综述：癌症中的胆汁酸：从代谢到免疫调节

《Immunity》：Bile acids in cancer: From metabolism to immunomodulation

　　

胆汁酸已被视为分区化的免疫代谢信号，将宿主代谢、微生物生态和肿瘤免疫联系起来。多种恶性肿瘤中常见胆汁酸谱改变，并与肿瘤进展、免疫状态及免疫治疗应答相关。胆汁酸塑造肠道菌群，而微生物酶又使胆汁酸库多样化，产生能够重塑肿瘤免疫格局的独特胆汁酸种类。根据种类、浓度和背景的不同，胆汁酸可通过重塑抗原启动、淋巴细胞适应性、髓系抑制和免疫细胞运输来支持免疫监视或促进免疫逃逸。本文综合了定义癌症中微生物-胆汁酸-免疫轴的新兴概念，并强调了利用胆汁酸信号作为肿瘤学下一代治疗策略的机会。

**胆汁酸-免疫串扰的决定因素：胆汁酸化学、细胞感知和解剖学暴露**

胆汁酸稳态失调与包括癌症在内的多种疾病相关。肝脏和肠道作为胆汁酸代谢的协调枢纽，通过肝脏合成与结合作用塑造胆汁酸化学特性，随后在肠道中经微生物多样化修饰。在肝细胞中，初级胆汁酸通过细胞色素P450（CYP）依赖性途径由胆固醇合成。在胆汁酸稳态下，大多数初级非结合胆汁酸通过经典途径（由胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）启动）生成，而较小部分来自替代性甾醇27-羟化酶（CYP27A1）驱动途径。两种途径均产生胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA），甾醇12α-羟化酶（CYP8B1）决定其相对比例。初级非结合胆汁酸随后通过胆汁酸-CoA：氨基酸N-酰基转移酶（BAAT）与牛磺酸或甘氨酸酰胺化形成结合胆汁酸。合成和结合后，胆汁酸通过胆盐输出泵（BSEP/ABCB11）分泌至胆汁中，储存于胆囊，并在餐后胆囊收缩素刺激下释放至十二指肠。到达肠道后，胆汁酸可通过被动扩散进入肠上皮细胞，而绝大多数在回肠末端由顶端钠依赖性胆盐转运体（ASBT/SLC10A2）主动回收。重吸收的胆汁酸随后输出至门静脉，主要通过Na⁺依赖性牛磺胆酸共转运多肽（NTCP/SLC10A1）被肝细胞摄取。总体而言，约95%的肠道胆汁酸池返回肝脏，每天重复肠肝循环4–12次，而一小部分胆汁酸逃逸肠道重摄取，到达结肠并经历微生物转化为次级胆汁酸。肠道菌群作为胆汁酸池的主要“编辑者”，编码丰富的酶库以扩展胆汁酸化学多样性。胆汁盐水解酶（BSH）对结合胆汁酸的去结合作用广泛分布于包括拟杆菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属和梭菌属等类群中，是微生物胆汁酸重塑的主要门户。在远端肠道尤其是结肠中，某些被注释为BSH的酶具有酰基转移酶活性（BSH/T），能够实现氨基酸的再结合并产生多种微生物结合胆汁酸。非结合CA和CDCA随后可通过特定厌氧菌（如Clostridium scindens、C. hiranonis和C. hylemonae）中的胆汁酸诱导（bai）操纵子进行7α-脱羟基化，产生主要的粪便次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。除去结合和脱羟基化外，Eggerthellaceae等类群中的羟基类固醇脱氢酶（HSDH）及相关氧化还原酶催化C-3、C-7和C-12位点的位置特异性氧化和差向异构化，产生广泛的异位、熊位、氧代及其他立体化学不同的衍生物。宿主和细菌磺基转移酶通过产生硫酸化胆汁酸（包括LCA-3-硫酸盐和CA7-硫酸盐）进一步扩展了这一化学空间。此外，胆汁酸通过抗菌作用和BAR信号调节肠道微生物生态。疏水性胆汁酸可通过去污剂样抗菌活性直接抑制细菌生长，而上皮FXR信号支持屏障保护程序，限制回肠细菌过度生长。胆汁酸与微生物群形成双向反馈回路。

