老年髋部骨折患者周围神经阻滞与心血管结局之间的关联

《JBJS Open Access》：Association Between Peripheral Nerve Blocks and Cardiovascular Outcomes in Older Adults with Hip Fractures

　　背景：老年人发生髋部骨折后，围手术期风险较高，其中心血管并发症尤为值得关注。骨折本身以及后续的手术修复会带来双重生理压力，进而激活神经内分泌通路，导致交感-迷走神经功能失衡。虽然外周神经阻滞已被用于髋部骨折的镇痛治疗，但其能否减轻手术带来的应激反应、降低心血管并发症的发生率仍不清楚。本研究旨在探讨外周神经阻滞与接受髋部骨折手术的老年人心脏事件之间的关联。

方法：这项队列研究使用了Premier Healthcare数据库，该数据库涵盖了2022年和2023年接受手术治疗的65岁及以上髋部骨折患者的相关信息。通过手术编码和药房记录来确定是否实施了外周神经阻滞。采用倾向性评分匹配（1:1）来确保两组患者的基线特征相当。主要研究结果是首次住院期间的心肌梗死情况，次要结果包括其他心脏事件及非心脏并发症，而90天内的全因再入院情况则作为探索性结果。

结果：在23,812名符合条件的患者中，有3,299人（14%）接受了外周神经阻滞治疗。经过倾向性评分匹配后，两组各包含3,299名患者，其年龄中位数均为81岁。研究表明，外周神经阻滞对心肌梗死具有保护作用，但这一效应未达到统计学显著性（风险比[RR]为0.64；95%置信区间[CI]为0.37-1.12；p值为0.12）。此外，外周神经阻滞还能降低急性充血性心力衰竭（RR为0.47；95% CI为0.31-0.72；p值<0.001）和心脏骤停（RR为0.41；95% CI为0.19-0.90；p值为0.03）的风险。同时，它还能降低90天内再次住院的风险（RR为0.82；95% CI为0.72-0.93；p值为0.003）。

结论：对于接受髋部骨折手术的老年人而言，外周神经阻滞有助于减少心血管并发症。尽管两组患者的心肌梗死发生率相似，但外周神经阻滞仍能降低院内急性充血性心力衰竭和心脏骤停的发生风险。这些发现为外周神经阻滞可能具有的心脏保护作用提供了理论依据。

证据等级：III级，治疗性证据。有关证据等级的详细说明请参阅作者指南。

引言：在美国，每年有超过30万老年人发生髋部骨折，这类创伤会导致围手术期并发症1,2。心血管事件是导致短期发病率和死亡率的重要原因2,3。不良预后部分源于骨折本身以及后续手术修复所带来的累积性生理压力2,4,5。这种双重压力会激活神经内分泌通路，引发交感-迷走神经功能失衡，并导致血流动力学紊乱。这些应激反应会增加心肌的氧需求，进而损害心脏功能6。在非心脏手术之后，这种心血管功能障碍可能导致心肌损伤，甚至在某些情况下引发心脏骤停或急性充血性心力衰竭7,8。因此，减轻交感神经的应激反应已成为改善髋部骨折治疗效果的关键手段9。

在外周神经阻滞已逐渐成为髋部骨折多模式镇痛方案中的重要组成部分10。现有研究表明，外周神经阻滞可通过阻断骨折部位的痛觉传导，阻止疼痛信号传入中枢神经系统11,12。虽然它已被确认为一种有效的镇痛方法，但最新研究提示，它还可能影响手术带来的应激反应12。通过阻断痛觉传导通路，外周神经阻滞或许能够减轻交感神经的活性及神经内分泌反应，从而降低这类患者的心血管并发症风险。本研究的目的是探讨外周神经阻滞与接受髋部骨折手术的老年人心脏事件之间的关联。核心假设是，外周神经阻滞能够降低这类患者在接受髋部骨折手术后的心血管并发症风险。主要研究结果为首次住院期间的心肌梗死情况。

方法：研究设计及数据来源：本研究为观察性队列研究，数据来源于Premier Healthcare数据库，这是一个涵盖美国1,000多家医院临床、账单及管理信息的综合数据库。该数据库包含了美国大约25%的住院病例信息，其中包含患者人口统计资料、国际疾病分类第十版（ICD-10）诊断代码、当前手术术语编码（CPT）代码、药物使用记录、实验室检测结果以及医院相关特征。通过标准化的数据收集流程和定期的审核机制，该数据库能够保证数据质量。由于数据已做去标识化处理，研究获得了机构审查委员会的批准（编号HP-00081539），无需获取患者的知情同意。

