白蛋白水平与活动能力作为低能量股骨颈骨折后5年死亡率预测因素

《JAAOS Global Research & Reviews》：Albumin and Ambulatory Status as Predictors of 5-Year Mortality After Low-Energy Femoral Neck Fractures

　　目标：对于老年人低能量股骨颈骨折的最佳治疗方案仍存在争议。尽管有证据表明在12至24个月内全髋关节置换术相比半髋关节置换术并无明显优势，且可能带来更高的成本和风险，但全髋关节置换术的使用却越来越普遍。确定客观的预后预测因素有助于改善手术决策。本研究旨在评估与半髋关节置换术或全髋关节置换术后1年和5年死亡率相关的因素。

方法：我们对一家三级医疗机构中65岁以上因低能量股骨颈骨折而接受半髋关节置换术或全髋关节置换术的患者进行了回顾性分析。我们收集了术前、术中和术后的各种数据，并通过费舍尔精确检验来分析这些因素与1年和5年死亡率之间的关联。那些P值小于0.1的变量会被纳入多变量逻辑回归分析，其中只有P值小于0.05的变量才会被保留下来。

结果：在496名被纳入分析的患者中，有427名符合研究标准（平均年龄为80.3±8.9岁），其中295人接受了半髋关节置换术，132人接受了全髋关节置换术。5年后，共有193名患者死亡，其中半髋关节置换组有166人（死亡率为56.6%），全髋关节置换组有27人（死亡率为20.5%）。1年死亡率与术前活动能力、年龄、血红蛋白水平及白蛋白水平有关。5年死亡率则与活动能力、年龄、ASA评分、白蛋白水平以及体重指数相关。那些无法在社区内活动的患者，其5年死亡风险是其他患者的4.3倍（P<0.001）。白蛋白水平每下降1克/分升，5年死亡风险就会增加58%。

结论：术前患者的功能状况和营养状态是预测股骨颈骨折手术后死亡率的重要因素。这些研究结果为制定基于证据的指标以指导选择半髋关节置换术还是全髋关节置换术提供了依据，从而有望改善治疗效果、减少并发症，并实现更经济有效的医疗护理。股骨颈骨折长期以来一直是骨科领域以及从事创伤治疗、老年病治疗和内科治疗的医生们重点研究的对象。这是因为股骨颈骨折会导致较高的发病率和死亡率，据统计，骨折后1年的死亡率可高达43%。目前，对于老年人发生的移位性囊内股骨颈骨折，通常采用全髋关节置换术或半髋关节置换术进行治疗。手术决策往往结合了国家或行业指南以及医生的专业判断，主要依据的是患者骨折前的活动能力、认知功能以及整体健康状况或虚弱程度。虽然已有大量研究探讨全髋关节置换术与半髋关节置换术在疗效上的差异，但研究结果并不一致，因此很难确定哪种手术能真正为患者带来更好的预后。迄今为止规模最大的随机对照试验之一——HEALTH研究显示，接受全髋关节置换术的患者在骨折后2年的WOMAC评分更高，但这一6.37分的差距低于WOMAC评分所设定的最小临床意义差异值。不过，大多数研究都发现，在术后12至24个月内，全髋关节置换术与半髋关节置换术的临床效果及患者自我报告的预后情况相似，而全髋关节置换术的理论优势至少要等到术后2年才会显现出来。此外，当为股骨颈骨折实施全髋关节置换术时，还会面临一些显著的风险，比如脱位风险更高、手术时间更长以及失血量更大，这些都与为骨关节炎实施全髋关节置换术或为股骨颈骨折实施半髋关节置换术的情况有所不同。因此，只有那些预期寿命足够长、能够享受到全髋关节置换术好处的患者，才最有可能从该手术中受益；然而，在术前很难确定哪些患者属于这类人群。正因如此，一些外科医生主张使用生物标志物或虚弱程度评分系统作为1至5年死亡风险的预测工具，以帮助做出手术决策，这类指标包括白蛋白水平或改良的5因素虚弱指数等。术前白蛋白水平作为短期和长期死亡风险的预测因子，这一观点在骨科文献以及其他学科中都得到了支持。此外，低白蛋白血症与虚弱程度相关，例如与改良的5因素虚弱指数相关。多项研究都发现，低白蛋白血症会增加髋部骨折患者30天内的死亡风险以及长期死亡风险。同样，也有研究指出，受伤前的活动能力与股骨颈骨折后的发病率和死亡率密切相关。荷兰的一项研究证实，帕克活动能力评分与股骨颈骨折患者出院后的去向有着密切关联。在对55岁以上患有囊内髋部骨折的患者进行的研究中，托马斯等人发现，户外活动能力受限是术后5年死亡的独立预测因子（P<0.001）。在另一项针对2,640例髋部骨折患者的前瞻性研究中，斯图尔特等人发现，受伤前活动能力较强是5年存活率的预测因子。因此，我们旨在探讨哪些术前数据，包括白蛋白水平，与低能量股骨颈骨折术后1年和5年的死亡风险增加有关。此外，我们还希望创建一种术前决策辅助工具，以帮助判断哪些低能量股骨颈骨折患者适合接受全髋关节置换术或半髋关节置换术。我们推测，低白蛋白水平以及术前活动能力受限都会显著增加低能量股骨颈骨折后的死亡风险。

