多肽

《JBJS Journal of Orthopaedics for Physician Assistants》：Peptides

　　生物活性肽因被认为具有促进肌肉骨骼系统再生或愈合的潜力，而在社交媒体和运动界越来越受欢迎。患者们正在询问这类合成药物的安全性和有效性，而肌肉骨骼科医生可能缺乏足够的知识来为他们提供指导。监管机构也限制了这些药物的获批医疗用途。本综述旨在总结有关肽类在骨科应用中的研究文献，包括在肌腱、韧带、骨骼、肌肉及伤口愈合方面的应用。通过之前对健身和健康领域中常见肽类的分析，确定了相关关键词，进而对PubMed、Embase和MEDLINE进行了系统检索。纳入的研究均探讨了在动物或人类模型中应用肽类治疗骨科相关疾病的情况。审稿人独立使用MINORS工具进行筛选、数据提取和质量评估。由于研究设计和结果存在差异，最终以叙述方式整合结果，并将动物研究和人类研究分开呈现。共找到12项涉及人类的研究。其中MK-677是研究最多（n=5）的人类用药物，所有研究都报告称其能提升循环中的胰岛素生长因子1水平。有一项MK-677研究因一名参与者死于充血性心力衰竭而提前终止。非生长激素相关肽类如特立帕肽以及rhBMP-2对骨折愈合有积极效果，而生长激素相关肽类如生长激素释放激素、胃饥饿素和六肽胃泌素则效果不一。BPC-157则是动物研究中最为常被研究的分子，它始终能促进肌肉、肌腱和韧带的愈合，还能提升生物力学性能，这体现在更密集的网状蛋白和胶原纤维、离体培养的肌腱成纤维细胞生长加快，以及肌腱成纤维细胞增殖加速等方面。目前尚无针对人类受试者的BPC-157研究。本综述表明，生长激素相关肽类及其类似分子具有促进肌肉骨骼修复和再生的潜力。但目前人类相关证据仍然有限且不一致，其安全性、最佳给药途径以及临床适用范围仍不明确。因此，有必要开展设计严谨的人类研究，运用标准化方案和药用级肽类，从功能、结构及以患者为中心的角度评估其疗效。证据等级：IV级，即对II至IV级研究的叙述性综述。具体证据等级说明请参见作者指南。

引言
肽类是由氨基酸构成的短链，通过与靶细胞上的高亲和力受体结合而发挥生物学作用。在肌肉骨骼医学领域，已有多种肽类被用于临床治疗。近年来，针对肌腱、韧带和软骨疾病的肽类研究日益增多——从20世纪90年代每年仅有几十篇相关论文，到2024年每年已有超过1,000篇（见图1）。目前全球肽类治疗市场价值约为420亿美元，预计未来十年内将以10%的复合年均增长率发展。图1展示了PubMed上每年关于用于肌肉骨骼健康的可注射治疗肽类的论文数量。肽类属于生物工程或合成分子，与通常来自患者或捐赠者的天然物质——如“干细胞”或富血小板血浆——有所不同。在健身和健美领域，许多肽类因其被认为能促进肌肉生长、改善身体成分及提升运动表现而广为讨论。随着许多网红在社交媒体上推广这些肽类的功效，基于证据的数据对于帮助临床医生而言愈发重要。本综述旨在对所有生长激素相关肽类以及本文中称为“非生长激素相关肽类”的其他合成代谢分子的相关文献进行系统性评估。通过重点关注临床疗效、安全性及转化应用前景，本综述旨在清晰展现肽类在人类骨科应用中的现状，总结临床研究结果，并指出需要进一步研究的领域，以便将其以基于证据的方式融入临床实践。

方法
搜索策略
在Embase、PubMed和Ovid[MEDLINE]这三个在线数据库中，检索了从数据库建立至今直至2025年4月30日的相关文献，主题为肽类在骨科及损伤修复中的应用。最初的肽类列表是根据之前对社交媒体上常见宣传肽类的分析确定的，之后通过滚雪球式搜索方法不断补充相关分子和肽类，最终的全面搜索策略详见附表1。