初级与次级来源、结合状态和疏水性共同定义了胆汁酸的生化特性，构成框架中的第一个决定因素。在胆汁淤积或肿瘤富集环境中，初级结合胆汁酸常促进免疫抑制程序，包括CD8⁺ T细胞功能障碍、抑制性中性粒细胞状态、肿瘤允许性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化和肿瘤细胞PD-L1表达。相反，选定的初级胆汁酸如CDCA和牛磺胆酸（TCA）也可支持肝脏CXCL16依赖性自然杀伤T（NKT）细胞募集。典型的次级胆汁酸如DCA和LCA在结直肠癌（CRC）和转移性环境中常增强免疫抑制，而选定的LCA衍生代谢物可根据受体或应激感知背景调节CD4⁺ T细胞命运、抑制NK或CD8⁺ T细胞功能，或增强干细胞样CD8⁺ T细胞状态。疏水性和结合状态是紧密相关的因素，塑造胆汁酸生物活性。胆汁酸共享四环骨架，具有不同的亲水性（α）和疏水性（β）面；羟基数量和取向调节两亲性和膜相互作用。物种沿亲水性梯度从MCA和UDCA到CA/CDCA，最终到更疏水的DCA和LCA。结合作用进一步增加亲水性（牛磺酸>甘氨酸>非结合），并通常降低被动膜通透性和去污剂样细胞毒性。值得注意的是，小鼠胆汁酸池富含亲水性MCA和牛磺酸结合物，而人类胆汁酸池缺乏MCA且相对更疏水，以CA和CDCA为主并具有更多甘氨酸结合。

作为第二个决定因素，胆汁酸通过分布式受体网络（包括膜BAR（如TGR5和S1PR2）和核BAR（如FXR、PXR、VDR和RORγt））进行信号传导，这些受体广泛表达于免疫群体。配体偏倚为物种特异性免疫效应提供了机制基础。LCA衍生物优先与维生素D受体（VDR）、孕烷X受体（PXR）和维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt）结合。在细胞水平上，胆汁酸可通过BAR依赖或非依赖途径作用于肿瘤或基质细胞，调节细胞内在程序，包括增殖途径（如YAP、Wnt/β-catenin）、上皮-间质转化和转移相关程序（如CXCL10轴）以及黏蛋白调节（如MUC4诱导）。胆汁酸也可直接作用于免疫细胞，改变抗原启动、CD8⁺ T细胞适应性、髓系抑制和NK/NKT细胞功能。

第三个决定因素，解剖学暴露模式，定义了哪些细胞以何种浓度和哪些组织背景遇到哪些胆汁酸种类。生理上，胆汁酸浓度遵循陡峭的区室化梯度：胆囊胆汁中达到毫摩尔范围（50–300 mmol/L），胆道树中为20–50 mmol/L，小肠中约10 mmol/L，结肠中通常低于1 mmol/L但富含去结合和微生物修饰的物种。反流易发部位是系统梯度的焦点例外，食管抽吸物显示10¹–10² μmol/L范围内的局部升高暴露。这些浓度差异定义了四种解剖学暴露模式：局部管腔接触（胆道系统和肠道）、门脉输送（肠-肝轴）、异位反流（食管、胃、胰腺）和系统性溢出（肺、乳腺、卵巢、中枢神经系统）。胆汁淤积、肝硬化或梗阻性黄疸可进一步重塑这种分布，增加肝内胆汁酸潴留和结合胆汁酸的系统性溢出。

**肝-胆管区室：胆汁酸失调塑造肝脏肿瘤免疫**

在生理条件下，FXR介导的紧密反馈和有效的肝细胞转运维持肝细胞和窦状隙界面低胆汁酸暴露。在肝胆肿瘤中，胆道梗阻和胆汁淤积常破坏这一调节架构，导致胆汁酸潴留、物种组成改变，以及实质细胞、基质细胞和免疫细胞暴露于病理胆汁酸浓度。肝内FXR激活诱导回肠成纤维细胞生长因子15/19（FGF15/19），其反馈至肝细胞抑制CYP7A1并限制从头胆汁酸合成。FXR缺陷小鼠中FXR介导的胆汁酸合成负反馈丧失导致肝和循环胆汁酸水平升高，最终自发发生肝肿瘤。胆汁酸过量与致癌信号通路相交。胆汁酸负荷可通过Hippo通路效应子YAP触发肝癌发生。胆汁淤积的标志是向结合胆汁酸转变。在肝细胞癌（HCC）中，患者常观察到循环初级结合胆汁酸升高，这一特征与疾病发生率和死亡率密切相关。一项关键研究将BAAT重新定义为HCC中的关键代谢检查点。癌细胞中BAAT活性增加升高初级结合胆汁酸如TCA和TCDCA，导致肿瘤浸润CD8⁺ T细胞中结合胆汁酸细胞内富集（因胆汁酸外排转运体SLCO3A1和MDR1下调），最终触发T细胞内源性氧化应激和凋亡，促进免疫逃逸。TCA异常积累也可使TAM偏向免疫抑制表型。胆汁淤积性肝病（特别是PSC）是胆管癌（CCA）的既定危险因素。在CCA中，胆道树梗阻创造空间受限的胆汁酸富集龛。胆汁酸可激活胆管细胞和成纤维细胞中的FXR和TGR5，将慢性胆汁淤积应激与促肿瘤重塑耦合。一个免疫抑制级联涉及胆汁酸依赖性TGR5激活癌症相关成纤维细胞（CAF）诱导CXCL10分泌，CXCL10通过TLR4募集中性粒细胞并维持其未成熟状态，促进T细胞排斥。胆汁酸也直接作用于肿瘤浸润CD8⁺ T细胞中的FXR，上调免疫检查点受体LAG3的转录。肥胖相关菌群失调增加DCA产生，DCA重新进入肝脏诱导肝星状细胞衰老相关分泌表型，促进肝癌发生。isoLCA可通过门静脉到达肝脏，抑制NK细胞细胞毒性。ω-MCA降低肝窦内皮细胞CXCL16表达，限制CXCR6⁺ NKT募集。