方法：在获得伦理委员会批准后，我们对2012年8月1日至2023年8月1日期间的病历进行了回顾性分析。我们检索了所有ICD-10编码为股骨颈骨折（ICD-10 S72.XX）的病例，同时筛选出在Epic系统中带有对应半髋关节置换术或全髋关节置换术手术记录的病例。最终共筛选出505例不同就诊记录中的496名患者。如果某位患者有多次就诊记录（例如双侧股骨颈骨折需要多次手术），则只分析第一次就诊的记录。这些患者的病历随后由一名骨科手术实习生和多名受过培训的医学生共同审阅，再由另一名骨科手术实习生进行二次审核以确保准确性。术前、术中和术后的各种数据都被录入RedCap数据库中（见表1）。那些数据不完整的患者未被纳入统计分析范围。对于术前活动能力，如果病历中记载患者能够在所有日常生活活动中独立完成并且经常外出，那么就将其视为社区内活动能力正常者；那些在所有家务活动中能够独立完成但仅偶尔外出的患者，则被视为社区内活动能力受限者。关于活动辅助器具的使用情况，则是从病历记录以及物理治疗师关于患者术前功能水平的记录中提取的。如果病历中记载患者患有阿尔茨海默病或其他严重的认知功能下降疾病，那么就认为该患者的认知功能存在异常。骨关节炎的诊断则是根据术前X光片上的Kellgren-Lawrence分级标准来确定的，如果X光片上显示的等级为2级或更高，那么就认为该患者存在骨关节炎。如果患者有心脏支架植入史或被诊断为心力衰竭，那么就将其视为患有冠状动脉疾病/充血性心力衰竭。白蛋白水平则是从受伤后2周内或入院时的检测数值中获取的。术前血红蛋白水平则是指手术前一天或手术当天的血红蛋白数值，以两者中可获得的数值为准。美国麻醉医师协会制定的身体状况分类系统则是从术前麻醉记录中提取的。体重指数则是根据入院时的数值或最接近入院时间的数值来确定的。如果电子健康记录中有关于死亡的信息，那么就会从中获取死亡数据；如果电子健康记录中没有相关记录，那么就会利用公开资料，如讣告等，来确定患者的死亡日期。如果使用公开资料作为死亡数据来源，那么要求患者的姓名和出生日期必须完全一致，才能将该数据纳入分析范围。