研究筛选
共有3名审稿人（F.A.、P.S.、S.O.）独立且重复地对文章的标题、摘要及全文进行了筛选。在标题和摘要筛选阶段出现分歧时，会进入下一阶段进行更深入的审查。若仍有分歧，审稿人之间会进行讨论，必要时还会咨询资深作者（A.S.或D.W.）以解决争议。

研究资格评估
研究问题和资格标准事先已确定。纳入标准包括：针对人类受试者、采用注射方式给予治疗肽类、研究肌肉骨骼相关结局（如肌肉、肌腱、软骨、韧带或伤口愈合）的前瞻性临床或实验室研究，证据等级为I至IV级，且发表在同行评审期刊上的研究。对于已发表的会议摘要，也会联系作者索要数据集。

数据提取
3名审稿人负责收集数据，并将其记录在Microsoft Excel表格中（2024版）。提取的数据包括文章标题、作者、发表年份、国家、研究设计、样本选择标准、样本量、平均年龄、性别比例、所使用的肽类、剂量及用药时长、相关结局指标、主要发现以及不良事件。

质量评估
采用MINORS工具对纳入研究的方法学质量进行评估。该工具专为评估比较型和非比较型的非随机外科研究的方法学质量而设计。

一致性评估
为评估不同审稿人之间的共识程度，分别对标题、摘要及全文筛选阶段计算了κ统计值，而对于质量评估则使用了ICC系数。一致性分类标准如下：κ/ICC值≥0.61视为高度一致；0.21至0.60视为中度一致；≤0.20视为轻度一致。

统计分析
由于本综述所纳入的研究在模型类型（人类、动物）、适应症及结果报告方面存在差异，因此结果以主题形式进行叙述性总结。在可能的情况下，还会将结果汇总或以表格形式呈现。描述性统计指标，如均值、比例、标准差及95%置信区间，均使用Minitab统计软件（17版）计算。荟萃分析则采用RevMan软件（Cochrane协作组）完成。

结果
搜索策略
经过初步检索，三个在线数据库共找到303篇相关研究。经过系统的筛选和资格评估后，最终有12篇全文文章符合纳入标准（见图2）。在标题和摘要筛选阶段，审稿人之间达到了高度一致（κ=0.86，95%置信区间为0.80-0.92），全文筛选阶段的共识度则为1.00。

研究质量与特点
在人类研究中，证据等级从II级（n=9）到IV级（n=3）不等。比较型研究的MINORS评分平均为20分（20/24），非比较型研究为11分（11/16），两类研究的证据质量均属于中等水平。

肽类分类
根据肽类的作用机制对其进行了分类（见表I），并比较了不同组别之间的效果。给药途径和方法详见附表2。大多数研究采用口服给药（n=8），其次为皮下注射（n=3），静脉注射则较少见（n=2）。有一项研究尝试了植入式给药方式。口服给药因其侵入性较低且患者耐受性较好而更受青睐。不过，许多肽类疗法易受酶解作用影响，因此为了确保可靠的系统吸收和治疗效果，肠外给药可能更为合适。各研究的主要发现总结见表II。

表I 肽类分类
生长激素释放肽类
GH释放肽类：
• 通过作用于受体释放生长激素或生长激素释放激素
GHRH受体激动剂：GHRH、GHRH（1-29）（赛莫瑞林）、GHRH JI-38、特萨莫瑞林、CJC-1295
• 这些分子通常是内源性GHRH的片段，经过改造以提高特异性
• 可作为重组人生长激素的替代品，有助于避免过量使用
GHS/胃饥饿素受体激动剂：生长激素释放肽-6、埃克萨莫瑞林（六肽胃泌素）、GHRP-2（普拉莫瑞林）、伊帕莫瑞林、胃饥饿素（伊诺莫瑞林）
• 模拟胃饥饿素在垂体中的作用，从而触发生长激素的释放

非生长激素释放肽类
非GH释放肽类：
• 通过非GH/IGF-1通路发挥作用的肽类
BPC-157
• 基于内源性胃肽开发
rhBMP-2
• 内源性骨形态发生蛋白的重组形式，已获得FDA批准用于骨科治疗

