新生儿低位置脐静脉导管相关的并发症与风险：一项系统评价方案

《JBI Evidence Synthesis》：Complications and risks associated with low-lying umbilical venous catheters in neonates: a systematic review protocol

　　目标：本综述旨在系统分析新生儿脐静脉导管尖端位置与导管相关并发症风险之间的关联。

引言：脐静脉导管在新生儿重症监护中广泛应用，其导管尖端通常位于下腔静脉-右心房交界处的推荐高位（中央位置），或位于膈肌下方、肝静脉或门静脉循环中的低位。在临床实践中，尤其是无法实现理想中央定位时，常常会使用低位脐静脉导管。观察性研究指出，与中央定位的导管相比，低位尖端位置可能与肝损伤、血栓形成、导管故障及感染风险增加有关，但研究结果并不一致。本系统性综述将探讨脐静脉导管尖端位置与新生儿导管相关并发症风险之间的关联。

纳入标准：纳入标准为：涉及使用脐静脉导管的新生儿的研究，且比较了低位尖端位置与中央定位导管的情况，并报告了至少一种临床并发症结果。同时纳入队列研究和病例对照研究。

方法：将在MEDLINE、Embase、CINAHL和Cochrane图书馆进行全面检索，不限制语言种类，此外还会检索灰色文献和试验注册库。两名审稿人将独立筛选研究、评估方法学质量并提取数据。如有可能，将通过元分析整合研究结果；否则采用叙述性整合。在适当情况下，将使用随机效应模型汇总效应估计值。证据确定性将采用GRADE系统进行评估。

综述注册：PROSPERO CRD420251250998

引言：脐静脉导管在新生儿重症监护室中被广泛用于为危重新生儿提供快速可靠的血管通路。出生后最初几天内，脐静脉仍保持开放且易于接入，因此脐静脉导管是输注复苏液、药物、血液制品及肠外营养以及采集血样时的首选途径。由于早产儿和危重新生儿的血管通路建立往往存在技术难度，脐静脉导管常作为出生后初期的一线中心静脉通路。尽管这类导管被常规使用，但在导管留置时间、监测方式以及未能达到理想中央位置的导管管理方面仍存在差异，这反映出新生儿血管通路应用方面的不确定性。当导管位置正确时，它会经过脐静脉、门静脉窦和静脉导管，最终到达下腔静脉-右心房交界处。理想的导管尖端位置应在下腔静脉和右心房处，通常在影像学检查中对应T8–T9椎体水平。中央定位有助于输注高渗溶液，避免液体流入低流量静脉结构，同时降低机械性并发症的风险。然而，要实现理想中央定位并非总能做到。由于解剖结构上的阻碍，导管可能会进入门静脉、脾静脉或肠系膜静脉，或无法越过静脉导管。当无法实现中央定位时，通常会将导管回撤，使其尖端位于膈肌下方、影像学上不在肝脏轮廓之内。在这种状态下，导管被称为低位导管，即未进入中心静脉循环。临床上，脐静脉导管尖端位置一般分为中央位置和低位位置。在本综述中，低位脐静脉导管是指经放射学或超声确认，其尖端位于膈肌水平或以下的导管；而中央定位的脐静脉导管则指尖端位于下腔静脉-右心房交界处（T8–T9水平）。低位脐静脉导管在新生儿护理中较为常见，其安全性、管理方式及使用时长等方面存在不确定性。虽然许多新生儿重症监护室允许短期使用低位导管，但实际操作差异较大，目前尚无关于合适留置时间的共识。有研究担心，与中央定位导管相比，低位脐静脉导管可能带来更高的并发症风险，尤其是在向低流量的门静脉系统输注液体时。脐静脉导管相关的并发症包括导管相关血流感染、导管位置异常或移位、血栓形成、肝损伤以及药物外渗等。多项研究表明，由于门静脉的解剖结构特点，低位脐静脉导管可能更容易出现机械性并发症、组织浸润及肝损伤。已有研究描述了因导管位置异常导致的门静脉血栓形成、肝坏死及实质组织浸润等情况。不过，不同研究的结果并不一致，有些研究显示低位导管与中央定位导管的并发症发生率相似。这种不确定性凸显出进行系统性证据整合的必要性。对PROSPERO、MEDLINE、Cochrane系统性综述数据库以及JBI证据整合数据库的初步检索未发现正在开展或已发表的、比较低位导管与中央定位导管结局的系统性综述。初步检索发现了部分探讨脐静脉导管相关并发症的原始研究及综述，但这些现有综述主要关注总体导管相关不良事件、危险因素分析、门静脉血栓形成或计划性早期导管拔除等问题，没有按导管尖端位置对结局进行分层，也不符合评估低位与中央定位导管的要求。尽管已有多项原始研究比较了这两种导管位置，但其研究结果尚未被整合。目前缺乏针对导管尖端位置分析结局的系统性综述，这构成了一个重要的证据缺口。因此，本系统性综述旨在系统分析新生儿脐静脉导管尖端位置与导管相关并发症风险之间的关联。本综述的结论可为临床决策提供参考，助力规范临床实践，进而提升新生儿安全水平。