表1：从所有患者的病历中提取的数据点描述

术前
术中
术后
患者人口统计学数据（年龄、性别和体重指数）
手术日期
术后血红蛋白水平
入院日期
所实施的手术类型（全髋关节置换术或半髋关节置换术）
术后输血情况
ASA评分
手术入路方式
是否入住重症监护室
合并症（冠状动脉疾病/充血性心力衰竭、糖尿病、贫血、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征、脑血管意外、吸烟史、慢性肾病以及当前是否患有癌症）
股骨柄固定方式是压配式还是水泥固定式
出院去向
术前是否使用活动辅助器具
住院时长
术前活动能力状况
90天内是否再次入院（如有，原因）
入院时的白蛋白水平
90天内是否到急诊科就诊（如有，原因）
血红蛋白水平
术后3个月的活动能力状况
认知功能是否出现异常
术后3个月是否使用活动辅助器具
是否患有炎症性关节炎
是否有感染（如有，是浅表感染还是深层感染）
术前是否已患有骨关节炎
是否发生股骨柄脱位
髋臼是否发育不良
是否需要再次手术（如有，原因）
是否死亡（如有，死亡日期）

ASA评分指的是美国麻醉医师协会制定的身体状况分类系统；BMI指的是体重指数；CAD指的是冠状动脉疾病；CHF指的是充血性心力衰竭；CKD指的是慢性肾病；COPD指的是慢性阻塞性肺疾病；CVA指的是脑血管意外；DM指的是糖尿病；HA指的是半髋关节置换术；OSA指的是睡眠呼吸暂停综合征；THA指的是全髋关节置换术。体重指数是指患者入院时的体重指数。ASA评分则是从术前麻醉记录中提取的。如果患者在术前使用轮椅、助行器或拐杖，那么这些信息也会被记录下来。患者术前活动能力状况被分为社区内活动能力正常者、社区内活动能力受限者、仅能在家中活动者、只能通过他人协助移动者以及完全无法活动者几类。如果病历中记载患者患有阿尔茨海默病或其他严重的认知功能下降疾病，那么就认为该患者的认知功能存在异常。如果根据某位评估者的判断，受伤后的X光片上显示的Kellgren-Lawrence分级为2级或更高，那么就认为该患者存在骨关节炎。白蛋白水平则是从受伤后2周内或入院时的检测数值中获取的。术前血红蛋白水平则是指手术前一天 的血红蛋白数值。术中收集的数据包括所实施的手术类型、手术入路方式以及股骨柄是否为水泥固定式。术后数据则包括住院期间的各种因素以及出院后的相关情况。我们采用了描述性统计方法，如均值、标准差、中位数、范围、计数和百分比等，来总结患者的人口统计学特征和临床特点。为了分析临床特征与预后结果之间的关联，我们使用了费舍尔精确检验，用来判断患者是否在1年内或5年内死亡。对于连续型变量与预后变量之间的关系，我们则采用了独立样本t检验进行分析。在统计分析中，术前活动能力状况被进一步分为社区内活动能力正常者和社区内活动能力受限者，以及无法在社区外活动者（即只能在家中活动、只能通过他人协助移动者以及完全无法活动者）。多变量逻辑回归分析则用于确定在调整了其他相关变量之后，那些在单变量分析中显示出显著关联的变量是否依然具有独立的预后预测作用。我们采用了逐步回归法来确定与每种预后结果相关的最佳变量组合。该方法首先建立包含所有在单变量分析中具有显著性（P值小于0.10）的预测因子的完整模型，然后依次剔除那些与预后结果关联最弱的因子，直到最终模型中只保留那些P值小于0.05的显著因子。这项分析分别针对1年死亡率和5年死亡率进行了开展。最终的逻辑回归模型还包括了一致性指数（即c统计量或曲线下面积）的估算值，这一数值可用于衡量模型预测的准确程度。我们利用全部样本数据来计算c统计量，并将其作为最终模型的性能评估指标。为了评估预测模型的性能，尤其是是否存在过拟合现象，我们还采用了自举法进行验证。过拟合程度的计算方法是先找出原始模型的性能与其在新的数据集上（即自举复制数据集）进行预测时的性能之间的差异，然后再计算这些差异的平均值。之后，通过原始性能指标（即c统计量）与估算出的过拟合程度之间的差异，就可以得到经过过拟合修正后的性能指标值。在验证过程中，我们共使用了500个自举复制数据集。所有的分析都是使用SAS 9.4版本软件完成的，除非另有说明，否则P值小于0.05的数值即被视为具有统计学显著性。

