的皮肤光老化现象有何影响。但由于女性通常更关注自身外貌，因此有关皮肤光老化的研究大多以女性为参与者，这也是我们纳入的研究中几乎所有参与者均为女性的原因。因此，本综述可能反映了那些非常重视皮肤光老化问题的女性群体。

当然，这项研究也存在一些局限性。证据的不统一可能部分是由于所使用的维甲酸配方不同、评估指标各异，以及近期关于外用维甲酸的研究数量有限。由于这些研究的差异性，无法进行荟萃分析。未来需要开展更多研究，以更大样本量和更长时间的随访，对比不同剂量的外用维甲酸与其他药物的疗效。

结论：外用维甲酸是一种安全有效的药物，可用于长期治疗皮肤光老化问题。未来还需要进一步研究，将不同剂量的外用维甲酸与其他药物进行比较，从而为光老化皮肤提供最佳治疗方案。

作者贡献：所有列出的作者都对本文的撰写和完成做出了重要贡献。

利益冲突：无。

资金支持：本研究得到了印度尼西亚共和国研究与技术部的资助（资助编号：B/202/E3/RA.00/2020）。

研究审批：无需审批。