综述问题：与中央定位的导管尖端位置相比，低位脐静脉导管尖端位置是否会增加新生儿导管相关血流感染的风险？低位脐静脉导管尖端位置与肝损伤、门静脉并发症或血栓形成并发症之间有何关联？该位置是否会增加导致非计划性导管拔除的机械性并发症风险？它是否会影响导管留置时间或每导管日的并发症发生率？低位脐静脉导管尖端位置与新生儿全因死亡率之间是否存在关联？探索性问题：该位置是否与坏死性小肠结肠炎或其他新生儿疾病相关？

纳入标准：参与者：本综述将纳入胎龄在28天以内、已植入脐静脉导管的所有新生儿，包括早产儿（胎龄＜37周）和足月儿（胎龄≥37周）。符合条件的参与者为在各类地理区域或新生儿护理机构（如新生儿重症监护室、特殊护理病房、产后病房）中因临床需要而植入脐静脉导管的婴儿。无论胎龄、性别、出生体重、病情严重程度或植入导管的指征如何，这些研究均符合纳入标准，因为现有关于脐静脉导管尖端位置及其并发症的文献涵盖了不同阶段的新生儿。排除标准包括：研究对象为年龄超过28天的婴儿，或为无法区分新生儿相关数据的混合儿童群体；无法将脐静脉导管的相关结局与其他血管通路装置（如中心静脉导管、外周静脉导管、脐动脉导管）的结局区分开来的研究；动物实验或模拟模型研究；虽使用了脐静脉导管但未报告与其尖端位置相关的结局的研究。

研究焦点：本综述将关注那些报告了低位脐静脉导管尖端位置的研究。在此综述中，低位脐静脉导管是指经放射学或超声确认，其尖端位于膈肌水平或以下的导管，这类导管可能位于门静脉系统内、肝内静脉中、门静脉窦内，或其插入深度未达到下腔静脉-右心房交界处。只要研究中对尖端位于膈肌下方或肝/门静脉循环内的导管单独报告了结局数据，即便不同研究中使用的术语存在差异（如“低位”“位置异常”“肝内”“门静脉定位”等），也予以接受。若一项研究报告了多种导管位置类别，仅会纳入与低位位置相关的数据。

结局指标：本综述将纳入那些根据导管尖端位置报告脐静脉导管相关临床并发症的研究。只有当研究分别报告了低位导管和中央定位导管的结局数据时，这些结局才符合纳入标准。将从各研究报告的不同时间点中提取所有相关的结局数据。尽管相关文献总量可能有限，但所选结局指标是基于其临床重要性以及在现有研究中的出现频率来确定的，从而便于进行定量整合（在可行情况下）或叙述性整合。这些结局反映了与脐静脉导管使用相关的常见且具有临床意义的并发症，包括感染、血栓形成及肝损伤。主要结局指标如下：导管相关血流感染。该指标将按照各研究的定义，在婴儿层面或导管层面作为二分类结局（是/否）进行判定，通常指血液培养呈阳性且存在感染临床症状，且无其他感染来源。如有相关信息，还将提取该感染发生的时间与导管植入时间的关系（如植入后≥48小时）。肝损伤和门静脉并发症。这两类并发症也将作为二分类结局（存在/不存在）进行记录，包括肝实质损伤（如坏死、血肿、脓肿）、药物向肝组织的外渗或浸润，以及门静脉血栓形成。这些结局将通过影像学检查（超声、计算机断层扫描或X光）或临床记录获取。导致非计划性导管拔除的机械性并发症。该类并发症同样作为二分类结局，指因任何导管功能障碍而需非计划性拔除导管的情况，包括泄漏、堵塞、移位、断裂、迁移以及其他故障，具体判定标准参照各研究的规定，且与以往报道的新生儿脐静脉导管相关并发症一致。如有相关数据，还将提取需要非计划性拔除的导管数量或比例。任何需要提前拔除导管的脐静脉导管相关并发症。这一综合结局指标也将作为二分类指标，用于判断是否有任何脐静脉导管相关并发症促使医生提前拔除导管。这一处理方式与以往描述脐静脉导管相关并发症及其临床后果的研究及系统性综述一致。如有相关数据，将按照研究中的报告方式提取该指标，或根据各项并发症分别统计，每一种综合结局仅计算一次。次要结局指标包括：脐静脉导管留置时间。该指标以小时或天数表示，如有数据，将提取平均留置时间或中位数留置时间、按导管尖端位置分层的留置时间，以及每1000导管日的并发症发生率。出院前的全因死亡率。将按照研究报告的内容提取新生儿死亡率或院内死亡率，无论这些死亡是否与导管相关事件有关。坏死性小肠结肠炎。符合既定临床分期标准的贝尔分期≥II级的坏死性小肠结肠炎，如研究中有相关报告，将作为探索性结局指标纳入分析。其他新生儿疾病。还将提取其他相关结局，如门静脉系统以外的血栓形成、心包积液，或与脐静脉导管使用相关的系统性并发症。如果某项研究对同一结局指标给出了多种定义、测量方法或时间点，将提取所有与该定义相符的相关数据。不会设定预先规定的随访间隔或影像学检查时间点。在元分析中，将根据预先制定的规则从每项研究中选择一项估计值。如果某项研究报告了多种统计模型（如未调整模型和调整模型），则主要分析将采用调整后的估计值，未调整的估计值则用于敏感性分析。如果结局数据是在多个时间点报告的，或属于重复测量数据（如每日感染监测数据），则主要分析将采用研究中报告的最终或最长的具有临床意义的随访时间点的估计值。更早的时间点的数据虽会提取，但不会进行汇总，除非它们是唯一可用的数据。无需规定最低随访时长。所有结局指标都将按照各研究中的定义和报告方式进行提取和分析。