研究人群：本研究纳入了2022年3月1日至2023年4月30日期间因近端股骨骨折而接受手术治疗的65岁及以上患者。骨折类型通过ICD-10诊断代码来确定，包括股骨颈骨折（S72.0）、转子间骨折（S72.1）和转子下骨折（S72.2）。只有以这些代码作为主要入院诊断的患者才被纳入研究范围。手术类型则通过ICD-10编码中的内固定手术代码（0QS6、0QR6、0QS5、0QS9、0QRB、0QS7）及髋关节置换手术代码（0QH6、0QH9），或是CPT编码中的内固定手术代码（27235、27244、27245）、半关节置换手术代码（27236）以及关节置换手术代码（27125、27130）来识别。为了更准确地确定接受过手术的患者，研究同时采用了ICD-10编码和CPT编码两种方式。如果患者的病历中存在与肿瘤或代谢性骨病相关的骨折编码，则会被排除在外。患者的人口统计资料及基线合并症信息则通过有效的ICD-10编码及医院相关特征来获取（详见附录1）。

研究干预措施——外周神经阻滞：如果患者的病历中包含股神经阻滞的CPT编码（64447，该编码涵盖研究期间所有针对股神经的阻滞操作，包括髂筋膜阻滞），或者坐骨神经阻滞的编码（64445）、连续股神经阻滞的编码（64448），又或者有含有“阻滞”或“区域麻醉”字样的局部麻醉药（布比卡因、罗比卡因或甲哌卡因）的药房收费记录，那么该患者就被视为接受了外周神经阻滞治疗。脊髓麻醉和硬膜外麻醉则通过相应的CPT编码（脊髓麻醉编码为62311-62319，硬膜外麻醉编码为62321-62327）单独区分。采用多种数据来源的做法，是为了弥补不同医院在编码习惯上的差异。对照组患者在首次住院期间既没有接受过此类手术编码对应的操作，也没有使用过区域麻醉药物。那些病历记录不明确或存在矛盾的患者也被排除在外。

研究结果：主要研究结果是首次住院期间的心肌梗死情况，即指入院时不存在、但在住院期间新发的心肌梗死（ICD编码为I21、I22）。其他心血管方面的次要结果包括心脏骤停（ICD-10编码为I46）、急性充血性心力衰竭（ICD-10编码为I50）、心源性休克（ICD-10编码为R57.0），以及新发的心律失常（ICD-10编码为I47至I49）。非心脏方面的次要结果则包括肺炎（ICD-10编码为J13至J15、J18）、呼吸衰竭（ICD-10编码为J96）、肺栓塞（ICD-10编码为I26）、缺血性中风（ICD-10编码为I63）、出血性中风（ICD-10编码为I61、I62）、谵妄（ICD-10编码为F05、R41.0）、脓毒症（ICD-10编码为A40、A41）以及手术部位感染（ICD-10编码为T81.4）。90天内的全因再入院情况则是通过查看患者是否在随后再次入住Premier Healthcare数据库网络中的同一家医院来确定的。

统计分析：为了解决两组患者基线特征可能存在差异的问题，研究采用了逻辑回归分析来计算倾向性评分。模型中包含了可能影响治疗分配的各种变量，如患者的人口统计资料、合并症情况、骨折特征以及医院相关因素。随后通过最近邻法进行1:1的比例匹配，且不重复匹配。通过标准化均值差来评估各组间的均衡性，若均值差小于0.1，则认为两组已达到均衡状态。匹配成功后，便利用g计算法来估算处理组患者的平均处理效应。分析过程中采用了带对数链接函数且具有群组稳健标准误差的广义线性模型。由于两组患者的死亡率相近，因此初步分析中并未对住院期间的死亡风险这一竞争风险因素进行建模。统计分析是用R Version 4.2.2软件（来自奥地利维也纳的R Statistical Computing公司）完成的，统计显著性水平的判断标准为双侧检验，p值小于0.05时视为有显著性意义。

资金来源：本研究部分得到了美国国立卫生研究院下属的国家老龄化研究所（1R03AG095718）、麻醉教育与研究基金会（FAER）为支持早期医学/外科医生转向老龄化研究而设立的GEMSSTAR项目、冲击创伤麻醉学研究（STAR）的转化研究试点项目（TRPG），以及美国国立关节炎与肌肉骨骼及皮肤疾病研究所（K24AR076445）的资助。本文内容完全由作者负责撰写，不一定代表上述资助机构的官方观点。

结果：研究人群：最初共确定了23,812名65岁及以上且因近端股骨骨折而接受手术治疗的患者。其中3,299人（14%）接受了外周神经阻滞治疗，13,893人（58%）未接受该治疗，还有6,620人（28%）因为其病历中关于外周神经阻滞的记录不明确而被排除在外。经过倾向性评分匹配后，两组各包含3,299名患者，其年龄中位数均为81岁（四分位距为75-88岁）（见表I）。不同类型的骨折在两组中的分布情况相似：转子间骨折在两组中均占64%，股骨颈骨折在两组中均占32%，转子下骨折在两组中均占5%。匹配完成后，所有测量的协变量之间的标准化均值差均小于0.1（见表I及附录1，附录1中包含了患者的人口统计资料、合并症情况、骨折位置及医院相关特征）。

表I 研究参与者的基线特征
未匹配数据 匹配数据
特征 外周神经阻滞组N=3,299 对照组N=3,299
标准化均值差 ...