特立帕肽
• 甲状旁腺激素的组成部分，已被批准用于骨质疏松症患者的治疗

GH释放非肽类分子
• 通过GH/IGF-1轴发挥作用但并非肽类的分子
GHS受体非肽类激动剂：MK-677（伊布他莫伦）、阿纳莫瑞林
• 作用于GHS受体，其分子结构与内源性激素不同

表II 人类研究的主要发现，按治疗类型分类
干预措施 主要发现
MK-677（n=5） 髋部骨折患者的血清IGF-1水平显著升高，骨形成和骨转换的标志物也有所上升。不过，这种升高似乎与骨密度及多数功能指标的改善并无明显关联。与接受安慰剂治疗的患者相比，该药物的组别患者跌倒次数有减少的趋势。
特立帕肽（n=1） 20微克剂量的特立帕肽组在桡骨远端骨折的愈合时间上呈现出缩短趋势，但差异未达到显著水平。更高剂量（40微克）并未比低剂量带来更快的愈合速度。
重组骨形态发生蛋白2（rhBMP-2）（n=1） 对于胫骨开放性骨折，局部使用rhBMP-2（1.50毫克/毫升）可降低二次手术的发生率，也能减轻手术修正的严重程度。该治疗不仅能加速骨折和伤口愈合，还能降低感染风险。
阿纳莫瑞林（n=1） 在患有骨衰症的患者中，阿纳莫瑞林并未显著增加肌肉质量。不过，它在通过功能测试评估的下肢力量方面显示出改善潜力。服用该药物的患者在骨形成方面有较好表现，同时血清IGF-1水平也有所上升。
胃饥饿素（n=1） 反复给予胃饥饿素似乎能改善身体成分、缓解肌肉萎缩并提升功能能力。
六肽胃泌素（n=1） 给予六肽胃泌素并未对参与者的IGF-1水平或身体成分产生明显影响。虽然骨形成相关的生化标志物有所上升，但骨密度并未增加。
GHRH（n=2） 股骨颈的骨密度与生长激素水平的升高呈正相关。该激素能提升血清IGF-1和生长激素水平，进而促进骨代谢及相关标志物（如骨钙素、CTx）的水平上升。

人类研究
共有12项研究探讨了肽类在人类受试者中的应用（见图3）。患者群体及干预适应症详见附表2，具体的干预措施则如图3所示。每项研究的主要发现总结在表II中。

图3 显示了使用生长激素释放肽类研究人类及动物受试者骨科结局的研究数量，红色代表人类研究，蓝色代表动物研究。

通过GHRH受体发挥作用的生长激素释放肽类
GHRH和GHRH（1-29）是具有直接GHRH受体激动作用的生长激素释放肽类。

骨密度
有5项研究报道了与骨密度相关的结果，仅1项研究发现了具有统计学意义的阳性变化。Koutkia等人研究了GHRH（1-29）与安慰剂的效果，发现I型前胶原N端肽这一骨形成标志物出现了显著变化。