研究类型：本综述将纳入那些根据脐静脉导管尖端位置报告临床结局的实验性、准实验性和分析性观察性研究设计。符合条件的研究设计包括随机对照试验、非随机对照试验、前后对比研究、中断时间序列研究、前瞻性及回顾性队列研究、病例对照研究以及分析性横断面研究。尽管随机对照试验是最适合用于因果推断的研究设计，但由于脐静脉导管尖端位置通常并非作为干预措施来设置，现有的证据主要以观察性研究为主。这类研究能为分析低位脐静脉导管尖端位置与新生儿后续临床结局之间的关联提供最可行且最具相关性的数据。只有当研究报告了结局数据，并且按导管尖端位置（低位 vs 中央定位）进行了分层时，实验性和准实验性研究才会被纳入。所有基于导管尖端位置报告研究结果的符合条件研究都将被纳入考虑。以下类型的研究将被排除：没有对照组的研究报告和病例系列；未能按UVC尖端位置分别报告研究结果的描述性横断面研究；无法将UVC相关研究结果与其他血管通路装置区分开来的研究、动物研究、模拟研究以及非临床模型研究。

该方法学审查将依据JBI关于病因与风险系统性审查的方法论进行。28 这种方法适用于探讨暴露因素与后续健康结果之间关联性的审查工作。本系统性审查已在PROSPERO平台上注册（CRD420251250998）。方案中的任何修改都将会被记录下来，并在最终的系统性审查报告中公布。

搜索策略将旨在找到已发表和未发表的研究。将会采用三步搜索策略。首先，在PubMed和CINAHL（EBSCOhost）上开展初步的有限搜索，以识别与UVC尖端位置及其相关并发症相关的文章。这些文章的标题和摘要中的文字内容，以及用于描述这些文章的索引词，将被用来制定全面的搜索策略。一名具有系统性搜索专业知识的卫生科学图书馆员参与了该搜索策略的制定和同行评审。为提高敏感性，搜索策略中未包含与研究结果相关的搜索词，因为不同研究中关于导管并发症的结果定义各不相同，且索引方式也不一致。其次，将使用MEDLINE（Ovid）、Embase、CINAHL（EBSCOhost）和Cochrane CENTRAL开展全面搜索。最初的PubMed搜索仅用于为搜索策略提供参考，不会纳入最终的数据库搜索中，以避免重复。搜索策略包括所有已确定的关键词和索引词，将为每个数据库量身定制。最后，将逐一查看被纳入研究列表中的文献的参考文献列表，以查找可能在初步电子搜索中被遗漏的相关研究。附录一提供了CINAHL（EBSCOhost）的示例搜索策略。