结果：外周神经阻滞与首次住院期间心肌梗死之间的关联虽显示出保护作用，但未达到统计学显著性（风险比为0.64；95%置信区间为0.37-1.12；p值为0.12）。不过，外周神经阻滞确实能降低急性充血性心力衰竭（风险比为0.47；95%置信区间为0.31-0.72；p值<0.001）和心脏骤停（风险比为0.41；95%置信区间为0.19-0.90；p值为0.03）的风险。而对于新发心律失常（风险比为0.93；95%置信区间为0.68-1.26；p值为0.62）以及住院期间死亡风险（风险比为1.22；95%置信区间为0.81-1.83；p值为0.34），则未发现显著关联。同样，非心脏并发症方面也不存在显著关联。此外，外周神经阻滞的使用还能降低90天内再次住院的风险（风险比为0.82；95%置信区间为0.72-0.93；p值为0.003）（见表II）。

表II 匹配数据中的研究结果
结果 外周神经阻滞组N=3,299%，对照组N=3,299%
风险比 95%置信区间 p值
主要结果 心肌梗死 19例（0.6%） vs 29例（0.9%），风险比0.64，95%置信区间为0.37-1.12，p值为0.12
次要结果 充血性心力衰竭 28例（0.8%） vs 52例（1.6%），风险比0.47，95%置信区间为0.31-0.72，p值<0.001
心脏骤停 9例（0.3%） vs 17例（0.5%），风险比0.41，95%置信区间为0.19-0.90，p值为0.03
心律失常 78例（2.4%） vs 83例（2.5%），风险比0.93，95%置信区间为0.68-1.26，p值为0.62
住院期间死亡 53例（1.6%） vs 43例（1.3%），风险比1.22，95%置信区间为0.81-1.83，p值为0.34
ICU入住 175例（5.3%） vs 155例（4.7%），风险比1.12，95%置信区间为0.91-1.38，p值为0.28
中风 29例（0.9%） vs 14例（0.4%），风险比1.36，95%置信区间为0.65-2.81，p值为0.41
谵妄 166例（5.0%） vs 140例（4.2%），风险比1.18，95%置信区间为0.95-1.47，p值为0.13
肺部并发症 187例（5.7%） vs 207例（6.3%），风险比0.91，95%置信区间为0.75-1.10，p值为0.33
肺栓塞 15例（0.5%） vs 10例（0.3%），风险比1.17，95%置信区间为0.51-2.65，p值为0.71
机械通气 37例（1.1%） vs 46例（1.4%），风险比0.86，95%置信区间为0.56-1.33，p值为0.51
脓毒症 25例（0.8%） vs 22例（0.7%），风险比1.20，95%置信区间为0.68-2.11，p值为0.52
家庭出院 578例（17.5%） vs 582例（17.6%），风险比0.99，95%置信区间为0.90-1.09，p值为0.84
90天内再入院 345例（10.5%） vs 421例（12.8%），风险比0.82，95%置信区间为0.72-0.93，p值为0.003
CI为置信区间。倾向性评分中包含了表I中所列的所有协变量。