通过胃饥饿素受体发挥作用的生长激素释放肽类
六肽胃泌素、阿纳莫瑞林和胃饥饿素是通过GHS/胃饥饿素受体激动作用来刺激生长激素释放的肽类。

功能与主观结局
Dawson Hughes等人发现，服用阿纳莫瑞林的组别患者在膝关节等长收缩峰值扭矩方面有所改善。Nagaya等人8的研究表明，与基线相比，胃饥饿素疗法可使手握力提高12.6%。在研究其对于骨骼愈合作用的非GHRP中，重组骨形态发生蛋白2（rhBMP-2）和特立帕肽被纳入了研究范围。在两项针对骨折愈合时间的研究中，第一项研究了开放性胫骨骨折后使用rhBMP-2的情况，结果显示愈合速度有所加快6。Aspenberg等人7则发现，特立帕肽组与安慰剂组在桡骨远端骨折的愈合指标上没有显著差异，不过20微克组的愈合时间略快一些（7.4周对比9.1周[安慰剂组]，p = 0.006）。MK-677是一种非肽类GH分泌促进剂，也是人类研究中最为常用的干预手段。血清IGF-1水平是报道最多的检测指标，所有5项研究都显示血清IGF-1水平有显著上升（图4）8–12。图4展示了MK-677组与安慰剂组之间血清IGF-1水平的平均差异，IGF-1即胰岛素生长因子1。有两项关于MK-677的研究报告了骨密度变化9,11。Murphy等人9发现，腰椎、股骨颈以及全髋部的骨密度均有统计学意义上的显著上升。Nass等人11则指出，接受MK-677治疗的患者股骨颈骨密度有轻微但具有统计学意义的下降，平均下降值为-0.005克/平方厘米。Rahim等人4还报告称，给予Hexarelin后，骨吸收标志物有显著下降。其余研究则未发现所研究的干预措施与安慰剂组之间存在显著差异12–14。Adunsky等人10报告称，接受MK-677治疗的患者在短期身体功能测试中的得分明显更高。Nass等人11则发现，接受MK-677治疗的患者在下肢功能的4项评估指标中有3项有所改善，包括行走能力、爬楼梯能力和从椅子上站起的动作能力。尽管人们对BPC-157的治疗潜力越来越感兴趣，尤其是在肌肉骨骼损伤方面的应用，但目前针对人类的临床研究仍存在很大缺口。目前还没有正在开展或已经完成的关于BPC-157的人类临床试验，只有一项研究显示，接受关节内注射BPC-157的患者疼痛有所减轻15，还有另一项包含2名参与者的安全性试验16。尽管缺乏相关证据，它仍是网上最受欢迎的肽类物质，许多推广者会利用动物实验的结果来宣称其在人体中的潜在作用1。因此，当患者在诊所询问这类疗法的疗效时，骨科医生应强调目前尚无人类临床证据，并建议在获得更多关于其适用性、安全性及给药方式的可靠数据之前不要尝试使用这类疗法17。目前尚未进行过关于人体使用该物质可能产生的不良事件的安全性试验，而这应是接下来的必要步骤。附录表3总结了各类不良事件。最严重的不良事件出现在Adunsky等人10的试验中，该试验原本旨在研究MK-677在脆性髋部骨折患者中的应用，但由于一名患者因充血性心力衰竭过早死亡，试验不得不提前终止。自那以后，就再也没有前瞻性研究关注过MK-677。与接受安慰剂组相比，接受MK-677治疗的患者的不良事件相对风险为1.09（安慰剂组为0.73 - 1.63）。大多数研究并未报告需要停止治疗的严重不良事件。在重组BMP组中，300名患者中有41名（13.7%）出现了设备故障，而在标准护理组中，150名患者中有39名（26.0%）出现此类问题，二者之间存在统计学上的显著差异（p = 0.002，相对风险为0.53）。治疗组之间所有已报告事件的完整列表见附录表II。本综述表明，关于具有潜在肌肉骨骼应用价值的“肽类”相关的研究文献存在很大差异性，而且缺乏清晰、高质量的证据。不过，仍有几种肽类在人类研究中显示出具有积极的临床效果潜力（见附录表II）。MK-677是一种非肽类GH分泌促进剂，在人类试验中研究最多，它能持续提升血清IGF-1水平，但由于一项试验因担心会导致充血性心力衰竭而中止，此后便不再被使用10，而且它与临床及功能结果的关联度也很有限。MK-677也被称为Ibutamoren，是一种口服有效的胃饥饿素受体（GHSR-1a）非肽类激动剂18。虽然从技术层面讲它不属于GHRP，但由于其与GHRP在生理作用上的相似性，我们仍将其纳入了本综述19。胃饥饿素是一种主要作用于刺激垂体前叶分泌生长激素的激素20，其作用途径还包括消化道；而MK-677似乎不会抑制体内生长激素的生成，这一特点使其相较于外源性生长激素疗法具有潜在的临床优势18。