结果：在我们的初步病历审查中，共有427名患者符合纳入标准。在这427名患者中，295人接受了半髋关节置换术，132人接受了全髋关节置换术（见表2）。这些患者在手术时的平均年龄为80.24岁，标准差为8.93岁。在所有患者中，有150名为男性，274名为女性。术前，有272名患者（占比63.7%）能够在其社区内自由活动，而146名患者（占比34.2%）的活动范围仅限于家中或只能通过他人协助移动（另有15名患者的术前活动能力状况没有相关记录）。受伤时的平均体重指数为24.80，标准差为5.34。术前平均白蛋白水平为3.64，标准差为0.51。术后1年内，共有104名患者（占比24.4%）死亡。术后5年时，共有193名患者（45.2%）死亡。表2显示了根据患者所接受的假体类型划分的整体研究人群的统计特征。变量包括手术类型、性别、术前活动能力、ASA评分、认知功能改变情况、炎症性关节炎诊断、患关节的骨关节炎情况、髋臼发育不良情况、冠心病/充血性心力衰竭情况、糖尿病情况、贫血情况、慢性阻塞性肺疾病/限制性肺病情况、睡眠呼吸暂停综合征情况以及当前烟草使用情况，还有慢性肾病3期或需要透析的情况以及当前是否有癌症诊断。分类变量以N（%）形式呈现，连续变量则以均值（标准差）形式呈现。有421名患者的术后1年数据完整。术后1年时，有104名患者死亡。将这104名患者与其余317名患者相比，两组之间存在诸多显著差异：术后1年活动能力下降的患者中，接受半髋关节置换术的比例明显更高（93例半髋关节置换术 vs 11例全髋关节置换术，P < 0.001）。术前活动能力方面也存在显著差异，术后存活超过1年的患者中，能够在社区自由活动的人比例更高（P < 0.001）。此外，在ASA评分、认知功能改变、慢性阻塞性肺疾病、受伤时的癌症诊断、术前血红蛋白水平、白蛋白水平以及受伤时的BMI等方面也存在统计学差异（见表3）。根据方法部分所述的单变量分析结果，术前活动能力（分为能在社区活动与不能在社区活动两类）、认知功能改变、慢性阻塞性肺疾病、受伤时的癌症诊断、年龄、术前白蛋白水平、术前血红蛋白水平、术前ASA评分以及受伤时的BMI被纳入多变量逻辑回归分析。我们发现，除了ASA评分外，这些因素均与1年死亡率存在独立关联（见表4）。术后1年，无法在社区自由活动者的死亡风险是受伤前能够在社区自由活动者的3.53倍（P < 0.001）。在模型中调整其他协变量后，术前白蛋白水平与术后1年死亡存在显著关联（P = 0.008）；在模型中考虑其他变量后，白蛋白每降低1克/分升，术后1年的死亡风险就会增加45%。

表3展示了在单变量分析中为判断其与术后1年死亡率是否存在显著关联而考虑的因素。变量包括手术类型、性别、术前活动能力、ASA评分、认知功能改变情况、炎症性关节炎诊断、患关节的骨关节炎情况、髋臼发育不良情况、冠心病/充血性心力衰竭情况、糖尿病情况、贫血情况、慢性阻塞性肺疾病/限制性肺病情况、睡眠呼吸暂停综合征情况以及当前烟草使用情况、慢性肾病3期或需要透析的情况以及当前是否有癌症诊断。p值基于费舍尔精确检验得出。分类变量以n（%）表示，连续变量以平均值（标准差）表示。加粗的p值表示p值小于0.05。