讨论：研究表明，在外周神经阻滞用于髋部骨折手术时，具有心脏保护作用。它不仅能够降低急性充血性心力衰竭和心脏骤停的发生风险，对于心肌梗死也表现出一定的保护作用，不过这一效应尚未达到统计学显著性。而其他非心脏并发症方面则未发现明显关联。外周神经阻滞所展现出的心血管保护作用，与其原有的镇痛功效之外可能存在的益处相一致。此外，90天内全因再入院率的下降也表明，其益处并不仅限于首次住院期间。这些关于外周神经阻滞心血管益处的发现，进一步拓展了人们对它在髋部骨折手术临床结局中作用的认知。此前有一项NSQIP分析指出，区域麻醉与较低的死亡率和心肌梗死发生率之间存在关联13。但那项研究的局限性在于无法确认区域麻醉组的所有患者实际上是否都接受了外周神经阻滞治疗。而本研究通过更为精确的暴露分类，借助手术编码和药房编码来确认外周神经阻滞的使用情况，从而弥补了前研究的不足。在另一组患者中，周围神经阻滞与心血管不良结局减少之间存在持续关联，这一发现进一步证明了其除镇痛之外的益处。这些观察结果为早期系统评价中认为研究不足的心血管结局提供了证据。Guay等人进行的Cochrane综述证实了周围神经阻滞的镇痛效果，并认为无需再开展针对疼痛结局的随机对照试验。不过，作者指出，现有研究的统计功效不足，随访时间也不够长，无法检测到即时镇痛之外的其他差异。而当前这项研究由于样本量较大且随访时间较长，开始弥补这一知识空白。这些发现表明，周围神经阻滞可能具有心血管保护作用，为其在临床实践中的更广泛应用提供了依据。观察到的心血管并发症减少具有临床意义。各大骨科组织的指南建议在髋部骨折手术中常规使用周围神经阻滞来控制疼痛。尽管有这些指南，但行政和保险数据库显示，不到一半的符合条件患者接受了周围神经阻滞治疗。定性研究指出，手术延迟和资源限制等操作障碍是影响临床决策的主要因素。急性充血性心力衰竭和心脏骤停发病率的显著下降，为解决实施障碍提供了更多理由。周围神经阻滞与90天再入院率降低之间的关联，可能反映出其在首次住院治疗之外仍具有持续的心血管益处。Torrie等人的研究发现，周围神经阻滞与30天死亡率及心肌梗死发生率降低相关，但该研究在确认周围神经阻滞实施方式方面存在局限性。而当前这项研究通过手术编码和药房编码实现了更精确的暴露分类，从而加强了周围神经阻滞在急性疼痛管理之外还具有长期益处的假设。多项研究优势提升了周围神经阻滞与心血管结局之间关联的可信度。为减少混杂因素，倾向性评分匹配使得所有测量变量的标准化差异均低于0.1。通过手术编码和药房记录双重途径识别周围神经阻滞，减少了可能掩盖真实关联的误分类现象。较大的样本量使得研究具备足够的统计功效，能够检测到发生率低于5%的心脏事件差异。在三种心脏结局中均观察到了可能具有心血管保护作用的点估计值，不过心肌梗死的益处尚未达到统计学显著性。鉴于院内心肌梗死发生率为0.6%，要开展一项具有80%功效度以确认所观察到的相对风险降低的试验，需要数千名患者，这样的样本量很可能难以实现，因此，这项分析可能是目前针对这一研究问题最可靠的证据。较长的随访时间能够捕捉到围手术期之外的结局，有助于了解是否存在持续性的关联。综合来看，这些发现增强了人们对于所观察到的心血管关联确实具有实际临床益处的信心。尽管观察到的心血管关联及再入院率降低前景乐观，但仍需考虑若干局限性。由于属于观察性数据，即使对可测量的混杂因素进行了倾向性评分调整，这项研究也无法明确确立周围神经阻滞与心脏结局之间的因果关系。即便进行了严格的倾向性匹配，仍可能存在残余混杂因素。麻醉医师的专业水平、患者身体虚弱状况以及手术紧急程度等未被测量的因素，都可能影响神经阻滞的实施及最终结局。此外，神经阻滞的其他特征，如实施时间与手术切口的关系、解剖入路以及局部麻醉剂类型等，也尚未得到明确研究。除90天再入院率外，其余所有结局均在首次住院期间进行评估，这限制了对延迟并发症的检测。而且，绝大多数围手术期心肌梗死均为无症状，如果没有主动进行肌钙蛋白筛查，回顾性数据库中的心肌梗死发病率很可能被低估。另外，通过药房记录识别神经阻滞无法区分阻滞是否成功，也无法确定阻滞实施时间与损伤或手术切口的时间关系。为了实现准确的暴露分类，不得不排除那些周围神经阻滞记录不明确的患者（占比28%），这是行政账单数据固有的局限性。最后，90天随访仅包括同一家医院的再入院情况，这可能低估了全部结局情况。尽管存在这些限制，但这些观察到的关联仍为进一步确定周围神经阻滞在髋部骨折治疗中的潜在益处提供了更有说服力的依据。结论在这项针对接受髋部骨折手术的老年人的大型观察性数据库分析中，周围神经阻滞与急性充血性心力衰竭和心脏骤停发生率降低相关。这些关联表明，周围神经阻滞可能通过与其既定镇痛作用不同的机制来影响心血管并发症。虽然观察性设计限制了明确因果关系的推断，但所观察到的心血管关联的特异性和强度为提出新假说提供了依据。考虑到这类脆弱人群同时面临骨折和手术固定的双重生理压力，确定周围神经阻滞是否在镇痛之外还具有心血管保护作用，对于改善越来越多髋部骨折老年患者的围手术期管理策略具有重要意义。附录作者提供的支持性资料作为数据补充发布在本文的在线版本上，网址为jbjs.org（http://links.lww.com/JBJSOA/B282）。该内容未经JBJS编辑或核实。