MK-677能以剂量依赖的方式提升循环中的生长激素以及胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平21，还能增加骨密度，但在为数不多的几项人类研究中，这些生化指标的变化并未带来临床或功能方面的明显改善8–11。由于MK-677导致一名患者死于充血性心力衰竭，FDA出于安全考虑禁止了其在老年人中的临床应用，尽管目前尚未确定两者之间的因果关系。此外，由于缺乏人类临床研究以及相关安全信息，FDA还禁止了BPC-157、Epitalon、GHRP-2、Ipamorelin以及许多其他GHRP类药物22。FDA指出，这些物质在某些给药途径下可能存在免疫原性风险，而且由于目前的在线肽类零售市场缺乏监管，还存在肽类相关杂质带来的诸多问题21。本综述存在若干局限性。首先，所纳入研究的证据等级普遍较低。大多数研究属于临床前研究或非随机研究，而那些在人类身上开展的研究往往样本量较小，研究对象也较为复杂，这限制了研究结果的普遍适用性。这些研究大多还是处于早期阶段的临床试验或观察性研究。此外，由于研究设计、结果指标以及报告质量存在差异，进一步进行元分析并不可行。在很多情况下，相关数据如标准差、对照组比较数据、愈合评分或详细的肌肉骨骼评估指标都没有被报告，因此得出的结论可靠性较低。鉴于高质量的人类试验数量较少，我们无法针对所综述的那些目前流行的肽类提出具体的临床应用建议，以支持改善骨科愈合效果的主张。本综述表明，GHRP及其类似分子具有促进肌肉骨骼修复和再生的潜力。但目前人类研究的相关证据仍然十分有限且不一致。它们使用的安全性、最佳给药方式以及适合的人类临床适应症都尚不明确。本综述强调了开展设计严谨的人类研究的必要性，这类研究应采用标准化方案和药用级肽类，以便评估功能、结构以及以患者为中心的各种结局指标。作者提供的支持性资料作为数据补充发布在本文的在线版本上，网址为jbjs.org（http://links.lww.com/JBJSJOPA/A288）。这些内容并未经过JBJS的编辑校对或核实。APPENDIX REPAIR协作团队所有列出的人员均根据CJME标准被认定为本篇手稿的贡献者。外科医生：P. Marks博士，FRCSC——多伦多安大略省桑尼布鲁克健康科学中心的骨科医生；J. Chahal博士，MBA，FRCSC——多伦多安大略省妇女学院医院的骨科医生；N. Matthies博士，MSc，FRCSC——多伦多安大略省多伦多西部医院的骨科医生；E. Schemitsch博士，FRCSC——多伦多安大略省伦敦健康科学中心的骨科医生；R. Litchfield博士，FRCSC——多伦多安大略省伦敦福勒·肯尼迪运动医学诊所的骨科医生。非外科医生：M. Catapano博士，FRCSC——多伦多安大略省桑尼布鲁克健康科学中心的物理医学与康复/运动医学专家；D. Lawrence博士，FRCPC——多伦多安大略省西奈山医院的运动医学医师；S. Deutsch博士——脊椎按摩师、运动治疗师、私人健身教练。非临床研究人员：T. Burkhart博士——多伦多安大略省多伦多大学的生物力学与运动学助理教授；W. Scott博士——多伦多安大略省桑尼布鲁克研究所的生物医学科学家；S. Philips博士——安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学的运动学教授；Dianne Bryant博士——多伦多安大略省伦敦物理治疗学院的临床流行病学家；G. Zou博士——多伦多安大略省伦敦舒利奇医学院的生物统计学家；T. Birmingham博士——多伦多安大略省伦敦物理治疗学院的运动骨骼康复领域加拿大研究主席兼教授；A. Wong博士——多伦多安大略省多伦多综合医院研究所的MRI科学家。社区成员（患者研究合作伙伴）：N. Rakowski，多伦多安大略省汉密尔顿市德格罗特商学院的博士候选人，IFBB职业健美运动员，“Fitsentive”公司的联合创始人，社交媒体健身领域影响力人物@rakowskinicole；A. Hamlett——认证力量训练教练及私人健身教练，IFBB职业健美运动员，社交媒体健身领域影响力人物@officialhightophamlett；J. Sygo，理学硕士，注册营养师——营养师、运动营养专家、专业演讲者，《国家邮报》的营养专栏作家，同时也是多伦多安大略省克利夫兰诊所加拿大的营养主管。