**结肠区室：微生物胆汁酸代谢调节结直肠肿瘤免疫**

结肠是暴露于微生物转化胆汁酸最多的解剖区室。在CRC队列中，宏基因组分析显示7α-脱羟基化（bai）基因富集，粪便DCA和LCA升高。次级胆汁酸可激活CD8⁺ T细胞上的质膜Ca²⁺-ATPase（PMCA），导致细胞内钙外流增加，阻断Ca²⁺-NFAT2信号和效应基因表达，最终损害抗肿瘤免疫。次级胆汁酸也可促进免疫抑制细胞募集。在高脂饮食相关CRC模型中，表达BSH的非产肠毒素拟杆菌定植增加DCA和LCA生成，通过β-catenin-CCL28轴扩展肿瘤内免疫抑制性CD25⁺FOXP3⁺调节性T（Treg）细胞。肝源性TCA可直接促进CRC肿瘤微环境内髓系来源抑制细胞（MDSC）积累。LCA可激活CAF中的TGR5诱导CCL3分泌，募集MDSC。BSH/T介导的再结合产生微生物结合胆汁酸，高脂饮食增加肠道胆汁酸水平，特别是氨基酸结合CA物种，促进肠道干细胞扩增和肿瘤进展。UDCA说明胆汁酸免疫调节的背景和剂量依赖性，高剂量UDCA不能预防甚至可能加重PSC伴UC患者的结直肠肿瘤，但UDCA已被证明可减轻免疫抑制并增强多种肿瘤模型的免疫治疗反应。isoalloLCA可调节Treg活性，LCA-硫酸盐调节CD4⁺ T细胞程序，CA7-硫酸盐可被黏膜相关不变T（MAIT）细胞识别。

**超越肠肝循环：胆汁酸-免疫信号扩展至远处肿瘤**

胆汁酸通过异位反流和系统性溢出进入肠肝外组织。在反流易发组织中，胆汁酸可浸浴食管、胃和胰腺上皮。胃食管反流病（GERD）并发胃肠化生或Barrett食管是胃或食管腺癌的主要危险因素。食管抽吸物显示GERD患者胆汁酸负荷高于无症状对照，反流物富含初级结合胆汁酸，特别是甘氨胆酸（GCA）和TCA。在胰腺中，约60%的胰腺导管腺癌（PDAC）发生在靠近胆道的胰头，初级结合胆汁酸在PDAC患者的循环和胰液中升高，与不良预后相关。胆汁酸通过上调MUC4促进PDAC进展。系统性溢出代表梯度模型的低暴露臂。在胆汁淤积状态下，肝细胞将胆汁酸输出至体循环，导致高胆汁酸血症。即使在非胆汁淤积条件下，循环胆汁酸也可到达远处组织。血清胆汁酸特征越来越多地被探索为肠肝外癌症的生物标志物。肝和微生物来源的胆汁酸在人类乳腺肿瘤中积累可抑制肿瘤生长并与改善患者生存相关。相反，微生物来源DCA可通过建立免疫抑制肿瘤微环境促进乳腺癌进展。非小细胞肺癌（NSCLC）中，循环初级胆汁酸（CA、TCA和GCA）升高与NSCLC进展相关，通过驱动TAM向免疫抑制表型极化。胆汁酸在卵巢和中枢神经系统中可检测到并发挥免疫调节作用，但卵巢或脑肿瘤中这些信号的免疫后果仍不明确。