表4显示了通过多变量回归模型中的向后选择法，筛选出与术后1年死亡风险关联最显著的7个因素，只有P值小于0.05的因素才被纳入该表。这些因素及其效应值、95%瓦尔德置信区间以及对应的p值如下：术前活动能力：不能在社区活动与能在社区活动相比，死亡风险比为3.53，95%置信区间为1.93至6.47，p值小于0.001；认知功能改变：有与没有相比，死亡风险比为1.92，95%置信区间为1.01至3.66，p值为0.047；慢性阻塞性肺疾病：有与没有相比，死亡风险比为2.41，95%置信区间为1.23至4.69，p值小于0.010；当前是否有癌症：有与没有相比，死亡风险比为2.89，95%置信区间为1.17至7.10，p值小于0.021；年龄：死亡风险比为1.05，95%置信区间为1.02至1.09，p值接近0.003；术前血红蛋白：死亡风险比为0.80，95%置信区间为0.68至0.95，p值小于0.009；术前白蛋白：死亡风险比为0.45，95%置信区间为0.25至0.81，p值小于0.008。这些均为术后1年死亡风险的预测因素。

术后5年时，有311名患者（72.8%）的资料完整，包括死亡数据，直至术后5年。此时共有193名患者死亡。术后5年活动能力下降的患者中，接受半髋关节置换术的比例仍明显更高（166例半髋关节置换术，占比86.0%，27例全髋关节置换术，占比14.0%，P < 0.001）。与5年死亡率显著相关的因素包括术前活动能力、ASA评分、认知功能改变、冠心病/充血性心力衰竭诊断、术前血红蛋白水平、慢性阻塞性肺疾病、年龄、术前白蛋白水平、ASA评分以及受伤时的BMI水平（见表5）。根据方法部分所述的单变量分析，这些因素被纳入多变量逻辑回归分析。我们发现，术前活动能力、年龄、ASA评分、术前白蛋白水平以及受伤时的BMI水平均与5年死亡率存在显著且独立的关联（见表6）。术后5年，无法在社区自由活动者的死亡风险是受伤前能够在社区自由活动者的4.35倍（P < 0.001）。在模型中调整其他协变量后，术前白蛋白水平与术后5年死亡仍存在显著关联（P = 0.002）；在模型中考虑其他变量后，白蛋白每降低1克/分升，术后5年的死亡风险就会增加58%。

表5列出了在单变量分析中为判断其与术后5年死亡率是否存在显著关联而考虑的因素。变量包括手术类型、性别、术前活动能力、ASA评分、认知功能改变情况、炎症性关节炎诊断、患关节的骨关节炎情况、髋臼发育不良情况、冠心病/充血性心力衰竭情况、糖尿病情况、贫血情况、慢性阻塞性肺疾病/限制性肺病情况、睡眠呼吸暂停综合征情况以及当前烟草使用情况、慢性肾病3期或需要透析的情况以及当前是否有癌症诊断。各组的数值及p值均基于不等方差双样本t检验得出。分类变量以n（%）表示，连续变量以平均值（标准差）表示。加粗的p值表示p值小于0.05。

表6显示了通过多变量回归模型中的向后选择法，筛选出与术后1年死亡风险关联最显著的5个因素，只有P值小于0.05的因素被纳入该表。这5个因素及其效应值、95%瓦尔德置信区间以及对应的p值分别为：术前活动能力：不能在社区活动与能在社区活动相比，死亡风险比为4.92，95%置信区间为2.87至8.44，p值小于0.001；年龄：死亡风险比为1.05，95%置信区间为1.02至1.08，p值小于0.001；术前白蛋白：死亡风险比为0.38，95%置信区间为0.23至0.65，p值小于0.001；受伤时的术前BMI：死亡风险比为0.93，95%置信区间为0.89至0.98，p值接近0.007。这些均为术后5年死亡风险的预测因素。