在系统性审查完成后，所有搜索都将重新进行，以确保其内容的时效性。在第二轮研究筛选中发现的任何新研究都将在报告发布前被纳入其中。除了电子数据库之外，还将检索灰色文献资源（ProQuest Dissertations & Theses Global、Google搜索结果中的前200条、可获取完整数据的会议摘要）以及临床试验注册平台（ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床试验注册平台）中的信息。搜索策略不会设置时间限制，以便尽可能全面地汇总所有可用证据，从而减少偏差。无论使用何种语言发表的研究都将被纳入本综述。对于非英语语言发表的研究，最初将使用在线自动翻译服务（如Google Translate或DeepL[德国科隆]）根据其标题和摘要来判断该研究是否可能符合纳入标准。如果其是否符合标准仍不明确，或者需要对其全文进行筛选，则会在可行情况下由熟悉相应语言的人士对翻译内容进行核实。

在完成搜索后，所有找到的引用文献都将被整理并上传至Covidence（Veritas Health Innovation，澳大利亚墨尔本），同时去除重复项。研究筛选将分三个阶段进行，每个阶段开始前，主要研究者都会进行初步培训，以确保审稿人之间的评估一致性。培训内容包括审核纳入标准和数据表格的使用方法、明确相关定义，以及详细研究纳入标准和排除标准。审稿人将收到一份明确列明纳入标准和排除标准的资格审核表，并会仔细阅读相关定义以确保理解准确。在每个阶段，他们都可以仅以阅读权限访问这份表格以供参考。

在第一阶段，将进行一项试点测试，以尽量减少偏差并确保审稿人之间达成共识。将随机选取5篇文章，由2名审稿人根据纳入标准使用结构化数据录入表独立进行评估，从而确保评估过程的统一性和可靠性。如果出现分歧，将通过讨论解决；如果无法解决，则会将问题提交给第三名研究者进行最终裁决。被认为可能相关的研究将进入下一阶段的筛选。

在试点筛选之后，同样的2名审稿人将再次对文章的标题和摘要进行筛选，以独立评估是否符合纳入标准。被认为可能相关的文章将被完整获取，其引用信息将被导入Covidence。如果出现分歧，同样可以通过讨论解决；如果无法解决，则会将问题提交给第三名研究者进行最终裁决。

在第三阶段，同样的2名独立审稿人将针对入选文献的全文，根据纳入标准进行详细独立评估。对于那些纳入标准或关键参与者特征不明确的文章，将两次联系相应作者进行核实。如果经过这些尝试仍无法确认研究的资格，该研究将被排除。在全文筛选中被排除的文章的原因将被记录下来，并在系统性审查报告中予以说明。在筛选过程的每个阶段，审稿人之间出现的分歧都将通过讨论或由第三名研究者进行审核和解决。搜索结果和研究纳入过程的全部内容将在最终的系统性审查报告中完整呈现，并以系统评价和元分析首选报告项目（PRISMA）流程图的形式展示。29

两名审稿人将独立使用JBI为观察性研究和实验性研究设计的标准化批判性评估工具，对符合条件的研究进行方法学质量评估。28 这些工具用于评估与病因和风险研究相关的关键方面，包括参与者选择、暴露因素的测量、混杂因素的识别与控制、研究结果的评估以及随访的完整性。28 批判性评估的结果将以叙述形式和表格形式呈现。鉴于该领域预期文献数量有限，所有研究，无论其方法学质量如何，都将会被提取数据并进行综合分析（如有可能）。当两名审稿人都完成评估后，主要审稿人将对比两组评估结果。如果出现不一致的评估意见，将由最初的2名审稿人进行讨论；如果仍无法解决，则由第三名审稿人进行裁决。方法学质量将通过敏感性分析纳入审查之中，即排除那些存在较高偏倚风险的研究（在有足够数据的情况下），并利用批判性评估结果为证据确定性评估提供依据，即GRADE30评估方法。按照JBI关于病因和风险审查的指导原则，28 除非缺乏足够的信息来评估与研究问题相关的暴露因素、对照组或研究结果，否则不会仅因方法学质量问题而排除研究。

两名审稿人将使用经过修改的JBI病因和风险审查数据提取工具，独立提取数据。该工具将会被进一步修改，以便纳入与UVC尖端位置及其相关结果相关的信息。提取的数据将包括研究特征（如研究设计、研究环境、样本量）、参与者特征（如胎龄、出生体重）、暴露因素的定义及尖端位置确认方法、对照组的定义、导管留置时间、UVC相关并发症，以及相应的效应估计值和方差测量值。在开始全面数据提取之前，该修改后的数据提取工具（见附录二）将在一部分入选研究中进行试点测试，以确保其清晰性、一致性及完整性。如果在数据提取过程中出现分歧，将通过讨论或咨询第三名审稿人来解决。如有必要，还将联系研究作者两次，以获取缺失或不清楚的信息。对于缺失或不清楚的数据所依据的假设，也将被记录下来并加以说明。