**将胆汁酸信号映射到癌症-免疫周期**

癌症-免疫周期为定位肿瘤破坏有效抗肿瘤免疫的节点和提名干预节点提供了框架。胆汁酸作为区室化免疫代谢调节因子，可直接重连免疫细胞或间接通过肿瘤细胞和基质中间体加强这些停滞点。在启动阶段，胆汁酸可影响树突状细胞（DC）功能。isoDCA减弱DC免疫刺激程序并增强外周Foxp3⁺ Treg诱导。次级胆汁酸（DCA和LCA）可激活DC中的TGR5抑制IL-12。微生物来源胆汁酸代谢物也塑造CD4⁺ T细胞命运，LCA衍生物（isoLCA、3-oxoLCA和LCA-3-硫酸盐）拮抗RORγt抑制Th17分化，而isoalloLCA通过NR4A1相关线粒体ROS促进FOXP3诱导。在效应阶段，不同胆汁酸种类施加机制上可分离的CD8⁺ T细胞检查点。CCA中，FXR在耗竭CD8⁺ T细胞中过表达并反式激活LAG3；CRC中，DCA通过激活PMCA介导的Ca²⁺外流抑制CD8⁺ T效应转录；GCA抑制CRC肿瘤细胞FXR活性，通过SOX14-DHHC9轴促进PD-L1棕榈酰化和稳定化；HCC中，肿瘤驱动初级结合胆汁酸在CD8⁺ T细胞积累触发氧化应激和凋亡，LCA衍生物诱导内质网应激。相反，3-oxo-Δ4,6-LCA可通过拮抗雄激素受体信号增强抗肿瘤免疫。胆汁酸还重塑基质和先天免疫区室。TAM中FXR/TGR5信号可调节极化，TCA通过FXR增强MDSC抑制功能，LCA通过CAF TGR5诱导CCL3募集MDSC，初级结合胆汁酸驱动ARG1/iNOS高免疫抑制中性粒细胞表型。胆汁酸也影响先天淋巴细胞、NK和NKT细胞。isoLCA通过CREB1磷酸化抑制NK细胞细胞毒性，初级胆汁酸通过CXCL16促进NKT募集。

**靶向胆汁酸-免疫轴的癌症免疫治疗策略**

免疫检查点抑制剂（ICI）已改变癌症治疗，但持久应答仍异质性。微生物组调节可增强或恢复特定肿瘤类型的ICI应答，胆汁酸是连接微生物状态与ICI应答的合理机制中间体。治疗切入点包括：（1）重塑胆汁酸生化特性，通过UDCA等治疗性胆汁酸、胆汁酸螯合剂、FXR或PPAR激动剂抑制胆汁酸合成、IBAT抑制剂抑制回肠胆汁酸重吸收、BAAT抑制减少肝脏结合，以及微生物导向的胆汁酸编辑（饮食、益生菌/益生元、定义微生物联合体、FMT）。（2）调节细胞感知系统，靶向FXR、TGR5、VDR、RORγt、PMCA和NR4A1等受体，以重编程胆汁酸敏感免疫回路。（3）区室匹配递送，包括腔限制制剂（灌肠剂、肠溶胶囊）、系统导向方法（静脉纳米颗粒）和其他途径选择性递送（鼻内、透皮）。UDCA可抵消次级胆汁酸驱动的ER应激并恢复CD8⁺ T细胞功能，与ICI协同。OCA可抑制胆汁酸合成并逆转胆汁淤积相关CRC肝转移中的抑制性中性粒细胞编程。FXR拮抗可增强T细胞功能，TGR5抑制可重编程TAM。需要物种分辨的胆汁酸-免疫图谱指导机制匹配的转化研究。

**开放问题和未来方向**

胆汁酸处于宿主代谢、微生物生态和免疫调节的机制十字路口。多数机制见解来自小鼠肿瘤模型，需人类队列验证。未来需从关联转向因果，确定定义胆汁酸状态如何映射到可复现的免疫程序。需要整合胆汁酸谱与免疫状态映射、受体表达和区室特异性暴露模式。PSC可能作为原型疾病解决这些问题。微生物修饰胆汁酸的化学空间扩展是主要前沿，需定义哪些代谢物具有免疫活性。暴露模式的理解是第二个未来方向，胆汁酸浓度随进食和昼夜节律振荡。饮食-微生物-胆汁酸因果关系是另一个研究重点，需转向基因模块和通量中心模型。

**结论**

胆汁酸研究已从关注胆汁酸化学和肠肝循环演变为将胆汁酸视为由肝脏代谢、微生物转化、解剖学暴露和细胞感知塑造的免疫代谢信号。在癌症中，胆汁酸种类可影响抗肿瘤免疫的多个层面。胆汁酸并非作为统一促或抗肿瘤介质，其效应取决于化学身份、BAR参与、微生物来源和解剖学暴露模式。领域现在需要从关联转向因果、区室感知的机制。治疗上，胆汁酸生物学提供多个潜在切入点，但需仔细校准以避免系统和背景依赖性不良反应。通过定义哪些胆汁酸种类作用于哪些解剖龛中的哪些免疫细胞，该领域可从相关性胆汁酸特征转向机制匹配的干预措施，将胆汁酸生物学转化为癌症免疫治疗的可处理层。