最终，根据术前活动能力（能否在社区活动）、受伤时的年龄、受伤时的白蛋白水平以及受伤时的BMI水平，得出了一个预测方程。由于加入ASA评分后C统计量变化很小（加入ASA时为0.79，不加入时为0.77），且在对ASA评分进行二分分类后（ASA评分大于3与小于3）并未发现其与5年死亡存在显著关联，因此该模型未将ASA评分纳入。该预测方程如图1所示。基于年龄、白蛋白水平、BMI以及术前活动能力所得出的C统计量为0.79（见图2）。通过500次自助法验证后，经过乐观校正后的C统计量为0.777。该预测模型使用了311名患者作为训练样本，所包含的变量为术前活动能力（分为能在社区活动与不能在社区活动两类）、年龄、白蛋白水平以及BMI，根据该模型，5年内死亡的中位预测概率为44%。然而，他们的研究提出将42 g/L（4.2 g/dL）作为判断患者生存情况的最佳临界值，这一数值处于大多数患者白蛋白正常范围之内，很可能高于髋部骨折患者常见的水平。我们回顾性研究中的患者群体与其他关于老年股骨颈骨折的研究中所描述的人群特征相符。术后1年，该群体中有24.3%的患者死亡，这一比例与文献中报道的1年期死亡率（17%至24%）相当。术后5年，有45.8%的患者死亡，这一数值也与文献中老年股骨颈骨折患者的死亡率范围（65.6%至75%）相似。尽管已有大量研究探讨了老年股骨颈骨折后影响死亡率的因素及结果，但目前尚未有客观的术前风险分层方法可用于指导选择髋关节置换术还是人工髋关节表面置换术。目前存在多种指标可用于评估患者的术前功能，并用于预测短期发病率和死亡率。Kim等人的一项研究基于美国外科医师学会国家外科质量改进数据库的研究结果，发现mFI-5是预测股骨颈骨折患者接受髋关节置换术或人工髋关节表面置换术后并发症风险的独立指标，但并未发现其与死亡率之间存在关联。此外，目前也尚无研究利用mFI-5来辅助决定股骨颈骨折患者应接受哪种手术。Thomas等人探讨过利用术前白蛋白水平来帮助判断患者适合哪种手术的可能性，但据作者所知，这一应用方式尚未有相关研究发表。英国国家医疗服务体系发布了相关指南，建议对于术前活动能力较好、没有使髋关节置换术“不适合”其进行的合并症、且预计术后能存活超过2年的患者，可选择髋关节置换术。与上述研究不同，我们发现，通过结合术前活动能力、白蛋白水平、BMI及年龄等数据建立的模型，能够准确预测5年死亡率。根据我们的回顾性数据集，该模型的C统计值（即曲线下面积）为0.777，经过自助法分析后这一数值也没有显著下降，进一步证明了该模型的有效性。相比之下，Thomas等人提出的42 g/L的白蛋白临界值对应的C统计值为0.71，且与我们的模型不同，它仅基于一个术前数据点。在引入Sharma风险评估评分的研究中，虽然他们能够证明接受髋关节置换术与人工髋关节表面置换术的患者在术后Harris髋关节评分上存在差异，但未能证明两组患者在发病率或死亡率上存在差异。此外，该风险评分系统是基于一名外科医生的经验制定的，还包含了社会经济状况等数据因素，且缺乏对其在帮助判断老年股骨颈骨折患者应选择哪种手术方面的有效性的回顾性或前瞻性验证。至于英国国家医疗服务体系的NICE指南，这些指南并未纳入任何客观的术前数据。我们的研究也存在一些局限性。由于数据缺失，有116名患者未被纳入我们的5年死亡率分析。由于这项研究属于回顾性研究且仅在一家医疗机构开展，其结果的普遍适用性可能受到限制。此外，我们是通过电子健康记录以及公开资料（如讣告）来确定患者死亡时间的，这可能导致我们的数据无法准确反映股骨颈骨折术后5年的实际死亡率。

结论：随着全球人口预期寿命的不断延长，股骨颈骨折的发病率也将持续上升。鉴于这类患者接受髋关节置换术会带来更高的成本和风险，人们正在努力确定哪些患者从髋关节置换术中获得的益处更大。我们通过一项回顾性队列研究，分析了哪些客观的术前数据与股骨颈骨折术后5年死亡率最为相关，结果发现术前活动能力、术前白蛋白水平、BMI以及年龄都与5年死亡率存在显著关联。未来的研究将进一步致力于开发出术前决策辅助工具，以帮助外科医生为老年股骨颈骨折患者选择合适的手术方式。