在可能的情况下，将使用JBI统一信息管理、评估和审查系统（JBI SUMARI；JBI，澳大利亚阿德莱德）31 对研究进行统计元分析，从而进行数据整合。将提取以比值比、风险比、危险比或均值差表示的效应指标，以及相应的95%置信区间。在适当的情况下，将通过整合那些报告类似效应指标的研究来进行元分析。在整合时，会优先考虑经过调整后的效应估计值。如果对于同一研究结果有不同形式的效应指标，通常不会将其转换为统一的度量标准。相反，如果不适合进行统计整合，这些结果将根据不同的效应指标分别进行整合，或以叙述形式呈现。整合方法的选择将取决于效应指标的可比性、研究设计以及现有数据的情况。如果可以进行元分析，将采用随机效应模型。这种方法能够反映不同研究之间预期的临床差异和方法学差异。如果数据充足，还将进行亚组分析，以研究胎龄差异（如<28周与≥28周）、低位置UVC的定义、尖端位置确认方法（X光检查与超声检查）以及是否使用调整后的效应估计值等方面的差异。按导管留置时间分层的分析将被视为探索性分析。如果现有研究数量充足，还将考虑进行元回归分析，以探究差异的来源。将通过χ2检验和I2统计量从统计学角度评估异质性，同时通过比较研究特征、暴露因素定义、研究结果以及偏倚风险等方式对异质性进行描述性分析。如果某项元分析有10篇或更多研究可供分析，将生成漏斗图以评估发表偏倚。在适当的情况下，还将进行漏斗图不对称性的统计检验（如Egger检验、Begg检验、Harbord检验）。如果由于数据不足或异质性过大而无法进行元分析，研究结果将以叙述形式呈现，并辅以相关的表格和图表。

将采用GRADE方法来评估证据的确定性，这一方法与现有的观察性证据和风险因素研究评估指南保持一致。30,32 将使用GRADEpro GDT（加拿大安大略省麦克马斯特大学）创建结果总结表。两名审稿人将在结果层面独立进行确定性评估。如果出现分歧，将通过讨论解决；如果需要，还可以咨询第三名审稿人。对于入选研究的所有作者，将联系两次（间隔2周），以请求提供缺失或额外的数据，以便进一步明确相关情况。

GRADE30方法会综合考虑偏倚风险（依据JBI的批判性评估结果）、效应估计值的一致性、间接性（证据与研究问题的适用性）、精确度（置信区间过宽或样本量过小）以及发表偏倚等因素。对于观察性证据，其确定性起始水平较低，如果存在严重局限性，或者效应强度较大，或是存在可能削弱观测效应的残余混杂因素，其确定性评级还可能进一步下降。结果总结表将列出暴露组（低位置UVC尖端位置）和对照组（居中位置的UVC）的绝对风险、相对效应估计值，以及每种研究结果的最终确定性评级。结果总结表最多会列出7种具有临床意义和政策意义的研究结果，包括与导管相关的血流感染、肝脏或门静脉并发症、导致非计划性拔除导管的机械性并发症、所有与UVC相关的并发症（复合结果）、UVC导管留置时间（天数或导管天数）、出院前的全因死亡率，以及坏死性小肠结肠炎（Bell分期≥II级）。研究结果的选取将在内容专家的指导下进行，以确保其与新生儿临床护理和决策制定相关。

**可选组成部分（见注释）**

**资金支持**
HM获得了达尔豪斯大学护理学院博士奖学金、基拉姆预博士奖学金、新斯科舍省博士研究生奖学金、埃莱克塔·麦克伦南纪念奖学金、海伦·沃森纪念奖学金、新斯科舍省健康研究基金会斯科舍学者奖、加拿大护士基金会奖学金、IMPaCT薪资奖励以及加拿大卫生研究院博士奖学金的支持。这些资助方并未参与本系统性审查方案内容的制定。

**作者贡献**
MCY负责监督审查方案的制定，并提供了高级的方法学和临床专业支持。HM提出了这项审查的构想，设计了审查方法，并牵头撰写了手稿。MR负责制定并实施检索策略。CB、NN和LG参与了综述方法及方案的制定工作。LG还参与了手稿的撰写，以及评估证据确定性方法的设计，并负责撰写研究结果总结部分。AS负责对方案的方法学方面进行审核。JP则从临床相关性角度对手稿进行了审阅，并参与了知识转化与传播策略的制定。所有作者都参与了手稿的细致审阅、编辑及最终定稿工作。